抗糖尿病生物堿類成分研究進(jìn)展

張 辛

湖北省黃岡職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)藥衛(wèi)生學(xué)院，湖北 黃岡 438000

糖尿病是一種內(nèi)分泌代謝紊亂綜合征，臨床以高血糖為主要表現(xiàn)。糖尿病并發(fā)癥，如足病變、視網(wǎng)膜病變、腎病、大血管病變等發(fā)生率高，且具有極高的致殘率、致死率，嚴(yán)重威脅著患者的生命健康，也給患者家庭及社會(huì)帶來了沉重的人力、醫(yī)療負(fù)擔(dān)。2010年全球范圍內(nèi)有2.85億糖尿病患者[1]，在我國城鎮(zhèn)人口中，糖尿病患者大概有4100萬人。隨著老齡化社會(huì)的到來以及人們生活方式的改變，糖尿病的發(fā)病率呈逐年增加的趨勢，糖尿病的防治也受到了政府的高度重視。西藥毒副作用致死事件頻繁發(fā)生，引發(fā)了人們對(duì)藥品安全的極大關(guān)注，一些學(xué)者開始嘗試從天然藥物中尋找安全、有效的活性成分或先導(dǎo)化合物，用于臨床新藥開發(fā)。天然藥物在治療糖尿病等慢性疾病方面的研究報(bào)道很多，也顯示其獨(dú)特的優(yōu)勢，如降血糖作用溫和持久，療效穩(wěn)定，副作用小等。天然藥物中降糖活性成分主要有生物堿類、黃酮類、皂苷類、酚類等，其中關(guān)于生物堿類成分抗糖尿病的研究報(bào)道很多，但系統(tǒng)性報(bào)道尚顯缺乏，本文就近年來天然生物堿類成分治療糖尿病的研究進(jìn)行綜述，以期為其進(jìn)一步深入研究提供依據(jù)。

1 抗糖尿病天然生物堿類成分

天然藥物具有抗糖尿病的作用，其作用機(jī)制主要有:①促進(jìn)胰島素分泌、增加血清胰島素水平。②增加胰島素敏感性、改善其抵抗性。③影響胰島素受體葡萄糖代謝。④清楚自由基、防止脂質(zhì)過氧化作用[2]。生物堿類成分結(jié)構(gòu)類型多樣，具有廣泛的生物活性，在植物界分布廣泛。目前，從天然藥物中分離得到的降糖活性顯著的生物堿類以小檗堿等異喹啉生物堿類成分居多，其他類型生物堿成分的降糖作用也有研究報(bào)道。

1.1 異喹啉類生物堿 小檗堿 (berberine)是中藥黃連(Coptis chinensis Franch.)中分離得到的一種異喹啉類生物堿，具有抗心血管疾病、降脂、降糖、抗炎癥、抗腫瘤等多方面的藥理作用，在治療Ⅱ型糖尿病有很好的臨床應(yīng)用價(jià)值。小檗堿能激活肝臟、肌肉等組織的5＇－AMP蛋白激酶而抑制胰島素基因啟動(dòng)子，顯著改善胰島素抵抗[3];通過下調(diào)Bax/Bcl－2基因表達(dá)比率而發(fā)揮抗胰島細(xì)胞凋亡作用;小檗堿還能顯著降低非肥胖型糖尿病大鼠脾、肝、腎中促/抗炎癥因子、淋巴結(jié)Th1型/Th2型細(xì)胞因子的表達(dá)比率，可以緩解多臟器的自發(fā)性炎癥反應(yīng)[4]。表明小檗堿在糖尿病中具有良好的應(yīng)用前景。但最新研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿可通過抑制或提高細(xì)胞色素氧化酶P450(CYPs)水平改變CYPs的表達(dá)，使Cyp2e1、Cyp3a及Cyp4a表達(dá)恢復(fù)至正常水平。藥物代謝酶 (主要是CYPs)誘導(dǎo)的相互作用可導(dǎo)致藥效的降低乃至喪失，也可因酶活性的增高而使得藥物原形與代謝產(chǎn)物之間的平衡被打破而產(chǎn)生毒性，引起嚴(yán)重的臨床后果[5]，因此服用含小檗堿的產(chǎn)品時(shí)需警惕藥物間的相互作用[6]。甲基蓮心堿 (neferine)是從蓮子心中分離得到的一種雙芐基異喹啉類生物堿，能減少頸上神經(jīng)節(jié)趨化因子CCL5及其受體CCR5的表達(dá)，并減少由其介導(dǎo)的神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)，從而調(diào)節(jié)糖尿病性心血管性自主神經(jīng)并發(fā)癥[7]。荷葉堿 (nuciferine)是從蓮 (Nelumbo nucifera)中分離得到的，可通過關(guān)閉鉀－三磷酸腺苷通道刺激胰島素的分泌，其作用強(qiáng)于優(yōu)降糖，且對(duì)β細(xì)胞的毒性也更小，但與磺酰脲受體的結(jié)合力不如優(yōu)降糖。巴馬亭 (掌葉防已堿)(palmatine)、藥根堿 (jatrorrhizine)、木蘭花堿 (magnoflorine)等異喹啉生物堿具有擬胰島素、胰島素釋放作用，可以改善餐后高血糖[8]。

1.2 非異喹啉類生物堿 葫蘆巴堿 (trigonelline)是中藥葫蘆巴 (Trigonella foenum－graecum L.)中主要的生物堿，可以減少糖尿病聽覺神經(jīng)變性、血小板聚集，這與影響β－細(xì)胞的再生、胰島素分泌、糖代謝相關(guān)酶的活性、活性氧的生成、軸突伸展及神經(jīng)元興奮性有關(guān)[9]。益母草堿(leonurine)是中藥益母草 (Leonurus heterophyllus Sweet.)中的一種有機(jī)胺類生物堿，通過抑制NF－κB/IKK(IκB激酶)途徑發(fā)揮抗炎活性，緩解Ⅱ型糖尿病癥狀[10]。栗豆樹(Castanospermum australe Cunn.)種子提取物可通過抑制二肽基肽酶IV(DPP－IV)調(diào)節(jié)Ⅱ型糖尿病鼠的高血壓，使其恢復(fù)至正常水平。分子對(duì)接研究顯示，7－脫氧－6－表栗樹精胺 (7－Deoxy－6－epi－castanospermine)等生物堿與小檗堿相似，是 DPP－IV的強(qiáng)抑制劑[11]。Vindoline、vindolinine和leurosine來源于長春花的葉，是一種雙吲哚類生物堿，均有降血糖作用。

2 結(jié)語

天然藥物在糖尿病的治療中扮演著非常重要的角色，我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論在糖尿病的治療方面更具有長期大量的臨床實(shí)踐，積累了十分寶貴的經(jīng)驗(yàn)。中藥應(yīng)當(dāng)是今后抗糖尿病新藥研發(fā)中一個(gè)值得重視的資源。中藥具有多成分、多靶點(diǎn)、協(xié)同作用的特點(diǎn)，可以從多個(gè)環(huán)節(jié)、不同層次來調(diào)控疾病的發(fā)生發(fā)展，特別適合糖尿病這種代謝紊亂綜合征。雖然已發(fā)現(xiàn)許多天然成分具有顯著的降糖活性，但要研發(fā)出新型天然降糖藥物仍面臨著很多問題。抗糖尿病天然藥物的研發(fā)應(yīng)當(dāng)注意兩個(gè)方面:一是從植物分類學(xué)的角度出發(fā)，根據(jù)親緣關(guān)系相近的植物類群具有相似的化學(xué)成分這一理論，從同科屬親緣關(guān)系較近的種類尋找新的藥用資源，如中藥黃連中富含小檗堿等異喹啉類生物堿，具有顯著的降糖作用。也提示其他毛茛科植物中可能存在著相似的活性成分，尚待我們進(jìn)一步開發(fā)挖掘。二是許多中藥雖然被證明具有降血糖作用，但其降血糖的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)尚不十分明確，各成分之間是如何發(fā)揮作用的也并不十分清楚，而藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的闡明可以為其臨床合理用藥提供依據(jù)，加速抗糖尿病新藥的研發(fā)，是今后研究的重點(diǎn)。

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