結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的研究進(jìn)展

萬 軍

（廣西玉林市第一人民醫(yī)院血液科，廣西 玉林 537000）

結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的研究進(jìn)展

萬 軍

（廣西玉林市第一人民醫(yī)院血液科，廣西 玉林 537000）

結(jié)外鼻型 NK/T 細(xì)胞淋巴瘤（ENKTCL）是一種較為少見的非霍奇金淋巴瘤，其發(fā)病與 EB 病毒感染關(guān)系密切，主要累及鼻腔、中軸面部、副鼻竇等，其病理組織學(xué)特征為瘤細(xì)胞呈血管中心浸潤、血管破壞以及凝固性壞死。瘤細(xì)胞免疫表型最大的特點為 CD56+，絕大多數(shù)病例表達(dá)細(xì)胞毒性顆粒相關(guān)蛋白。早期 NK/T 細(xì)胞淋巴瘤對放療較為敏感，治療上應(yīng)首選放療，含蒽環(huán)類藥物的方案療效不理想，非蒽環(huán)類的方案尤其是含 L-asp 的方案顯示出較好的效果，造血干細(xì)胞移植可作為Ⅲ～Ⅳ期患者緩解后的首選治療方法。本文就 KNKTCL的病因及發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、病理、免疫及遺傳學(xué)特征、診斷、治療及預(yù)后的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

NK/T 細(xì)胞；淋巴瘤；放療；化療

結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma of nasal type，ENKTCL）是一種少見的非霍奇金淋巴瘤類型，主要累及鼻腔、中軸面部、副鼻竇等，少數(shù)累及皮膚、消化道、唾液腺、脾、睪丸等，以往曾稱為“中線惡性組織細(xì)胞增生癥”、“致死性中線肉芽腫”、“多形性網(wǎng)狀細(xì)胞增生癥”等，2001年淋巴造血組織腫瘤新分類中正式采用“結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤”這一命名。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

原發(fā)于鼻腔的ENKTCL與EB病毒感染關(guān)系密切，約80%～100%病例病灶內(nèi)可檢測到EB病毒DNA，EB病毒DNA拷貝數(shù)在ENKTCL患者體內(nèi)明顯增高，而經(jīng)過治療后拷貝數(shù)可下降[1]。EB病毒是一種人的DNAγ皰疹病毒，其編碼的一種瘤蛋白即潛伏膜蛋白-1（LMP-1）在細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過程的調(diào)控中起關(guān)鍵作用[2]。原發(fā)于鼻腔以外部位的ENKTCL的EB病毒感染率較低，報道也不盡相同（10%～50%），因此EB病毒感染是否與該型ENKTCL的發(fā)病也具有密切的聯(lián)系，尚需進(jìn)一步的研究。

2 流行病學(xué)及臨床表現(xiàn)

本病多見于亞洲地區(qū)，尤其在中國、日本、朝鮮，南美亦較為多見，歐洲及北美少見。多見于中年男性，男女之比（2～4）∶1。本病多發(fā)生于結(jié)外，最常見的部位是鼻和腭部，其余常見的結(jié)外部位為皮膚、腸道、肺部，性腺及肝脾亦偶見累及。累及的部位不同臨床亦有不同的表現(xiàn)。腫瘤累及鼻和腭部時，主要表現(xiàn)為面部中線結(jié)構(gòu)的毀損性破壞，表現(xiàn)為鼻塞、鼻出血、鼻面部腫脹、耳鳴、聽力下降、咽痛、黏膜潰瘍等，局部合并感染時常有惡臭氣味。病情進(jìn)展可侵及鼻中隔、對側(cè)鼻腔、眼眶、口腔、口咽部等。腫瘤最初常局限于鼻面部結(jié)構(gòu)，很少累及骨髓，約80%患者處于臨床Ⅰ/Ⅱ期，而較少有區(qū)域淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。腫瘤累及鼻面部結(jié)構(gòu)以外的部位，患者就診時多數(shù)（約80%）已達(dá)臨床晚期，可有發(fā)熱、體質(zhì)量減輕等B癥狀，淋巴結(jié)、骨髓和血液也可受累。由于ENKTCL的發(fā)病機(jī)制與EBV感染密切相關(guān)，故容易發(fā)生噬血細(xì)胞綜合征。表現(xiàn)為高熱、體質(zhì)量減輕、肝脾腫大、血細(xì)胞減少及肝損害等。

3 病理形態(tài)學(xué)、免疫表型及細(xì)胞遺傳學(xué)等特征

3.1 病理形態(tài)學(xué)

ENKTCL在不同的部位均表現(xiàn)出相同的病理特征。腫瘤細(xì)胞形態(tài)多樣，可以是小、中、大或間變的細(xì)胞。瘤細(xì)胞呈血管中心浸潤和血管破壞以及凝固性壞死是突出的病理組織學(xué)特征。腫瘤壞死常引起炎性反應(yīng)，在鏡下?？梢姶罅康姆磻?yīng)性炎性細(xì)胞，如小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等，而腫瘤細(xì)胞較少。上述特點使得ENKTCL在病理形態(tài)上與淋巴組織反應(yīng)性增生鑒別十分困難，若臨床特征符合本病，應(yīng)反復(fù)活檢以獲取明確診斷。

3.2 免疫表型

瘤細(xì)胞免疫表型特點為CD45+、CD2+、CD56+、CD45RO+、CD43+、胞質(zhì)CD3（CD3ε）+、胞膜CD3-、B細(xì)胞抗原（-），絕大多數(shù)病例表達(dá)細(xì)胞毒性顆粒相關(guān)蛋白包括T細(xì)胞內(nèi)抗原（TIA-1）、顆粒酶B（GB）、穿孔素[3]。其中最重要的特征是CD56的陽性表達(dá)。 CD56是一種神經(jīng)細(xì)胞粘附因子（N-CAM），可促使腫瘤細(xì)胞更牢固地粘附在血管壁上，侵蝕破壞血管，在腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移中起重要作用。但CD56并非ENKTCL的獨有免疫標(biāo)記，其他外周T細(xì)胞淋巴瘤尤其是γδT細(xì)胞受體中均可表達(dá)。

3.3 細(xì)胞遺傳學(xué)

瘤細(xì)胞TCR基因重排多為陰性（NK細(xì)胞），少部分為陽性（NK樣T細(xì)胞）。P53基因作為一種抑癌基因，它的缺失或突變被認(rèn)為與人類50%～60%的腫瘤有關(guān)，是ENKTCL發(fā)生的生物學(xué)機(jī)制之一。有研究表明，約90%的ENKTCL可檢測到6q缺失[1,4]，其中又以6q21-q25區(qū)域間的缺失最常見，其次為13q缺失，約30%病例可觀察到11q和17p上的雜合性丟失。

4 診 斷

診斷的主要依據(jù)是臨床表現(xiàn)、病理組織學(xué)及免疫表型。病理組織學(xué)特征是瘤細(xì)胞呈血管中心浸潤和血管破壞以及凝固性壞死，且?？梢姶罅康难仔约?xì)胞。瘤細(xì)胞的免疫特征為CD45+、CD2+、CD56+、CD45RO+、胞質(zhì)CD3（CD3ε）+、胞膜CD3-、B細(xì)胞抗原（-），絕大多數(shù)病例表達(dá)TIA-1、GB、穿孔素。另外，TCR重排陰性、EB病毒檢測陽性也可作為重要的輔助診斷依據(jù)。由于病變部位壞死嚴(yán)重，炎癥成分多，故病理診斷困難，有時需反復(fù)多次活檢取材以明確或排除診斷。

5 治 療

ENKTCL具有較強(qiáng)的侵襲性，對化療不敏感。67%～80%的患者初診時處于臨床Ⅰ、Ⅱ期（Ann Arbor分期），腫瘤多局限于鼻腔及鄰近結(jié)構(gòu)組織。ENKTCL對放療較敏感，腫瘤處于臨床Ⅰ、Ⅱ期時首選的治療手段為放療，經(jīng)單純放療或放化療結(jié)合治療的患者其5年生存率（OS）僅30%～40%；臨床Ⅲ、Ⅳ期的患者由于放療已不足以控制病情，而化療效果不理想，故其5年生存率更低，僅為7%～31%[5-7]。

5.1 放療

對于臨床Ⅰ、Ⅱ期的患者應(yīng)盡早給予放療。 Sakata K等[8]發(fā)現(xiàn)放療部位包括病變部位、鼻旁竇、硬腭、鼻咽部的患者其療效優(yōu)于僅接受肉眼可見病變部位放療的患者，并認(rèn)為放療劑量應(yīng)≥50Gy。臨床Ⅰ、Ⅱ期的患者經(jīng)單獨放療后完全緩解率較高，但仍有相當(dāng)多的患者最終復(fù)發(fā)，因此多數(shù)研究者均探討在放療基礎(chǔ)上聯(lián)合化療的方案。Chim等治療67例結(jié)外ENKTCL患者，其中7例單獨放療，59例先給予化療，化療后均行鞏固放療，結(jié)果首先放療的7例患者完全緩解率達(dá)100%（7/7），而首先化療者CR率僅59%（35/59），7例放療緩解的患者4例復(fù)發(fā)，化療后放療的患者14例復(fù)發(fā)[9]。Li YX 等[10]對105例結(jié)外ENKTCL患者進(jìn)行了研究，其中83例為ⅠE期，22例為ⅡE期，31例接受單純放療，3例接受單純化療，34例接受放療后化療，37例接受化療后放療。65例首選放療的患者經(jīng)1療程放療后CR率為83%（54/65），40例首選化療的患者經(jīng)1療程化療后CR率為20%（8/40），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），提示初始治療選擇放療比選擇化療有更高的CR率。

5.2 化療

Ⅲ、Ⅳ期ENKTCL患者預(yù)后往往很差，其原因主要是腫瘤在全身多部位擴(kuò)散，且腫瘤細(xì)胞對多種化療藥物耐藥。含蒽環(huán)類的CHOP方案及類CHOP方案是治療中高度侵襲性淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案，但多數(shù)研究顯示此類方案對ENKTCL療效不佳，需探討新的化療方案。Aviles等[11]采用化療-放療-化療的夾心療法，即先給予CEMD方案（環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、依托泊甙、地塞米松）化療3個療程后放療，再重復(fù)CEMD方案3個療程，結(jié)果獲得5年總體生存率65%的較好療效。近年來含有左旋門冬酰胺酶（L-ASP）的化療方案成為研究的熱點。門冬酰胺酶水解血清中的天門冬酰胺，使某些缺乏門冬酰胺酶合成酶的瘤細(xì)胞缺少必需的氨基酸，從而導(dǎo)致DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成迅速抑制，腫瘤細(xì)胞因而凋亡。國內(nèi)Yong等[12]報道含L-ASP的方案治療45例復(fù)發(fā)難治ENKTCL患者，CR率達(dá)56%，客觀有效率（ORR）為82%，5年生存率67%，相關(guān)不良反應(yīng)主要有骨髓抑制、肝功能損害、過敏反應(yīng)等，且均可耐受。

5.3 造血干細(xì)胞移植

由于ENKTCL尤其是晚期患者經(jīng)治療緩解后易復(fù)發(fā)，長期生存率低，故許多學(xué)者嘗試應(yīng)用造血干細(xì)胞移植治療。Kim等[13]采用大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植治療16例ENKTCL，對照組246例僅進(jìn)行傳統(tǒng)放化療。研究發(fā)現(xiàn)移植組與對照組預(yù)計2年總體生存率無明顯差異（P=0.091）.。經(jīng)分層比較后發(fā)現(xiàn)達(dá)到CR的患者移植后2年總體生存率較PR或不緩解（NR）的患者好（P=0.049），Ⅲ～Ⅳ期患者移植后的預(yù)計2年總體生存率較非移植者好（P=0.001）。此研究提示自體造血干細(xì)胞移植可作為Ⅲ～Ⅳ期患者緩解后的首選治療方法。異基因造血干細(xì)胞移植由于具有移植物抗腫瘤效應(yīng)，因而比自體造血干細(xì)胞移植復(fù)發(fā)率更低，有更高的長期生存率。Suzuki R等[14]報道，在日本進(jìn)行了一項大規(guī)模的臨床研究，應(yīng)用Allo-HSCT治療包含高危病例在內(nèi)的一組患者，長期生存率達(dá)30%～40%。Yokoyama等[15]采用Allo-HSCT治療5例進(jìn)展期ENKTCL，經(jīng)隨訪5年余，均無病存活，尤其是以含左旋門冬酰胺酶方案誘導(dǎo)治療顯示出較好結(jié)果。

6 預(yù)后因素

普遍認(rèn)為，與ENKTCL密切相關(guān)的預(yù)后因素包括國際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）、局部腫瘤浸潤、EB病毒、組織學(xué)Ki-67的表達(dá)等。IPI包括年齡、體能狀態(tài)、疾病分期、乳酸脫氫酶、結(jié)外浸潤數(shù)等，多數(shù)研究支持低IPI評分與預(yù)后好有相關(guān)性。局部腫瘤浸潤定義為骨骼浸潤或骨骼破壞、腫瘤浸潤皮膚。存在局部腫瘤浸潤的患者往往完全緩解率低、生存期短。Li YX等[16]對ENKTCL的預(yù)后因素進(jìn)行多參數(shù)分析，結(jié)果顯示EB病毒DNA水平＞6.1×107/ml的患者無疾病生存期明顯縮短。大量研究表明，Ki-67表達(dá)提示處于增殖周期的細(xì)胞比例較高，腫瘤通常對化療較為敏感，但由于增殖細(xì)胞比例高，倍增時間短，往往腫瘤負(fù)荷較大，預(yù)后較差。Kim SJ等[17]的研究顯示，Ki-67的高表達(dá)（≥65%）可明顯縮短臨床生存期。

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