應(yīng)激相關(guān)激素對(duì)視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的作用

趙穎佳 王桂云 (吉林大學(xué)第二醫(yī)院眼科醫(yī)院眼底病二科，吉林 長(zhǎng)春 130000)

應(yīng)激是以糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺類激素分泌增加為主，多種激素共同參與、使機(jī)體抵抗力增強(qiáng)的非特異性反應(yīng)。在應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生時(shí)，下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)被激活〔1〕，血中促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)濃度和糖皮質(zhì)激素立即增加，并產(chǎn)生一系列的適應(yīng)性和耐受性的反應(yīng)，交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)也參加，血中兒茶酚胺含量相應(yīng)增加。同時(shí)，β-內(nèi)啡肽、生長(zhǎng)激素(GH)、催乳素(PRL)、胰高血糖素、血管升壓素、醛固酮等均增加。這些激素在全身疾病尤其是眼部疾病的發(fā)生過程中起到重要的作用。

1 兒茶酚胺類激素

正常應(yīng)激狀態(tài)下，腎上腺髓質(zhì)激素對(duì)呼吸和循環(huán)系統(tǒng)的主要作用是:使呼吸加快、加深，通氣量和攝氧量增加，使血壓升高，心臟收縮強(qiáng)度增大，每搏輸出量增加。腎上腺髓質(zhì)激素對(duì)代謝的主要調(diào)節(jié)作用是:腎上腺素與相應(yīng)的細(xì)胞膜受體結(jié)合后，通過cAMP-PKA信息傳導(dǎo)系統(tǒng)，促進(jìn)糖原分解，使血糖顯著升高。肌糖原分解所形成的乳酸可隨之氧化，并補(bǔ)充肝糖原。腎上腺素和去甲腎上腺素都能動(dòng)員脂肪，而且可使機(jī)體氧耗量增加，產(chǎn)熱量增加，基礎(chǔ)代謝率升高。

持續(xù)應(yīng)激狀態(tài)下，人體血清中兒茶酚胺分泌增多，主要包括皮質(zhì)醇、腎上腺素及去甲腎上腺素等釋放入血，過量的激素釋放將會(huì)對(duì)視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜產(chǎn)生一定損傷。

1.1 腎上腺素與脈絡(luò)膜血管 持續(xù)應(yīng)激狀態(tài)下，人體血清中兒茶酚胺分泌增多，并作用于脈絡(luò)膜血管上的腎上腺素能受體，導(dǎo)致局部脈絡(luò)膜小葉缺血。長(zhǎng)時(shí)間的脈絡(luò)膜微循環(huán)損害，將引起脈絡(luò)膜毛細(xì)血管通透性增加和靜脈淤血改變，液體和纖維蛋白滲漏至視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(RPE)下腔。在持續(xù)損害作用下造成RPE細(xì)胞功能失調(diào)，血-視網(wǎng)膜屏障破壞，脈絡(luò)膜毛細(xì)血管持續(xù)的滲漏和RPE功能嚴(yán)重失代償，導(dǎo)致水、電解質(zhì)和蛋白在視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層的集聚和彌散，產(chǎn)生典型的中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變〔2〕。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究和實(shí)驗(yàn)研究證明血漿中兒茶酚胺濃度增高與中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病(CSC)的發(fā)生密切相關(guān)〔3，4〕。

1.2 腎上腺素與RPE 腎上腺素其損傷機(jī)制可能是以下幾個(gè)方面:首先，腎上腺素能夠引起心肌細(xì)胞、胸腺細(xì)胞凋亡〔5〕，譚俊鋒等〔6〕實(shí)驗(yàn)研究表明，低濃度腎上腺素與RPE細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，RPE細(xì)胞可以耐受腎上腺素的毒性作用，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)和濃度的增加，RPE細(xì)胞對(duì)腎上腺素的抵抗作用降低，72 h即可以觀察到培養(yǎng)的人RPE細(xì)胞凋亡的發(fā)生。其次，腎上腺素影響RPE細(xì)胞的離子轉(zhuǎn)運(yùn)，包括下調(diào)Na+-K+ATP酶活性和Ca2+-ATP酶從而可能導(dǎo)致RPE細(xì)胞無法進(jìn)行正常的液體和代謝物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)〔7，8〕。第三，腎上腺素影響RPE對(duì)視網(wǎng)膜下液的轉(zhuǎn)運(yùn)功能。

2 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是ACTH刺激腎上腺皮質(zhì)后生成的下位激素，是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)時(shí)重要的激素之一。它對(duì)許多組織都具有很強(qiáng)的影響代謝效應(yīng)，最主要的是對(duì)肝臟的合成代謝和對(duì)肌肉、脂肪等組織的分解代謝效應(yīng)。但事實(shí)上，糖皮質(zhì)激素作用既廣泛又復(fù)雜，在維持代謝平衡和對(duì)機(jī)體功能的調(diào)節(jié)方面極其重要。糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌的一種對(duì)體內(nèi)蛋白質(zhì)，糖與脂肪代謝有重要的作用，同時(shí)又作為藥物，被廣泛應(yīng)用于臨床。

目前已發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、脈絡(luò)膜上均存在糖皮質(zhì)激素受體，這就表明這些組織器官的功能及代謝可能都受到糖皮質(zhì)激素的影響。在正常情況下，糖皮質(zhì)激素通過下丘腦-垂體-腎上腺素系統(tǒng)調(diào)節(jié)，從而維持體內(nèi)激素水平的平衡。目前研究已經(jīng)證實(shí)，糖皮質(zhì)激素對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)具有雙向調(diào)節(jié)作用〔9〕，一方面糖皮質(zhì)激素具有生長(zhǎng)因子的特性，對(duì)細(xì)胞具有促進(jìn)增殖的作用，可能是由于糖皮質(zhì)激素受體的激活〔10〕，另一方面其抑制作用可能是降低了細(xì)胞上糖皮質(zhì)激素受體的敏感性所致〔11〕。

而一旦在持續(xù)應(yīng)激狀態(tài)下，糖皮質(zhì)激素分泌過多時(shí)，可以通過一系列途徑破壞脈絡(luò)膜和RPE。其損傷機(jī)制可能使以下幾個(gè)方面:首先，調(diào)節(jié)脈絡(luò)膜循環(huán)狀態(tài)〔12〕。類固醇對(duì)交感神經(jīng)有協(xié)同作用，同時(shí)也是副交感神經(jīng)的拮抗劑，可影響血管調(diào)節(jié)因子NO復(fù)合體的生成〔13，14〕，是脈絡(luò)膜血管對(duì)血管緊張素的敏感性增高〔15〕，作用的最終結(jié)果是導(dǎo)致脈絡(luò)膜血管痙攣〔16〕;第二，激素升高增加了脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的脆性，使得脈絡(luò)膜循環(huán)障礙，使得正常功能無法運(yùn)行〔17〕;第三，對(duì)機(jī)體的免疫系統(tǒng)作用，通過抑制T、B淋巴細(xì)胞的增殖〔18〕和白細(xì)胞的遷移，使得機(jī)體處于免疫抑制的狀態(tài)，從而加大了感染的概率，發(fā)生血視網(wǎng)膜屏障遭到破壞;第四，直接影響RPE轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，抑制RPE對(duì)液體的重吸收功能〔12〕。由于人體內(nèi)環(huán)境的復(fù)雜性，以上均是對(duì)糖皮質(zhì)激素對(duì)眼部影響的幾種可能性，并得出確定。

3 其他激素

其他激素也對(duì)視網(wǎng)膜正常血管化和視網(wǎng)膜病變中新生血管的形成具有調(diào)節(jié)作用。Pan等〔19〕用病毒轉(zhuǎn)染的方法，研究16k-PRL對(duì)氧致視網(wǎng)膜新生血管生成的影響，發(fā)現(xiàn)16k-PRL能夠強(qiáng)烈抑制氧致視網(wǎng)膜病變大鼠視網(wǎng)膜前新生血管的生成，誘導(dǎo)人視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡作用比內(nèi)皮抑素(endostatin)強(qiáng)100倍;同時(shí)還發(fā)現(xiàn)16k-hPRL能夠明顯抑制體外培養(yǎng)的牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，并且這種抑制作用呈劑量依賴性，因此其認(rèn)為16k-hPRL對(duì)增生性視網(wǎng)膜病變具有明顯的抑制作用。GH水平的變化可能是促進(jìn)微血管病變發(fā)生的因素之一〔20〕。GH增高會(huì)加重糖代謝紊亂，由于GH能促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，增加葡萄糖苷酶和半乳糖苷酶的活性，因而促進(jìn)糖蛋白的合成，這些糖蛋白在毛細(xì)血管壁上的沉積導(dǎo)致了微血管病變發(fā)生。其他激素目前尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜有相應(yīng)作用。

總之，應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生的相關(guān)激素與眼底損傷密切相關(guān)，各種激素通過刺激細(xì)胞凋亡，因其微血管損害等加重眼底損傷。應(yīng)激程度對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展有重要作用，據(jù)此可以推斷，對(duì)以上疾病除了采取常規(guī)治療手段以外，應(yīng)用拮抗劑，受體阻斷劑，可能對(duì)視網(wǎng)膜有一定的保護(hù)作用，有助于視功能的恢復(fù)。

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