納米藥物的生物學特點及其機制研究概況

袁 媛，孫亞楠，魯傳華，2

(1.安徽中醫(yī)藥大學藥學院，2.安徽省中藥研究與開發(fā)重點實驗室，安徽 合肥 230031)

納米給藥系統(tǒng)(nanoparticale drug delivery system，NDDS)是藥物與藥用輔材料形成的分散相粒徑為1～1 000 nm的藥物輸送系統(tǒng)［1］。傳統(tǒng)給藥形式，藥物是以游離的分子態(tài)形式被吸收;而NDDS，藥物則有明顯量的部分以納米聚集態(tài)形式被吸收，同時兼有分子態(tài)吸收。這一特殊現(xiàn)象及由此產(chǎn)生的特殊生物活性正沖擊著傳統(tǒng)藥劑學、藥理學及藥效學的基本理論和實踐，同時也正在改變著人們通常對藥物的傳統(tǒng)概念和認識。

NDDS的突出特征表現(xiàn)在:① 通透生物膜屏障能力強，可通過多種生物膜屏障。如胃腸粘膜屏障，大幅提高難溶性藥物生物利用度［2］;血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)，提高腦部藥物水平，增強療效［3－4］;血眼屏障、胎盤屏障等;②組織器官的選擇性。通過納米顆粒粒徑、表面結(jié)構(gòu)或組成改變，促進藥物向病變組織富集，提高藥效，降低毒副作用［5－7］。如腫瘤靶向，肺靶向等;③ 明顯的緩控釋特性。不同NDDS，結(jié)構(gòu)組成不同，但作為藥物儲庫緩慢釋藥的性質(zhì)相同［7］。

NDDS促進藥物高吸收、強靶向和緩控釋等效應(yīng)，可以達到分子態(tài)藥物不能實現(xiàn)的給藥目的。但是產(chǎn)生這些特性的原因和機制目前雖有研究報道，提出了一些假說，但仍然還有很多問題尚不清楚。本文在已有的文獻基礎(chǔ)上，結(jié)合我們的研究結(jié)果，對其進行了總結(jié)和闡述，旨在促進相關(guān)研究者的關(guān)注和進一步研究。

1 NDDS的透膜屏障的特征及其機制

與分子態(tài)藥物不同，NDDS透膜吸收優(yōu)勢在于:① 納米藥物的超小體積和巨大比表面，易在組織表面吸附聚集，產(chǎn)生局部高濃度，為表面細胞充分吸收創(chuàng)造特有條件［1，8］;②納米藥物可經(jīng)穿細胞途徑、細胞旁路途徑和淋巴途徑等多種方式以納米顆粒整體形式透過生物膜屏障［8－11］，極大地增強了藥物的透膜吸收程度。

1.1 穿細胞途徑吸收 納米顆粒透膜屏障機制之一是細胞的內(nèi)吞機制，內(nèi)吞是調(diào)理素識別微粒，內(nèi)陷形成的小囊從質(zhì)膜分離入胞，與溶酶體融合，酶解或水解釋藥，也可進入其他細胞，發(fā)揮療效［10－11］。內(nèi)吞有胞吞和胞飲兩種方式，納米粒的大小決定了它的內(nèi)吞方式［9］。

胞吞是個高度管制過程，由細胞(包括巨噬細胞、單核細胞和嗜中性粒細胞)吞噬吸收，涉及GTPases3的Rho-家族細胞表面受體介導的信號反應(yīng)，由受體識別顆粒決定胞吞模式，微米尺度顆粒通過胞吞進入細胞［9－11］。

胞飲是對液體及液體所含分散系的內(nèi)吞，常見有大胞飲、網(wǎng)格蛋白介導、小穴蛋白介導和非網(wǎng)格蛋白－小穴蛋白依賴的內(nèi)吞［9，12－13］。大胞飲是顆粒在細胞膜表面內(nèi)陷成細長管，肌動蛋白作用，包裹外界含藥液體(包括納米溶膠)，末端斷開成游離小泡，穿入細胞，水溶性溶膠主要由此通路入胞［9］。網(wǎng)格蛋白介導的內(nèi)吞，是胞外約120 nm的粒子同細胞表面特異受體結(jié)合，向有被小窩集中，并與網(wǎng)格蛋白連接被封裝成多邊形網(wǎng)格，經(jīng)內(nèi)陷形成網(wǎng)格蛋白包被囊泡，脫去網(wǎng)格蛋白形成轉(zhuǎn)運小泡，與早期內(nèi)體融合，胞內(nèi)消化［8－10］。小穴蛋白介導內(nèi)吞是，約60 nm的粒子與細胞膜表面特定直徑50～100 nm細頸瓶狀膜功能筏形成膜區(qū)域，經(jīng)小穴蛋白覆蓋成為包被小泡入胞。因小穴蛋白途徑不與溶酶體融合，可以避免配體降解，以功能活性態(tài)運至胞內(nèi)或胞外［8－10］。非網(wǎng)格蛋白－小穴蛋白依賴的內(nèi)吞具有蛋白依賴性，發(fā)生在不含網(wǎng)格蛋白和小穴蛋白的細胞中，～90 nm以該途徑內(nèi)吞，因效應(yīng)物不同可分為Arf-6依賴、flotillin依賴、Cdc42依賴、RhoA依賴四種途徑，均需特定脂類和膽固醇，具體機制尚未明確［9，12，13］。

納米藥物一般在1～1 000 nm，并且多數(shù)為水分散體或體內(nèi)轉(zhuǎn)化為水分散體，因此，NDDS通過細胞途徑透入生物屏障膜的主要方式是胞飲，這是納米藥物的小顆粒特性決定的。納米藥物的多種內(nèi)吞途徑，可單獨存在，也可共存［8 －9，14］。

1.2 淋巴途徑吸收 NDDS經(jīng)口服給藥時，多在胃腸道吸收，除腸上皮途徑，腸派伊爾氏淋巴結(jié)(PPs)也是吸收轉(zhuǎn)運納米粒的重要途徑。PPs約占整個腸道粘膜的1/4左右，PPs上的M細胞作為功能細胞，其吞噬作用為腸粘膜屏障打開理想通道，構(gòu)成納米顆粒非受體轉(zhuǎn)運的主要生理途徑［2］。納米顆粒吞噬后，通過囊性轉(zhuǎn)運到M細胞釋放，此時納米顆粒以游離態(tài)或被吞噬態(tài)存在，由淋巴循環(huán)進入血液循環(huán)，再分布至各組織器官發(fā)揮療效。該過程，納米粒以完整結(jié)構(gòu)吸收入血，有效避免胃腸消化酶降解和肝首過效應(yīng)，對胃腸道不穩(wěn)定藥物和肝中易代謝藥物的吸收及抗癌藥的淋巴靶向有重要臨床意義［11，15－16］。

PPs吸收是NDDS截留或攝取顆粒狀藥物的特有途徑，吸收程度與粒徑相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，PPs捕獲的幾種粒子中，小于100 nm粒子數(shù)量明顯高于其他粒徑的粒子約為10～250倍［11］。在一定范圍內(nèi)，淋巴轉(zhuǎn)運程度與粒徑成反比，粒徑越小，淋巴吸收程度越大，粒徑增至一定程度淋巴吸收基本不變或無法吸收［16－18］。從12.3 nm 到54.6 nm的O/O型納米乳，淋巴轉(zhuǎn)運效率大幅度下降，之后變化較小，至1 000.2 nm時與油混懸體轉(zhuǎn)運效率接近［19］。O/O型納米乳淋巴吸收較普通劑型大有提高，但轉(zhuǎn)運分數(shù)平均約為1/3，2/3仍是非淋巴途徑入血，可見淋巴途徑并非體內(nèi)最主要的吸收轉(zhuǎn)運方式［21］，但該途徑吸收的數(shù)量不可小視。

1.3 細胞旁路途徑吸收 生理結(jié)構(gòu)上，相鄰內(nèi)皮細胞間充滿間隙液，細胞頂側(cè)膜相連，構(gòu)成緊密連接(TJ)，是細胞旁路轉(zhuǎn)運屏障。常用吸收促進劑提高細胞旁路通透性［1］。通過改變納米顆粒表面性質(zhì)或分散介質(zhì)性質(zhì)，能改變細胞骨架和TJ相關(guān)蛋白膜分布，打開TJ，改善藥物胞間轉(zhuǎn)運吸收［15］。

研究表明，油基納米體系中油相尤其是不飽和脂肪酸基油或吐溫-80(T-80)等表面活性劑，可松解細胞間歇，暫時打開或加寬上皮細胞間TJ通道，使藥物滲透，增加細胞旁路途徑吸收。殼聚糖溶脹時使上皮細胞電荷介導TJ蛋白結(jié)構(gòu)重組，增加細胞旁路通透性;聚丙烯酸酯降低胞外游離Ca2+濃度來促進納米顆粒吸收［2，15］。Kreuter［16］提出水溶性納米顆粒透BBB可能機制是細胞旁路途徑，粒徑小的易通過。內(nèi)皮細胞加入T-80修飾的納米粒，僅45 min細胞間隙明顯增大，透過性增加;同時抑制外排，促進胞內(nèi)富集［8，17］。環(huán)境變化或病理條件下，TJ可被破壞，細胞旁路吸收增加，如癌癥或腫瘤。

NDDS正是通過穿細胞的胞飲、淋巴富集轉(zhuǎn)運和細胞旁路途徑，突破生物膜屏障，實現(xiàn)小分子藥物無法實現(xiàn)的目的。一般認為，前兩種途徑是納米顆粒的主要透入通路。

1.4 分子吸收途徑 除了上述以納米聚集態(tài)整體形式吸收之外，還存在分子態(tài)吸收。當藥物顆粒達到納米水平時，藥物總表面積和曲率增加，溶出速率提高［8］。根據(jù)開爾文公式，在納米范圍內(nèi)，粒徑減小，藥物溶解度明顯提高;粒徑減至10-10 nm時，溶解度提高2～4倍，溶解度增加無疑增加了分子態(tài)藥物吸收程度［22］。

NDDS通過增加納米藥物溶解度，可以增加分子態(tài)吸收;更主要是細胞內(nèi)吞、細胞旁路和淋巴途徑以納米整體形式吸收，增加了藥物吸收途徑和形式。顯然，決定藥物透膜能力大小的脂水分配系數(shù)logP在這里顯得并不重要。

2 NDDS的體內(nèi)傳輸特征及其機制

納米藥物進入體循環(huán)后，能否轉(zhuǎn)運至全身或選擇性到達某器官，與其界面形態(tài)、組成、性質(zhì)及體液性質(zhì)密切相關(guān)。首要條件是納米顆粒能混懸于血漿，為此，一方面通過人工修飾，改變納米粒表面性質(zhì)，如PEG化;另一方面是經(jīng)血漿蛋白調(diào)理后混懸于血液。實際上納米顆粒是以表面結(jié)合血漿蛋白(又稱轉(zhuǎn)運蛋白)后，形成蛋白吸附層即“冠暈”形式而存在，再隨體液轉(zhuǎn)運至全身的過程［23－24］。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，完整的血漿蛋白約有3700種中，有50種已經(jīng)確認與納米粒轉(zhuǎn)運有關(guān)［25］。通過離心分離得到的納米顆粒轉(zhuǎn)運蛋白，有白蛋白、免疫球蛋白、運甲狀腺素蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、纖維蛋白原和載脂蛋白等。根據(jù)納米粒大小、形狀和表面特性的差異，可吸附不同數(shù)量和種類的轉(zhuǎn)運蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，水溶性納米粒(如T-80、泊洛沙姆修飾的固體脂質(zhì)納米粒［26］、氧化鐵納米粒［27］)轉(zhuǎn)運蛋白有纖維蛋白原、lgG、lgM、載脂蛋白(Apo E、Apo A-I)、甲狀腺素蛋白、白蛋白等［25］。脂溶性納米粒(如脂質(zhì)體、含羅丹明B的聚苯乙烯粒子、各聚合物粒子［25，28－29］)轉(zhuǎn)運尿蛋白有載脂蛋白、白蛋白、纖維蛋白原、lgG、lgM、ɑ1-抗胰蛋白酶、ɑ2-巨球蛋白等［25］。

納米粒以蛋白結(jié)合體形式運輸而不會聚集沉淀，并轉(zhuǎn)運至全身，之后被內(nèi)皮細胞以受體調(diào)節(jié)內(nèi)吞方式攝取。可見蛋白轉(zhuǎn)運對藥物入胞效率和組織分布模式有較大影響。轉(zhuǎn)運蛋白種類較大程度地決定了納米粒的靶向性分布。

Kreuter［16］提出T-80修飾的納米粒，形成了 Apo E吸附的冠暈促進轉(zhuǎn)運，作為低密度脂蛋白(LDL)類似物而與腦毛細血管內(nèi)皮細胞LDL受體結(jié)合而增加腦部吸收;Michelle［30］體外使用50 nm的SiO2證實了Apo E與SiO2混合的納米粒能明顯提高透BBB量，是無Apo E時的5～6倍。

值得注意的是，冠暈是動態(tài)變化的，體內(nèi)傳輸過程中納米粒表面結(jié)合的蛋白隨時間而變［25］。首先結(jié)合高豐度的白蛋白，由于其親和性低、交換速度快，可被低豐度、高親和性、低交換率的纖維蛋白原代替，隨時間延長被內(nèi)源ɑ-胰蛋白酶，載脂蛋白(Apo A-I，Apo A-Ⅱ，ApoA-Ⅳ，Apo B 和 Apo E)等代替。隨血漿濃度增加，固體脂質(zhì)體表面結(jié)合的纖維蛋白原數(shù)量減少而載脂蛋白數(shù)量則穩(wěn)固增加。納米粒表面吸附蛋白從5 min 到360 min 過程中［31］，補體 C3、lgG、lg A、Apo E數(shù)量增加，白蛋白保持不變。該弛豫過程可發(fā)生在不同器官之間轉(zhuǎn)運或相鄰細胞之間轉(zhuǎn)運［25］。因此，我們可以通過改變表面特性，改變其冠暈蛋白的種類，實現(xiàn)NDDS的選擇性分布。

3 NDDS的組織分布特征及其機制

納米藥物選擇性分布，在促進藥物定位釋放，高效減毒方面具有獨特優(yōu)勢。NDDS體內(nèi)分布模式與納米顆粒形狀、大小、表面形態(tài)及性質(zhì)密切相關(guān)。

3.1 納米藥物的體積因素導致的選擇性分布 NDDS因體積差異實現(xiàn)的選擇性分布屬于被動靶向分布，對納米藥物設(shè)計具有重要作用［8］。通常7～30 μm的粒子被肺機械性截留，100～200 nm的納米粒易被RES攝取后從血中迅速清除，最終到達肝枯否細胞(Kupffer cell)溶酶體中;更大的納米粒很快被RES吞噬而從血中消除，到達網(wǎng)狀內(nèi)皮組織豐富的肝、脾組織;50～100 nm的能進入肝實質(zhì)細胞;小于50 nm能穿透肝、胰、腸、胃的毛細管內(nèi)皮，或通過淋巴傳遞到脾臟和骨髓細胞，甚至可通過BBB進入腦組織;小于10 nm的微粒則緩慢積集于骨髓［15，32－34］。

Oussoren等［20］肌內(nèi)注射脂質(zhì)體，40 nm的淋巴攝取可達到0.76，實現(xiàn)淋巴靶向，而較大的滯留在注射部位。48～720 nm的脂質(zhì)體腹膜內(nèi)注射給藥時，小粒徑的在淋巴結(jié)組織直接吸收，大粒徑的要通過物理濾過被吸收;流經(jīng)淋巴管時，被巨噬細胞吞噬，達淋巴靶向的目的［35］。Claudia等［36］研制了平均約500 nm的布地奈德納米懸浮液，肺吸入后發(fā)現(xiàn)易被肺組織濾泡機械截留，起肺靶向性作用，增強療效。

腫瘤病變部位血管生長速度快，通透性大，基底膜不連續(xù)或有缺陷，具有小體積效應(yīng)的納米粒，可穿過血管內(nèi)皮孔隙進入腫瘤組織，不易回流，從血液循環(huán)中選擇性地滲透到腫瘤組織并聚集，即納米粒對腫瘤的高通透性和滯留效應(yīng)(EPR效應(yīng))，EPR效應(yīng)促進納米顆粒在腫瘤組織的選擇性分布，增加藥效，減少毒副作用。

3.2 納米藥物的表面因素導致的選擇性分布 研究發(fā)現(xiàn)，納米粒表面所帶電荷直接影響其對蛋白質(zhì)的結(jié)合。粒子大小和疏水性不變下，表面帶負電的納米粒隨表面電荷密度增加血漿蛋白吸附量增加。帶正電的粒子會優(yōu)先吸附于PI＜5.5的蛋白(如白蛋白)，帶負電或酸性基團的粒子會優(yōu)先吸附于PI＞5.5的蛋白(如lgG)。同時還發(fā)現(xiàn)白蛋白和lgG優(yōu)先吸附于表面帶有堿基或弱酸基團的納米粒上［25］。

文獻［25］表明，納米粒入血后，未修飾的納米粒，表面吸附大量蛋白質(zhì)，主要靶向于肝和脾;PEG修飾的納米粒僅結(jié)合少量蛋白，可長循環(huán)于血液中;聚山梨醇酯(吐溫)修飾的納米粒，可穿過BBB選擇性靶向于腦部。人腦脊液中Apo E和Apo A-I也會協(xié)助藥物轉(zhuǎn)運，改善單核細胞吞噬，實現(xiàn)腦靶向性［37］。

但是，未經(jīng)人工修飾的納米粒應(yīng)分為憎水性表面和親水性表面兩種，兩者入血后，具有不同的吸附性質(zhì)和能力。前者可能出現(xiàn)上述吐溫修飾的結(jié)果，即腦組織靶向性［25］。后者由體積因素決定納米粒在組織中的分布模式。如川芎嗪油基納米乳大鼠灌胃后發(fā)現(xiàn)腦部組織藥物含量提高了6.07倍［10］。靜脈注射聚山梨酯80包裹的Dalargin納米粒，腦組織藥物濃度明顯高于其它試驗組［38］。

Gibaud等［39］研究了聚氰基丙烯酸酯納米粒，靜注后發(fā)現(xiàn)主要被骨髓中吞噬細胞捕獲，獲得較高的骨髓藥物濃度、作用時間明顯增加。這表明選擇恰當?shù)木酆衔铮梢垣@得不同的靶向效果。腸溶性材料如丙烯酸樹脂修飾的口服納米粒還可以達到結(jié)腸定位釋放的效果［35］。

4 NDDS的緩釋特征及其機制

減小粒徑常被認為是長循環(huán)方法之一，因為較小納米顆粒在體內(nèi)可有效避開RES吞噬。負電荷表面在體內(nèi)易被清除，中性表面更適合長循環(huán)，故常用非離子表面活性劑修飾。表面活性劑吸附層增加，吞噬功能下降，一般表面層厚度大于10 nm能有效發(fā)揮空間位阻作用［40］。

此外，NDDS的藥時曲線常出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象［5］。原因之一可能是NDDS吸收先以分子態(tài)吸收，后以納米態(tài)吸收，由于兩者吸收速度不一致導致雙峰;其二可能是血中納米藥物先進入組織后，再與血液之間重新分配，存在二次分布，出現(xiàn)雙峰。藥時曲線的雙峰現(xiàn)象無疑延長了藥物的體循環(huán)時間，增加藥物在病變部位的作用效果。

NDDS具有緩釋特性的另一原因可能是藥物吸收尤其是胃腸吸收，有明顯量是通過淋巴入血，但因淋巴液流動緩慢，體循環(huán)一周約24 h，淋巴系統(tǒng)充當一個大的藥物儲藏供應(yīng)庫，通過交換持續(xù)向血中補充藥物，雖然該途徑出現(xiàn)血藥雙峰現(xiàn)象的可能性不大，但能明顯延長血藥時間。

與分子態(tài)相比，NDDS具有相對較長的半衰期和MRT，清除率降低，Tmax延遲，血藥濃度峰谷比減小，緩釋性顯著;不僅減少給藥頻率，避免血藥濃度峰谷變化導致的不良作用，而且能夠增加藥物穩(wěn)定性?？梢姡騈DDS的特有吸收和分布效應(yīng)，無需制劑設(shè)計即可實現(xiàn)緩控釋，對于慢性疾病和腫瘤疾病治療具有重要意義。

5 結(jié)語

NDDS開創(chuàng)了一條全新的給藥技術(shù)，它除了具有分子藥學的一般性能，更主要的是在納米尺度上產(chǎn)生出許多新的特有的生物活性，帶來特有的藥效。隨著對NDDS的深入研究和認知程度的提高，納米藥劑學、納米藥理學、納米藥效學、納米毒代學等定將會引起關(guān)注和發(fā)展，隨之伴隨著的是一個新的醫(yī)藥理論和實踐體系的產(chǎn)生。

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