胱抑素C與糖尿病腎病的相關(guān)研究進(jìn)展

傅美華，陳 軍，陳 秋

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病嚴(yán)重的慢性微血管并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一。我國(guó)20歲以上人群中男性和女性糖尿病的患病率分別為10.6%和8.8%，總體患病率為9.7%。同期糖尿病前期的患病率高達(dá)15.5%。推算我國(guó)總糖尿病患病人數(shù)達(dá)9千2百萬(wàn)以上，糖尿病患者總數(shù)已超過(guò)印度，成為世界上糖尿病第一大國(guó)[1]。若未予干預(yù)，20%～40%的微量清蛋白尿患者將發(fā)展為DN，其中10%～20%最終會(huì)發(fā)展為終末期腎衰竭。目前，我國(guó)DN已經(jīng)成為導(dǎo)致終末期腎衰竭的第二位病因[2]。事實(shí)上，DN已成為全球慢性腎臟病(CKD)及其導(dǎo)致的終末期腎病的主要原因[3]。2001年對(duì)國(guó)內(nèi)住院患者進(jìn)行回顧分析顯示2型糖尿病并發(fā)腎病的患病率為34.7%，腎功能的逐漸減退和發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)性增高相關(guān)。在DN的早期階段通過(guò)嚴(yán)格控制血糖和血壓，可防治或延緩DN的發(fā)展[4]。與此同時(shí)，腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)是DN早期評(píng)價(jià)腎功能的重要指標(biāo)，目前的研究表明血清胱抑素C(cystatin C)是反映GFR理想的內(nèi)源性標(biāo)記物。因此，本文就胱抑素C與DN的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 傳統(tǒng)GFR標(biāo)記物的研究現(xiàn)狀

臨床上用于評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V過(guò)功能的指標(biāo)分為外源性和內(nèi)源性，外源性指標(biāo)包括菊粉和放射性同位素的清除率試驗(yàn)。外源性指標(biāo)如菊粉清除率、锝99m-二乙三胺五乙酸(99Tcm-DTPA)和鉻51-乙二胺四乙酸(51Cr-EDTA)清除率是公認(rèn)的檢測(cè)GFR的金標(biāo)準(zhǔn)，但其操作過(guò)程繁瑣，人體對(duì)菊粉有發(fā)熱等不良反應(yīng)，且價(jià)格昂貴，試驗(yàn)要求高，不適合在臨床上應(yīng)用和推廣[5]。況且，51Cr-EDTA和99Tcm-DTPA具有放射性，對(duì)人體有潛在危害，加上無(wú)法實(shí)現(xiàn)危急患者檢測(cè)的及時(shí)性，因而僅適用于實(shí)驗(yàn)研究。

內(nèi)源性指標(biāo)如血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、尿微量清蛋白(m-ALB)、β2-微球蛋白(β2-MG) 等低分子量蛋白檢查，是目前臨床上較為常用的方法。劉會(huì)萍[6]研究發(fā)現(xiàn)Scr水平在正常期和微量清蛋白尿期差異無(wú)顯著性，至大量清蛋白尿期其升高才有。也就是說(shuō)，在DNⅣ期，Scr才表現(xiàn)出其診斷意義。提示Scr的診斷價(jià)值存在滯后性，不能作為理想的早期診斷指標(biāo)。另外，BUN還易受機(jī)體蛋白攝入量、蛋白質(zhì)分解代謝水平(如高蛋白飲食、胃腸道出血)、腎血流等因素影響。生理狀況下，約10%的Scr通過(guò)腎小管主動(dòng)分泌進(jìn)入原尿，Scr水平升高時(shí)，腎小管主動(dòng)分泌肌酐增加，且Scr還受腎外因素如年齡、性別、種族、肌肉和蛋白質(zhì)攝入量的影響，從而限制其作為評(píng)估GFR的標(biāo)記物的實(shí)用性[7]。

內(nèi)生肌酐清除率(creatinine clearance rate，Ccr)和Scr是目前臨床推測(cè)GFR的常用方法，但Ccr需留24 h尿，尿量易受多種因素影響，且對(duì)少尿或無(wú)尿患者的應(yīng)用受到一定限制，從留取標(biāo)本到測(cè)定費(fèi)時(shí)、繁瑣。另外，腎小管存在Scr分泌現(xiàn)象，同時(shí)Scr檢測(cè)受血糖、尿酸等諸多因素的影響，在兒童和青少年Scr水平與肌肉有關(guān)，而且任何由腎小管分泌或非腎性清除所造成的誤差都會(huì)嚴(yán)重影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的正確評(píng)價(jià)[8]。由于老年人肌肉萎縮及飲食減少，內(nèi)源性Scr產(chǎn)生亦減少，因此Scr不能很好地反映老年患者GFR的變化[9]。

m-ALB為帶負(fù)電荷的中分子蛋白質(zhì)，正常情況下受基底膜帶負(fù)電荷的硫酸肝素排斥作用，在尿中排出很少。DN早期當(dāng)基底膜富含負(fù)電荷的硫酸肝素含量減少時(shí)，m-ALB的通透性增加，出現(xiàn)微量清蛋白尿。但m-ALB易受尿路感染、酮癥狀態(tài)、月經(jīng)期、運(yùn)動(dòng)、高血壓、心功能不全、蛋白攝入量、急性發(fā)熱等因素的影響[10]，并且測(cè)定時(shí)需要收集24 h尿液，操作繁瑣、費(fèi)時(shí)，尿量變異大。

β2-MG是一種分子量較小的蛋白質(zhì)，可以自由通過(guò)腎小球，幾乎能被近曲小管完全吸收，繼而全部在腎臟進(jìn)行分解代謝。當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)功能減退時(shí)，血清β2-MG水平即開(kāi)始升高，與GFR呈直線(xiàn)負(fù)相關(guān)性，能較早反映腎小球?yàn)V過(guò)功能的損傷[11]。

2 血清胱抑素C的生物學(xué)特性

1983年Anastasi等首次在雞蛋清中分離純化得到高純度的半胱氨酸蛋白酶抑制劑(CPI)，后被命名為胱抑素C，是由122個(gè)氨基酸組成的低分子量蛋白質(zhì)，帶正電荷，相對(duì)分子量為13.3 kDa，廣泛存在于各種組織的有核細(xì)胞和體液中，可由機(jī)體所有有核細(xì)胞以持續(xù)恒定的速率產(chǎn)生，無(wú)組織特異性。循環(huán)中的胱抑素C可自由經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，并在近端腎小管被完全分解代謝[7，12-15]，不返回血液。因此，腎臟是清除循環(huán)中胱抑素C的惟一器官，并且腎小管不分泌胱抑素C，因而其血液濃度完全取決于GFR，而不受性別、年齡、炎癥反應(yīng)、腫瘤、肌肉活動(dòng)、飲食攝入等因素的影響[12，15-16]。Grubb等[17]對(duì)35例擇期手術(shù)的患者術(shù)前1 d及術(shù)后連續(xù)7 d體內(nèi)血清胱抑素C、C反應(yīng)蛋白等4種炎性標(biāo)記物進(jìn)行了測(cè)量，結(jié)果顯示C反應(yīng)蛋白等炎癥標(biāo)記物水平均不同程度地升高，血清胱抑素C水平并無(wú)顯著變化，從而證明血清胱抑素C不受炎性反應(yīng)的影響。理想的評(píng)價(jià)GFR的指標(biāo)應(yīng)具備以下4項(xiàng)：(1)內(nèi)源性物質(zhì)，生成量應(yīng)穩(wěn)定，并為終末代謝產(chǎn)物；外源性物質(zhì)，應(yīng)無(wú)毒并在體內(nèi)不被代謝。(2)相對(duì)分子質(zhì)量小，不與血漿蛋白結(jié)合。(3)以腎清除為惟一或主要排泄途徑。(4)能自由濾過(guò)腎小球而不被腎小管重吸收和(或)分泌，且該物質(zhì)還能經(jīng)可靠、方便的方法準(zhǔn)確測(cè)定[18]。一系列研究認(rèn)為胱抑素C在組織中的血濃度穩(wěn)定，相對(duì)分子質(zhì)量小，不與血漿蛋白結(jié)合，能自由通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜，且腎小管不分泌胱抑素C，以腎臟為惟一的排泄器官，其檢測(cè)方法方便、可靠。故胱抑素C是反映GFR早期變化的一個(gè)理想、可靠的內(nèi)源性指標(biāo)[19]。

3 血清胱抑素C在DN早期診斷方面的應(yīng)用

國(guó)內(nèi)外的大量研究已證明胱抑素C是優(yōu)于BUN、Scr的測(cè)定GFR的一種理想內(nèi)源性指標(biāo)。Zhang等[14]在證明血清胱抑素C不受代謝影響的同時(shí)，還證實(shí)其可能是優(yōu)于Scr的用于評(píng)價(jià)DN患者高灌注階段和終末期腎功能不全階段GFR的指標(biāo)。Jeon等[20]證實(shí)不同蛋白尿水平的患者血清胱抑素C水平間有顯著差異，且隨著2型糖尿病患者蛋白尿的不斷增多，血清和尿胱抑素C水平均逐步增加，這與易向民等[21]結(jié)果相近，后者通過(guò)對(duì)399例2型糖尿病腎病患者的研究結(jié)果顯示，微量清蛋白尿組的胱抑素C水平顯著高于正常清蛋白尿組，表明在2型糖尿病患者腎損傷早期胱抑素C水平即有相應(yīng)變化；與對(duì)照組相比，2型糖尿病患者正常清蛋白尿組、微量清蛋白尿組、大量清蛋白尿組血清胱抑素C水平均升高，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；且隨著糖尿病患者尿清蛋白排泄的增加，胱抑素C水平也相應(yīng)升高，表明胱抑素C可反映2型糖尿病腎病患者腎損害的程度。Yang等[13]通過(guò)對(duì)納入研究的所有患者的受試者工作特征(ROC)曲線(xiàn)下面積分析，表明血清胱抑素C對(duì)DN的診斷準(zhǔn)確率顯著高于Scr。目前有研究認(rèn)為早期DN不僅有腎小球損傷，腎小管損害亦相當(dāng)常見(jiàn)。此外，此研究顯示當(dāng)尿胱抑素C截?cái)嘀禐?.1 mg/L時(shí)，其ROC曲線(xiàn)下面積為0.807(靈敏度為70.9%，特異度為86.3%)。在這項(xiàng)研究中，研究者還根據(jù)不同程度的腎臟損害，將患者分為正常清蛋白尿、微量清蛋白尿和大量清蛋白尿3組，其中正常清蛋白尿組中，GFR≥60 ml·min-1·(1.73 m2)-1的患者血清和尿胱抑素C水平顯著高于GFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1的患者。認(rèn)為這個(gè)增量可能是由于腎小管的損傷先于腎小球。這表明血清和尿胱抑素C水平與亞臨床型腎小管損傷相關(guān)，并成為評(píng)價(jià)腎臟早期受累(蛋白尿出現(xiàn)之前)的指標(biāo)；同時(shí)表明胱抑素C可能是反映腎小管上皮細(xì)胞損傷的一個(gè)敏感指標(biāo)[20]。Sahakyan等[22]對(duì)3 472例2型糖尿病患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)15年的隨訪(fǎng)研究表明，血清胱抑素C水平是2型糖尿病發(fā)病的獨(dú)立相關(guān)的危險(xiǎn)因素，雖然其機(jī)制尚不清楚，但其研究結(jié)果表明胱抑素C可能是優(yōu)于Scr的用于檢測(cè)CKD早期階段的指標(biāo)，胱抑素C可能直接促進(jìn)2型糖尿病的發(fā)病。Pucci等[23]研究認(rèn)為，雖然胱抑素C可能受到大量與腎功能相關(guān)的因素的影響，但是其研究結(jié)果表明無(wú)論1型或2型糖尿病，胱抑素C可能優(yōu)于Scr等指標(biāo)用于發(fā)現(xiàn)早期腎功能損傷。除此之外，對(duì)于輕度腎功能不全的患者胱抑素C還可提示心血管事件、外周動(dòng)脈疾病、心力衰竭及死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加。Hojs等[24]亦認(rèn)為胱抑素C是一個(gè)可信賴(lài)的用于衡量輕度至中度腎功能損傷患者GFR的指標(biāo)。

4 藥物降低血清胱抑素C水平

楊生等[25]選取116例早期DN患者，根據(jù)其尿清蛋白排泄率(UAER)將患者分為正常蛋白尿組(NA組，UAER<30 mg/24 h)和微量蛋白尿組(MA組，30 mg/24 h≤UAER≤300 mg/24 h)，再將MA組隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。對(duì)照組采用糖尿病基礎(chǔ)治療，治療組在此基礎(chǔ)上采用西洛他唑及纈沙坦治療1個(gè)月后，復(fù)查MA組血清胱抑素C水平和UAER。結(jié)果顯示聯(lián)合用藥使血清胱抑素C水平和UAER下降，其中纈沙坦通過(guò)阻斷血管緊張素與其AT1型受體結(jié)合，降低腎小球跨膜壓及其濾過(guò)膜通透性，防止系膜細(xì)胞增生，減少尿蛋白的排出，從而起到保護(hù)腎臟作用。西洛他唑是環(huán)磷酸腺苷磷酸二酯酶抑制劑，通過(guò)提高血小板環(huán)磷酸腺苷的水平，抑制血小板釋放ADP及5-羥色胺達(dá)到抗血小板聚集的作用，發(fā)揮更強(qiáng)的抗凝作用，減少DN的發(fā)生和發(fā)展。姜自遠(yuǎn)等[26]研究也證實(shí)纈沙坦能有效降低血清胱抑素C和尿β2-MG水平。另外，李建英等[27]研究表明替米沙坦聯(lián)合阿托伐他汀鈣能更顯著改善腎功能，其中后者是通過(guò)改善內(nèi)皮功能、抗感染、抗氧化、改善微循環(huán)等作用，以及降低血管平滑肌表面的血管緊張素Ⅱ受體基因表達(dá)和密度，改善血管舒張功能及動(dòng)脈彈性，提高Ccr，減少24 h UAER，改善腎功能及減輕腎組織病理學(xué)損傷。

總之，DN是糖尿病嚴(yán)重的慢性微血管并發(fā)癥之一，也是糖尿病患者的主要死因之一。糖尿病導(dǎo)致的腎臟損傷在其早期階段病情隱匿，通常無(wú)明顯的臨床癥狀。大量研究發(fā)現(xiàn)對(duì)糖尿病患者給予有效的治療措施，70%的患者只停留在1～2期，甚至長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年也不發(fā)展為臨床DN[15]。然而目前的實(shí)驗(yàn)室腎功能檢測(cè)因靈敏度低，難以早期檢出DN?；趪?guó)內(nèi)外專(zhuān)家對(duì)血清胱抑素C的研究，由于其符合評(píng)價(jià)GFR理想標(biāo)記物的各項(xiàng)條件，同時(shí)克服了目前常用標(biāo)記物的諸多不足，并具有更高的敏感度和特異度，因此檢測(cè)血清胱抑素C可作為早期診斷糖尿病腎損的更準(zhǔn)確、可靠的臨床指標(biāo)。

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