老年人胃食管反流病的研究進(jìn)展

韓佰花 李玉琴 唐彤宇 (吉林大學(xué)第一醫(yī)院胃腸內(nèi)科，吉林 長春 130021)

胃食管反流病(GERD)依據(jù)內(nèi)鏡下表現(xiàn)的不同可分為反流性食管炎(RE)、非糜爛性反流病(NERD)、Barrett食管。GERD是老年人較常見的慢性疾病之一。老年人由于食管結(jié)構(gòu)和功能的改變，使GERD的發(fā)病率增加，并隨著年齡的增長而上升〔1〕。據(jù)估計(jì)，有5% ～7%的老年人每天發(fā)作與GERD相關(guān)的胃灼熱痛(燒心)或反酸癥狀，每w有癥狀者10% ～14%，每個(gè)月高達(dá)15% ～44%〔2〕?，F(xiàn)就老年人GERD的流行病學(xué)、病因?qū)W、臨床表現(xiàn)、診斷、鑒別診斷及治療等方面綜述如下。

1 流行病學(xué)

隨著社會人口老齡化趨勢的不斷發(fā)展，同時(shí)結(jié)合老年人本身的特殊體質(zhì)，老年人已成為一個(gè)龐大的患病群體而受到社會各界的廣泛關(guān)注。近年來老年人GERD成為了消化病學(xué)研究的熱點(diǎn)。其是常見的一種慢性、復(fù)發(fā)性疾病，發(fā)病高峰為60～70歲，西方國家GERD約占人群的7% ～22%，在亞洲國家的發(fā)病率為2.5% ～7.1%，呈明顯上升趨勢〔3〕。

2 病因

GERD是由多種因素造成的消化道動力障礙性疾病。其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，與食管抗反流防御機(jī)制減弱、反流物對食管黏膜的攻擊作用、食管內(nèi)臟敏感性、精神心理、飲食、體位等因素有關(guān)。

2.1 食管抗反流防御機(jī)制減弱 食管抗反流防御機(jī)制主要包括抗反流屏障、食管清除作用、食管黏膜屏障。老年人因其特殊的生理和病理基礎(chǔ)，食管抗反流防御機(jī)制有其特有的特點(diǎn)。

2.1.1 抗反流屏障 該屏障是反流攻擊物損傷食管黏膜的第一道防線。該屏障為物理屏障，是人體正常的解剖結(jié)構(gòu)，位于食管與胃的交接處，是由食管下括約肌(LES)、膈肌腳、膈食管韌帶、食管與胃底間的銳角(His角)等構(gòu)成，尤以LES的抗反流作用最重要。LES即食管下段環(huán)形括約肌，長度大約3～4 cm，該環(huán)形肌束通過收縮與舒張控制食物由食管進(jìn)入胃。當(dāng)LES壓力降低時(shí)，便導(dǎo)致GERD的發(fā)生。引起LES壓力降低的因素有LES的正常結(jié)構(gòu)遭到破壞、解剖結(jié)構(gòu)缺陷〔4，5〕、調(diào)節(jié)機(jī)體代謝的相關(guān)激素、相關(guān)食物、影響LES壓力的藥物、還有一些相對壓力變化而引起LES壓力的降低因素。

因老年人LES肌張力壓力較中青年人低，且老年GERD患者常伴有食管裂孔疝，破壞了胃食管結(jié)合部的正常解剖關(guān)系，使LES移位、His角及膈食管韌帶對LES的外壓作用減弱;老年人因伴有多種慢性疾病，常用茶堿類、抗膽堿能藥物、鈣拮抗劑、止痛劑、非甾體類抗炎藥等，可刺激消化道黏膜、使LES壓力降低，影響食管蠕動;老年人肌肉松弛，胃排空能力下降，胃內(nèi)壓增高，超過LES壓力導(dǎo)致反流發(fā)生。以上諸多因素導(dǎo)致了老年人胃食管反流發(fā)病率增高。

2.1.2 食管清除作用 當(dāng)?shù)谝坏婪谰€抗反流屏障破壞后，食管清除作用開始起主要防護(hù)作用。該作用由食管自身的自發(fā)和繼發(fā)性蠕動收縮將食管內(nèi)容物排入胃內(nèi)，即容量清除，是食管廓清的主要作用。另外唾液中重碳酸鹽中和作用也參與了食管的清除作用。老年人的食管蠕動功能下降，無推動性的自發(fā)收縮增加。老年人唾液中重碳酸鹽分泌減少，使食管清除能力下降，這些因素增加了食管黏膜在反流物中的暴露時(shí)間，故老年人更易發(fā)生胃食管反流病。

2.1.3 食管黏膜屏障 除了抗反流屏障及食管的清除作用外，食管的黏膜屏障在食管抗反流防御機(jī)制中也起著一定的作用。食管黏膜屏障包括上皮前屏障、上皮屏障及上皮后屏障，任一屏障作用受損都會影響食管的保護(hù)功能。上皮前屏障主要是保持pH值穩(wěn)定在2～3之間，保障食管腔到上皮表面之間的pH梯度;上皮屏障有防止酸對細(xì)胞損傷的作用，除了能防止氫離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，還能進(jìn)一步緩沖或清除透過的氫離子;上皮后屏障能對反流攻擊因子等損傷的細(xì)胞進(jìn)行修復(fù)。老年人上皮的增生和修復(fù)能力下降，食管黏膜組織防御功能受影響。同時(shí)據(jù)報(bào)道，老年人內(nèi)臟黏膜血管壁增厚、變細(xì)，導(dǎo)致血流量減少，黏膜的功能作用下降〔6〕。以上因素均增加了老年人患重度食管炎的發(fā)生率。

2.2 反流物對食管黏膜的攻擊作用 在食管抗反流防御機(jī)制第一道防線被打破的基礎(chǔ)上，反流物開始接觸食管黏膜對食管黏膜起刺激和損傷作用，其受損程度與多種因素有關(guān)。首先與反流物的性質(zhì)和數(shù)量有關(guān)，刺激性越大，反流物的數(shù)量越多，食管黏膜受損傷程度越重;其次反流攻擊物接觸食管黏膜的時(shí)間及接觸的部位有關(guān)。反流物中損害食管黏膜的主要成分是胃酸和胃蛋白酶，其次為十二指腸的堿性反流液膽鹽和胰酶，其中胃酸、胃蛋白酶較為重要，胃酸最為重要，因?yàn)槲杆峒せ钗傅鞍酌?，增加胃蛋白酶的活力。胃酸與胃蛋白酶接觸食管黏膜的時(shí)間越長，黏膜損傷就會越重。老年人胃酸分泌沒較少，故沒有減少老年人患胃食管反流病的風(fēng)險(xiǎn)。老年人由于食管蠕動功能下降，不能將反流物及時(shí)的送入胃，增加了反流物與食管接觸時(shí)間，增加了胃食管反流病的發(fā)病率及嚴(yán)重程度。

2.3 其他 食管內(nèi)臟敏感性、精神心理因素、飲食、體位等因素也參與GERD的發(fā)病。老年人因胃腸神經(jīng)末梢感覺遲鈍，疼痛敏感性降低，食管對反流刺激的敏感性下降，增加了老年人胃食管反流病的嚴(yán)重程度。夏志偉等〔7〕研究發(fā)現(xiàn)，有GERD癥狀而胃鏡和食管檢測均陰性的患者，對其影響更多的是精神心理因素，而與食管遠(yuǎn)端酸暴露程度的相關(guān)性較弱。由于老年人高脂肪食物可以刺激膽囊收縮素(CCK)的大量分泌，降低食管下括約肌的壓力，同時(shí)脂肪餐后胃排空能力下降，胃壁擴(kuò)張，易誘發(fā)一過性食管下括約肌的松弛，促進(jìn)反流發(fā)生。老年人長期臥床而處于臥位或半臥位狀態(tài)，缺乏重力作用，反流物不能有效清除，此外，老年人食管裂孔疝發(fā)病率較高，在伴有食管裂孔疝的情況下，容易發(fā)生立位反流，從而增加了老年人胃食管反流病的發(fā)病率和反流性食管炎的嚴(yán)重程度。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 典型的食管癥狀 胃食管反流病典型的食管癥狀是燒心和反流。燒心是指由反流物對食管粘膜的刺激所致的胸骨后或劍突下燒灼感，可放射到咽喉部或肩背部。反流是胃及十二指腸內(nèi)容物未借助外力及相關(guān)的動作如惡心反流入咽部或口腔，反流癥狀較燒心癥狀出現(xiàn)早。據(jù)報(bào)道，西歐和北美的社區(qū)人群燒心和(或)反流癥狀至少1次/w的患病率為10% ～20%〔8〕。

老年人燒心的發(fā)生率比非老年人低，可能是老年人胃腸神經(jīng)末梢感覺遲鈍，疼痛敏感性降低，食管對反流刺激的敏感性下降所致，但老年人反流性食管炎的嚴(yán)重程度比非老年人重。因此，臨床醫(yī)師要在臨床實(shí)踐中更多地關(guān)注無典型消化道癥狀的老年人GERD患者，預(yù)防嚴(yán)重食管炎的發(fā)生，從而提高老年人生活質(zhì)量。

3.2 非典型的食管癥狀 除燒心及反流癥狀外，GERD還有許多非典型癥狀，如胸痛、吞咽困難、吞咽疼痛。胸痛常為絞榨樣或燒灼樣疼痛，嚴(yán)重時(shí)可為劇烈刺痛，可放射至后背、胸部、肩部、頸部、耳后、有是酷似心絞痛，因此應(yīng)與心源性胸痛鑒別。

3.3 食管外癥狀 由反流物刺激或損傷食管以外的組織或器官引起，表現(xiàn)為慢性咳嗽、咽喉炎、哮喘、間質(zhì)性肺炎等。

老年人GERD的特點(diǎn)為:重度食管炎較非老年人要重;燒心癥狀發(fā)生率較非老年人低，反食、吞咽困難較燒心多見，可能是老年人胃腸神經(jīng)末梢感覺遲鈍，疼痛敏感性降低，食管對反流刺激的敏感性下降所致;據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道〔9，10〕老年人咽部異物感、慢性咳嗽等食管外癥狀發(fā)生率較非老年人要高;食管黏膜的損傷及并發(fā)癥極易出現(xiàn)，與老年人清除反流物能力差，胃排空延遲，食管黏膜的反流物暴露時(shí)間長有關(guān);據(jù)報(bào)道〔11〕老年組食管裂孔疝的發(fā)病率為32.4%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。據(jù)報(bào)道〔12〕老年人食管裂孔疝、萎縮性胃炎、胃潰瘍、barrett食管、胃癌等并存率均明顯高于非老年人。

4 診斷及鑒別診斷

4.1 診斷 該病是以癥狀為基礎(chǔ)診斷的疾病，診斷上主要依據(jù)以下幾點(diǎn):(1)存在反流相關(guān)癥狀:典型燒心和(或)反流癥狀，可有反流相關(guān)或可能相關(guān)的咽喉炎、咳嗽、哮喘、肺炎等食管外癥狀，但排除胃腸道相關(guān)梗阻及腫瘤預(yù)警表現(xiàn)。(2)內(nèi)鏡下見食管黏膜不同程度的破損和(或)食管病理學(xué)為Barrett食管。(3)存在反流的客觀證據(jù):X線鋇餐、放射性核素、24 h食管pH連續(xù)監(jiān)測、24 h食管膽汁監(jiān)測、24 h食管腔內(nèi)多通道阻抗監(jiān)測等檢查陽性。(4)PPI診斷性治療有效:即服用標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI，2次/d，療程1～2 w，服藥后最后3 d如癥狀明顯改善或消失，則支持酸相關(guān) GERD的診斷。(5)食管測壓:該檢查起協(xié)助診斷作用，能測定抗反流屏障中LES的壓力、長度等，當(dāng)LES＜6 mmHg時(shí)可幫助診斷。(6)食管滴酸試驗(yàn):能反映食管粘膜對酸刺激的敏感性，該試驗(yàn)陽性者多在滴酸后的15 min內(nèi)出現(xiàn)胸骨后的燒灼不適感或疼痛，可幫助對該病的診斷。(7)反流癥狀問卷:包括反酸、燒心、上腹痛、惡心、睡眠障礙及口服非處方藥物6項(xiàng)，通過患者過去1 w各項(xiàng)癥狀頻率得分來幫助診斷。

針對老年人胃食管反流病的診斷應(yīng)注意以下幾點(diǎn):(1)因老年人燒心的發(fā)生率比非老年人低，因此在診斷胃食管反流病時(shí)不能以其燒心癥狀的嚴(yán)重程度作為主要依據(jù)，以免誤診。(2)老年患者，食管外癥狀如長期咽痛、咽部潰瘍、聲音嘶啞、慢性咳嗽、哮喘及反復(fù)發(fā)生的吸人性肺炎等較常見，在診斷時(shí)應(yīng)加以重視。(3)當(dāng)老年人出現(xiàn)吞咽困難、嘔血或黑便、體質(zhì)量減輕等癥狀時(shí)，應(yīng)行胃鏡檢查，排除惡性腫瘤可能，以免延誤診治。

4.2 鑒別診斷 該病為常見的消化系統(tǒng)疾病，應(yīng)與其他消化系統(tǒng)疾病相鑒別，如各種食管炎，功能性燒心，賁門失遲緩癥，消化性潰瘍，食管動力疾病等相鑒別。由于老年是冠心病的高危高發(fā)人群，因此老年人GERD患者以胸痛為主時(shí)，要特別注意與冠心病所致心源性胸痛及其他原因的非心源性胸痛進(jìn)行鑒別。存在吞咽困難者，與食管癌、賁門失弛緩癥、硬皮病食管病變等相鑒別。

5 治療

老年人GERD治療的目標(biāo)是:緩解癥狀(食管癥狀及食管外癥狀)、愈合食管破損黏膜、預(yù)防和治療并發(fā)癥、防止復(fù)發(fā)〔13〕。

5.1 一般治療 首先要改變生活方式及不良行為，比如:精神因素方面要有正確的心態(tài)，消除焦慮及抑郁不良情緒;飲食方面要盡量避免進(jìn)食巧克力、洋蔥、大蒜、咖啡、濃茶、高脂肪食物;用藥方面因老年人因患有多種老年病，應(yīng)合理使用硝酸甘油、鈣拮抗劑、地西泮、茶堿及多巴胺受體激動劑等降低LES壓力的藥物、影響食管蠕動及損傷食管黏膜的藥物，因此因合理使用上述藥物;生活習(xí)慣方面避免餐后平臥，睡前2 h不進(jìn)食，睡覺時(shí)可將床頭抬高15～20 cm等。

5.2 GERD的藥物治療

5.2.1 抑酸藥 主要包括質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)、H2受體拮抗劑(H2RA)。PPIs該藥為治療GERD的首選有效藥物，其療效在全球已得到認(rèn)可〔14〕，其抑酸機(jī)制為阻斷壁細(xì)胞上的H+-K+-ATP酶，作用強(qiáng)于H2RA。相關(guān)研究表明〔15〕該藥對RE患者的改善率最好，對NERD患者的療效要低于RE患者，但對癥狀的改善方面比促胃腸動力藥及H2RA要好。研究證明，健康老年人泌酸和胃液酸化能力與中青年人相當(dāng)，因此，老年人GERD的抑酸劑的劑量與中青年患者相當(dāng)。PPIs均快速經(jīng)肝臟代謝和腎臟排泄，血漿半衰期0.5～1.0 h，不會引起蓄積，因此，一般老年患者應(yīng)用PPIs具有良好的安全性，無需調(diào)整劑量。但目前5種常用的PPIs的藥代動力學(xué)和藥物間相互作用有一定差異。老年GERD患者選用PPI時(shí)，要注意兼顧療效和藥物安全性兩個(gè)方面。PPIs的劑型:主要有片劑、顆粒劑、含腸溶顆?；蚨辔⒘Ｄz丸的膠囊，對吞咽困難的老年人來說劑型的選擇很重要。最近在美國上市的經(jīng)口腔崩解的蘭索拉唑片劑(LODT)不需飲水就能咽下，并且藥代動力學(xué)和療效不變。這些劑型特別適用于身體虛弱、服藥困難的老年人。最近Garcia等〔16〕的研究顯示，抗酸分泌治療可能掩蓋上消化道腫瘤的預(yù)警臨床表現(xiàn)，因而成為不利于上消化道腫瘤早期診斷的危險(xiǎn)因素。因此，在老年人抗酸分泌治療過程中需加強(qiáng)隨訪觀察。

H2RA作用機(jī)制為抑制壁細(xì)胞上的組胺受體達(dá)到減少胃酸分泌，該藥物易產(chǎn)生耐受性，且療效不如PPIs，故一般用于輕-中度GERD患者的治療。H2受體拮抗劑可抑制細(xì)胞色素P450系，故可降低茶堿、華法林鈉的代謝，因此對腎功能不全的老年人患者要注意調(diào)節(jié)劑量。在抗酸治療過程中要考慮老年人肝酶轉(zhuǎn)化能力下降的因素〔17，18〕，宜選用稍小的劑量。抗酸分泌治療可導(dǎo)致胃酸、胃蛋白酶和內(nèi)因子分泌下降，引發(fā)維生素B12缺乏。PPIs和H2受體拮抗劑(H2RA)還可影響小腸對維生素B12的吸收。因此，建議≥60歲者，特別是在抗酸分泌治療時(shí)，最好每天補(bǔ)充一些維生素 B12〔19〕。同時(shí)也有文獻(xiàn)報(bào)道〔20〕大劑量葉酸可以通過增加DNA甲基化修飾，降低促癌基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平，從而阻止上消化道腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展?？梢娎夏耆嗽诳顾嶂委熯^程中適當(dāng)補(bǔ)充葉酸是必要的。

5.2.2 促胃腸動力藥 促胃腸動力藥主要通過使LES壓力增高減少反流、改善食管蠕動、促進(jìn)胃腸道蠕動功能提高患者的抗反流防御功能，但該藥物不影響正常的泌酸功能，所以不把該藥物作為GERD的主要治療藥物，只用于抑酸藥物的輔助用藥增加治療的有效性〔21〕。最新文獻(xiàn)報(bào)道〔22〕，服用 PPI治療胃食管反流患者無效者占1/3，原因可能由于缺少促胃動力藥物及心理因素等的干擾。

5.2.3 胃黏膜保護(hù)藥 胃黏膜保護(hù)藥主要作用為增加食管黏膜的防御作用，促進(jìn)食管黏膜損傷的愈合。

5.2.4 減少LES一過性松弛的藥 該藥物通過增加LES的張力，加強(qiáng)食管的抗反流防御屏障達(dá)到減少反流，主要應(yīng)用于GERD中弱酸反流及非酸反流的患者，鑒于此類藥物有一定的副作用，如頭暈、頭痛等，較少應(yīng)用。最新研制的減少短暫性下食管括約肌松弛(TLESR)發(fā)生的頻率的新型藥物，可減少食管遠(yuǎn)端酸暴露和弱酸反流，該類藥物主要有γ-氨基丁酸B受體(GABA-B)激動藥和親代謝谷氨酸鹽受體5調(diào)節(jié)藥(mGluR5)成為了臨床研究的熱點(diǎn)〔23，24〕。GABA-B 激動藥的代表藥巴氯芬，可明顯緩解GERD患者的癥狀。

5.3 內(nèi)鏡下治療 GERD的內(nèi)鏡下治療是通過內(nèi)鏡下射頻、植入及縫合以達(dá)到正常的解剖結(jié)構(gòu)減少反流，減輕患者反流相關(guān)癥狀，提高患者生活質(zhì)量，該治療的遠(yuǎn)期效果不明確，有待進(jìn)一步研究。BE的早期癌變及中重度不典型增生可行內(nèi)鏡下治療。

5.4 外科手術(shù)治療 GERD的抗反流手術(shù)治療手術(shù)指征:藥物治療無效;藥物治療有效但需長期口服大劑量PPIs維持治療;食管狹窄行擴(kuò)張治療后短時(shí)間內(nèi)再次狹窄的年輕患者;由反流引起嚴(yán)重的呼吸道疾病藥物治療療效不佳。上述四種情況需行手術(shù)治療，術(shù)式為胃底折疊術(shù)，但療效有待進(jìn)一步研究，且有相關(guān)術(shù)后并發(fā)癥，應(yīng)嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證。同時(shí)因老年人常合并心肺等系統(tǒng)疾病，存在一定的手術(shù)禁忌證，因此，目前對老年人GERD的手術(shù)治療仍持謹(jǐn)慎態(tài)度。

5.5 精神心理治療 有報(bào)道顯示〔25〕，對老年人反流性食管炎的治療，通過藥物和心理輔導(dǎo)的聯(lián)合治療能顯著減輕病癥的程度，同時(shí)發(fā)現(xiàn)老年人GERD患者普遍存在抑郁、焦慮情緒，且情緒的不良程度與胃食管反流癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)，心理干預(yù)能減輕患者的心理障礙并能緩解主觀臨床癥狀。

5.6 維持治療 此外，胃食管反流病易反復(fù)發(fā)作，故需維持治療，藥物以PPI為好。劑量應(yīng)個(gè)體化，最適劑量為調(diào)整至患者無癥狀之最低劑量。維持治療分長程維持和按需維持兩種。前者用于停藥后短時(shí)間內(nèi)癥狀再次反復(fù)者及出現(xiàn)食管狹窄等并發(fā)癥的RE患者，后者則用于無食管黏膜損害、但有反流癥狀的非RE患者。由于隨著年齡的增加老年人發(fā)生GERD的危險(xiǎn)因素增多，所以老年人GERD是一種慢性復(fù)發(fā)性疾病，因此，老年人GERD更需要維持治療，甚至終身治療。

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