幾種常用新劑型在獸藥制劑中的應(yīng)用

朱懷遠，喬淑會

(鄭州大學(xué)藥學(xué)院，鄭州 450001)

劑型可以改變藥物的作用性質(zhì)，調(diào)節(jié)藥物的作用速率，也可以降低或消除藥物的毒副作用，甚至可以直接影響藥效。合適劑型能避免藥物變色、沉淀、水解、結(jié)晶、吸潮、霉變等質(zhì)量問題;也可以影響藥物被吸收的速度與程度。所以，選擇適當劑型對藥物的療效、質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物利用度等都起到至關(guān)重要的作用。任何一種藥物都應(yīng)制成一定劑型，以制劑的形式用于預(yù)防、治療和診斷疾病。獸藥也不例外?，F(xiàn)將當前國內(nèi)外研究開發(fā)的主要獸藥新劑型進行分析與探討。

1 新劑型在獸藥制劑中的應(yīng)用

1．1 緩控釋制劑 緩釋、控釋制劑也稱為緩控釋給藥系統(tǒng)［1］，是近年來發(fā)展較快的新型給藥系統(tǒng)。緩釋制劑能按要求長時間緩慢地非恒速釋放藥物，藥物的釋放速率受到外界因素的影響;控釋制劑能以恒速或接近恒速釋放藥物，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，藥物的釋放速率不受環(huán)境和酶等外界因素的影響。和普通制劑相比，兩者的共同特點是:減少給藥次數(shù);降低血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，提供平穩(wěn)的血藥濃度，降低藥物的毒副作用;減少用藥總劑量，用最小劑量達到最大藥效;增加藥物治療的穩(wěn)定性。

同許多傳統(tǒng)劑型相比，獸藥緩控釋制劑有給藥次數(shù)少、給藥劑量可控、峰谷血藥濃度波動小、毒副作用小、可以提高生物利用度、療效持久、安全的幾大優(yōu)點，所以緩控釋制劑在獸藥領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛。

目前在獸用緩、控釋藥物劑型研究方面，給藥途徑主要以經(jīng)口給藥和注射給藥為主，且多為抗寄生蟲藥和促生長劑。Anderson等［2］研制的阿苯達唑控釋塑囊，劑量僅相當于常用劑量的八分之一，就可有效控制綿羊的奧斯特線蟲病，提高綿羊活重和產(chǎn)毛量。Melendez等［3］用24頭荷斯坦奶牛研究了莫能菌素控釋片對瘤胃及代謝的影響試驗，莫能菌素從投藥6 h開始能顯著降低瘤胃NH3含量，并能顯著提高經(jīng)產(chǎn)奶牛分娩時的體況指數(shù)。

由于緩、控釋制劑具有給藥藥量少，效果特別長的特點，特別適合于抗寄生蟲等病程較長的疾病的防治。在抗寄生蟲方面，緩釋與控釋制劑的應(yīng)用最為廣泛，Rehbein等［4］用伊維菌素控釋膠囊治療羊胃腸道線蟲及肺蠕蟲等寄生蟲，有效率達到了99%。石來風等［5］將阿維菌素復(fù)方緩釋制劑用于防治綿羊寄生蟲病，分別使用伊維菌素－丙硫咪唑復(fù)方片劑、伊維菌素－丙硫咪唑亞砜注射液和阿維菌素－丙硫咪唑亞砜復(fù)方長效油膠進行驅(qū)蟲試驗，其中阿維菌素－丙硫咪唑亞砜長效油膠藥效可達100 d左右，效果顯著。

1．2 經(jīng)皮給藥制劑 經(jīng)皮給藥制劑是指在皮膚表面給藥，應(yīng)用物理或化學(xué)方法及手段，促進藥物穿過皮膚，藥物由皮下毛細血管吸收進入血液循環(huán)并實現(xiàn)治療或預(yù)防疾病的藥物制劑［1］。經(jīng)皮給藥制劑使藥物以恒定的速度持續(xù)地通過皮膚進入血液循環(huán)，可以達到類似靜脈持續(xù)給藥的效果。

經(jīng)皮給藥制劑具有以下獨特優(yōu)點:避免了可能發(fā)生的肝臟首過效應(yīng)和胃腸道的降解作用，提高藥物的療效;維持穩(wěn)定的血藥濃度，避免了口服給藥或注射給藥等引起的血藥濃度“峰谷”現(xiàn)象，降低藥物的毒副作用;使用方便，改善了用藥的順應(yīng)性;具有長效作用，延長了藥物的作用時間。但由于皮膚的屏障作用，大多數(shù)藥物透過皮膚進入體循環(huán)的劑量都很小，滲透速度也很慢。因此，探尋一種合適有效的促透方法，一直是透皮給藥制劑的研究熱點［6］。

Malavasi等［7］報道了芬太尼透皮制劑與嗎啡硬膜外腔給藥聯(lián)合應(yīng)用對外科手術(shù)實驗動物生理和行為的影響，一組豬在進行腸手術(shù)之前通過硬膜外腔給予0．1 mg/kg的嗎啡，手術(shù)后立即給予芬太尼透皮劑(50μg/kg·h)，另一組為對照組，結(jié)果顯示硬膜外腔注射嗎啡與芬太尼透皮劑聯(lián)合使用，能使實驗動物提前恢復(fù)到正?；顒訝顟B(tài)，并且手術(shù)后增重不受影響。黃一帆等［8］將恩諾沙星與氮酮配制成透皮吸收搽劑，治療哺乳仔豬腸型大腸桿菌病，收到了與恩諾沙星注射劑、口服劑同樣的效果。陳蘭生等［9］將阿維菌素注射劑與透皮劑對山羊疥螨病的治療效果進行對比試驗，結(jié)果表明阿維菌素透皮劑與注射劑相比，透皮噴抹與針劑注射相結(jié)合的效果好，是規(guī)?；窖蝠B(yǎng)殖場防治疥螨病的一種行之有效的方法。

1．3 微囊化技術(shù)制劑 微囊化技術(shù)指利用天然的或人工合成的高分子材料作為囊材，將固態(tài)或液態(tài)物質(zhì)包裹制成半透性或封閉藥庫(微囊或微球)的技術(shù)［1］。微囊系利用天然的或合成的高分子材料作為囊膜將藥物(固態(tài)或液態(tài))作囊心物包裹而成為藥庫型微小膠囊。微囊的粒徑為1～500μm，通常為5～200μm。微球系將藥物溶解或分散在高分子材料基質(zhì)中形成的球狀微粒分散系統(tǒng)，常見的微球粒徑多在1～40μm之間。

藥物微囊化之后有如下優(yōu)點:提高藥物的穩(wěn)定性，很多藥物遇光、空氣，接觸胃時容易降解，在微囊化之后能顯著提高藥物的穩(wěn)定性;通過微囊化技術(shù)可掩蓋藥物的不良氣味和口味，提高適口性;使液態(tài)藥物固態(tài)化;減少藥物刺激性，降低不良反應(yīng);可使藥物達到緩釋長效的目的;使藥物濃集于靶部位，做成靶制劑。微囊和微球憑借著它們具有提高藥物穩(wěn)定性、生物相容性以及賦予藥物靶向性及緩釋、控釋性等一系列優(yōu)越的性能，不僅在人類醫(yī)藥界，而且在動物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了越來越廣泛的應(yīng)用。

尹燁華［10］等通過沸騰包衣技術(shù)，將恩諾沙星藥物顆粒制成恩諾沙星微囊，結(jié)果顯示可有效遮蔽苦味，改善恩諾沙星制劑的適口性。各粒徑恩諾沙星微囊在人工豬胃液中均迅速崩解、溶出，60 min即接近最大溶出度(70% ～90%)。顆粒越小溶出越快，溶出度也越高。

由于微球制劑能被器官組織網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，集中于靶部位緩慢釋放藥物，具有很強的靶向性。李軍等［11］采用乳化－化學(xué)交聯(lián)法研制了恩諾沙星肺靶向明膠微球并進行了質(zhì)量評價，載藥量為4．51%，包封率為31%，在pH 7．4的PBS緩沖液中的釋藥符合緩釋特征，t1/2約為3．8 h，比單純的ENR延長3個多小時。體外釋放實驗表明制備出的恩諾沙星明膠微球符合肺靶向給藥系統(tǒng)的要求，具有較好的緩釋性和肺靶向性。遠立國等［12］用乳化－化學(xué)交聯(lián)法制備了替米考星肺靶向微球。結(jié)果顯示，替米考星明膠微球性質(zhì)穩(wěn)定、分散良好，用優(yōu)化的制備工藝制得的替米考星明膠微球有良好的肺靶向性，同時可以減輕替米考星的心臟毒性。

1．4 脂質(zhì)體制劑 脂質(zhì)體制劑是一種類似微型膠囊的新劑型，脂質(zhì)體將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子，通過滲透或被巨噬細胞吞噬后，載體被酶類分解而釋放藥物，從而發(fā)揮作用。由于脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)類似生物膜，可包封水溶性和脂溶性藥物，能夠提高藥物穩(wěn)定性，減少藥物用量，降低毒性;減輕變態(tài)反應(yīng)和免疫反應(yīng);延緩釋放，降低體內(nèi)消除速度;改變藥物在體內(nèi)的分布，并能靶向性釋藥，因此得到廣泛而深入的研究［13－14］。目前，脂質(zhì)體研究領(lǐng)域主要集中在藥物控釋和靶向給藥，基因和其他藥物向細胞內(nèi)傳輸，模擬膜的研究和皮膚化妝品領(lǐng)域的研究等。脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)類似細胞膜，具有親油親水性，適合作為藥物或其他物質(zhì)的載體。進入體內(nèi)主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬而激活機體的自身免疫功能，并改變被包封藥物在體內(nèi)的分布動力學(xué)特征，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等器官組織中蓄積，從而能提高藥物的治療指數(shù)，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒副作用。因此脂質(zhì)體作為一種靶向給藥新劑型，應(yīng)用前景非常廣闊。

在動物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，脂質(zhì)體多被應(yīng)用在抗寄生蟲等方面，但在其他方面的研究也日漸增多。高煥等［15］為研究淫羊藿多糖脂質(zhì)體(EPSL)增強免疫的作用機理，采用MTT法和實時熒光定量PCR法測定了EPSL對雞外周血淋巴細胞增殖及IL－2、IL－4和 IFN－γmRNA表達的影響，以淫羊藿多糖(EPS)作為對照。結(jié)果表明，EPS經(jīng)過脂質(zhì)體包封后，其提高淋巴細胞增殖及細胞因子IL－2、IL－4和IFN－γmRNA表達的作用明顯增強。Ribeiro等［16］研究了葡甲胺銻酸鹽脂質(zhì)體的毒性和抗利什曼原蟲效果，12只自然感染利什曼原蟲的狗分別靜脈注射等量的葡甲胺銻酸鹽脂質(zhì)體，空白脂質(zhì)體和生理鹽水，150 d后結(jié)果顯示，給予葡甲胺銻酸鹽脂質(zhì)體的動物組白蛉的再次感染率顯著降低。劉偉等［17］研究了伊維菌素脂質(zhì)體對豬疥螨病的臨床療效，結(jié)果顯示，高、低劑量的伊維菌素脂質(zhì)體對豬疥螨病治愈率顯著高于伊維菌素。吳小寧［18］等研制成功氟苯尼考脂質(zhì)體，體外釋藥實驗結(jié)果表明，氟苯尼考脂質(zhì)體55 h累積釋藥98．5%，氟苯尼考原料藥5 h累積釋藥99．6%，從而說明氟苯尼考制成脂質(zhì)體具有長效緩釋作用。符華林等［19］為延長磷酸泰樂菌素在體內(nèi)的作用時間，通過比較采用硫酸銨梯度法制備其脂質(zhì)體，包封率高，穩(wěn)定性好。

2 展望

展望新獸藥的研究與開發(fā)，安全高效成為獸藥的主要要求。安全要求獸藥不但對用藥動物急慢性毒性很小、“無三致”作用，而且要求在動物體內(nèi)殘留少，不至于因人吃了用藥動物組織而引起毒副作用或遺傳疾病等;同時，也要求獸藥生產(chǎn)基本趨于綠色化。高效就是獸藥用藥量小、療效好且起效快。藥物的劑型能改變藥物作用的性質(zhì)、速度，消除或降低毒副作用，一個好的原料藥還必須有一個好的劑型才能充分發(fā)揮其療效。劑型對獸藥的安全高效起到了非常重要的作用。我國獸藥界必須加強對這種趨勢的認識，與時俱進，把我國的獸藥創(chuàng)新研究與開發(fā)推向一個新的高度。

獸藥緩控釋制劑系統(tǒng)可以用于口服緩釋劑、智能獸藥運送體系、靶向獸藥運送體系的研究，具有巨大的發(fā)展?jié)摿蛷V闊的應(yīng)用前景［20］。隨著各種新技術(shù)的應(yīng)用，能夠經(jīng)皮給藥的藥物類型也不斷擴大，如蛋白質(zhì)、多肽，乃至基因均有可能通過皮膚給藥;也可不斷把經(jīng)皮給藥系統(tǒng)與心腦血管藥物相結(jié)合制成透皮制劑，為心腦血管疾病預(yù)防及治療提供新的思路與方法。微囊化技術(shù)在飼料、動物保健品等領(lǐng)域有著巨大的發(fā)展空間。隨著我國養(yǎng)殖業(yè)的持續(xù)發(fā)展，畜禽飼養(yǎng)規(guī)模的擴大，集約化程度的提高，微囊技術(shù)必將擁有廣闊的發(fā)展前景。脂質(zhì)體藥物新劑型屬于高技術(shù)研究領(lǐng)域，技術(shù)難度高。由于不同類型藥物的理化性質(zhì)差異，如結(jié)構(gòu)、溶解性、穩(wěn)定性等均有相應(yīng)的制備技術(shù)要求，同時在技術(shù)、膜材料、中試放大、人才培養(yǎng)等環(huán)節(jié)需要不斷完善，這些因素都從客觀上對脂質(zhì)體這一新劑型提出了進一步深入研究的要求，特別是對從實驗室研究到工業(yè)化生產(chǎn)過程中的共性問題的研究。

無論是新藥的制劑研究、藥物劑型改革還是藥物新劑型的開發(fā)研究，都需要豐富的藥劑學(xué)理論和技術(shù)。目前，這些新劑型還不太成熟，并沒有達到真正的緩釋、長效、低毒的效果，獸藥新劑型的研究以及真正成熟有效的劑型的研究還需要巨大的努力探索。

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