中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)研究進(jìn)展初探

陳小芳

江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210028

中西醫(yī)結(jié)合已經(jīng)走過(guò)了半個(gè)世紀(jì)的漫長(zhǎng)歷程，在理論和臨床的許多研究領(lǐng)域都取得了令人矚目的研究成果。近50年來(lái)，通過(guò)運(yùn)用包括現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在內(nèi)的現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段和方法研究中醫(yī)藥學(xué)，涌現(xiàn)出一批有巨大影響的科研成果，如青蒿素及青蒿琥酯復(fù)方治療耐藥惡性瘧疾，中藥砒霜三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞性白血病。麻杏石甘湯與銀翹散加減方可有效緩解甲型H1N1流感引起的發(fā)熱癥狀，其研究已發(fā)表于國(guó)際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《Annals of Internal Medicine》(內(nèi)科學(xué)年鑒)［1］。江蘇康緣藥業(yè)的桂枝茯苓膠囊正式在美國(guó)開(kāi)始了FDAⅡ期臨床試驗(yàn)，有望成為首個(gè)以藥品形式進(jìn)入美國(guó)主流藥品市場(chǎng)的中藥產(chǎn)品。同時(shí)期，天士力集團(tuán)的中成藥復(fù)方丹參滴丸也圓滿完成美國(guó)FDAⅡ期臨床試驗(yàn)，其安全性、有效性得到認(rèn)可，并進(jìn)入FDAⅢ期臨床試驗(yàn)。

中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)的研究是伴隨著現(xiàn)代科技的不斷發(fā)展進(jìn)步而發(fā)展起來(lái)的，中藥是一個(gè)復(fù)雜的化學(xué)體系，所含成分結(jié)構(gòu)多樣，作用靶點(diǎn)不明，其化學(xué)成分和物質(zhì)基礎(chǔ)的研究需要廣泛地借鑒現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段和復(fù)雜體系的統(tǒng)計(jì)分析方法。充分借鑒分子生物學(xué)、藥物分析學(xué)、制劑學(xué)等多學(xué)科的知識(shí)和理論，將對(duì)中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)研究起巨大的推動(dòng)作用。因此，運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)知識(shí)和技術(shù)充分發(fā)揮多學(xué)科交叉滲透融合的優(yōu)勢(shì)發(fā)展中醫(yī)藥是中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)研究的核心。

1 利用多學(xué)科的交叉、滲透與融合去探索中西醫(yī)的結(jié)合點(diǎn)

1.1 現(xiàn)代分子生物學(xué)/藥理的研究貫穿著中西醫(yī)結(jié)合的解碼過(guò)程 在中藥幾千年的歷史傳承中，很多經(jīng)典藥方的療效是公認(rèn)的，但不可否認(rèn)，傳統(tǒng)中醫(yī)藥的基礎(chǔ)理論和現(xiàn)在的醫(yī)學(xué)臨床理論有很大的差別，雖然兩者之間也有一些滲透性，但是兩者之間沒(méi)有找到很大的解碼。中醫(yī)西結(jié)合基礎(chǔ)研究就是要找到中西醫(yī)臨床理論的共通點(diǎn)，找到現(xiàn)代中藥和西藥結(jié)合的“密碼”，所謂“解碼”的過(guò)程，即“把復(fù)方中藥中的物質(zhì)基礎(chǔ)篩選出來(lái)，把機(jī)理和作用靶點(diǎn)搞清楚”［2］。當(dāng)前，分子生物學(xué)已廣泛地應(yīng)用到醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的各個(gè)領(lǐng)域，學(xué)科分化越來(lái)越細(xì)，新的分支學(xué)科不斷地產(chǎn)生，這些都使中藥藥理有可能進(jìn)一步向細(xì)胞、分子以及更深的層次發(fā)展，使人們?cè)谖⒂^上日益深入地認(rèn)識(shí)各種疾病以及生命現(xiàn)象的本質(zhì)。多種前沿分子生物學(xué)技術(shù)均很好的運(yùn)用到中藥藥理的研究中來(lái)。一是核酸分子雜交技術(shù)，比如RNA印跡雜交，點(diǎn)雜交和原位雜交。二是差異顯示技術(shù)，是在轉(zhuǎn)錄水平上研究基因表達(dá)差異的有效方法，可在基因水平上明確中藥藥效，為探討發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)、作用靶點(diǎn)和機(jī)制提供指導(dǎo)。三是DNA陣列技術(shù)，是新發(fā)展起來(lái)的可同時(shí)分析數(shù)千個(gè)基因表達(dá)譜的技術(shù)，如基因芯片、DNA芯片、微陣列等。四是生物信息學(xué)，中醫(yī)生物信息學(xué)將在中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究中扮演重要的角色，有望揭示中西醫(yī)結(jié)合防治疾病的作用規(guī)律和療效機(jī)理，進(jìn)而推動(dòng)中西醫(yī)結(jié)合在理論上的創(chuàng)新與突破。

1.2 現(xiàn)代藥物分析學(xué)構(gòu)建著中西醫(yī)結(jié)合的橋梁 近年來(lái)，基于整體觀、符合中醫(yī)藥特點(diǎn)和具有普適性的中藥復(fù)雜藥效物質(zhì)研究關(guān)鍵技術(shù)為中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究提供了技術(shù)支撐。一是指紋圖譜等中藥多組分表征技術(shù)，明顯提高了中藥分析水平。二是中藥生物體內(nèi)動(dòng)態(tài)藥效物質(zhì)研究技術(shù)，HPLC/UPLC－TOF/MS為中藥化學(xué)成分的快速分析提供了重要的技術(shù)支撐。三是生物捕集－化學(xué)集成表征新技術(shù)，以中藥提取物為研究對(duì)象，選擇合適的生物體系 (生物膜、靶細(xì)胞、靶分子等)作為捕集器，特異性捕集中藥中與生物體系發(fā)生親和作用的成分群，進(jìn)一步應(yīng)用化學(xué)分離器(如LC/MS)進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析和活性評(píng)估［3］。四是小分子和微量元素定量技術(shù)。以黃連解毒湯和葛根芩連湯為例，氫核磁共振技術(shù) (1H NMR)可以快速、方便地定量分析巴馬汀、藥根堿、小檗堿和黃連堿4個(gè)成分。如電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法 (ICP/ES)可測(cè)定當(dāng)歸補(bǔ)血湯中的多種微量元素的含量;ICP/ES可測(cè)定酸棗仁湯中鈣、鋁、鐵等8種微量元素的含量，為全面闡明方劑的物質(zhì)基礎(chǔ)奠定了條件。

1.3 中藥資源學(xué)聯(lián)合中藥化學(xué)研究道地藥材優(yōu)效性的科學(xué)內(nèi)涵 道地藥材來(lái)源于特定產(chǎn)地且傳統(tǒng)公認(rèn)的名優(yōu)正品藥材，是優(yōu)質(zhì)中藥材的代名詞，也是歷代中醫(yī)評(píng)價(jià)中藥材品質(zhì)的獨(dú)特而綜合的標(biāo)準(zhǔn)。歷史形成的道地藥材主要有:四大懷藥、浙八味和川、廣、云、貴等道地藥材，后來(lái)又發(fā)展到川藥、廣藥、云藥、貴藥、關(guān)藥、北藥、西藥、南藥等。四川包括江油在內(nèi)的整個(gè)川西平原以及川西南高原的布拖縣、美姑縣以及陜西漢中地區(qū)都出產(chǎn)附子，但惟獨(dú)四川江油附子以其精細(xì)的栽培技術(shù)和精湛而獨(dú)特的加工炮制技術(shù)而贏得附子道地藥材之美譽(yù)。序列表達(dá)標(biāo)簽 (expressed sequence tag，ESTs)技術(shù)，是認(rèn)識(shí)生物體基因與基因組快速高效的研究手段之一，廣泛應(yīng)用于鑒定和發(fā)現(xiàn)新的基因、建立分子標(biāo)記、構(gòu)建生物體遺傳圖譜和制作基因芯片等各個(gè)方面。基于ESTs開(kāi)發(fā)的分子標(biāo)記對(duì)中藥的研究可以用于遺傳多樣性、中藥材真?zhèn)魏推焚|(zhì)優(yōu)劣的鑒別等，為道地藥材的鑒別提供新的技術(shù)手段［4］。中藥要實(shí)現(xiàn)“四化”(現(xiàn)代化、科學(xué)化、國(guó)際化、藥品化)，質(zhì)控中各成分含量比例的細(xì)化應(yīng)是今后中藥質(zhì)量控制研究的重要趨勢(shì)和舉措。從源頭著手，運(yùn)用中藥資源學(xué)和中藥化學(xué)剖析道地藥材優(yōu)效性的物質(zhì)基礎(chǔ)，通過(guò)化學(xué)指紋譜相似性控制其質(zhì)量，有望揭示道地藥材優(yōu)效性的科學(xué)內(nèi)涵。

1.4 藥物代謝研究是推進(jìn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化的重要舉措 中藥作用復(fù)雜多樣，只有吸收進(jìn)入體內(nèi)的化學(xué)成分才能產(chǎn)生藥效，血藥濃度法檢測(cè)中藥中化學(xué)成分 (藥效成分)以及其藥動(dòng)學(xué)規(guī)律仍然是中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究的主導(dǎo)方法。隨著三重四級(jí)桿等多種質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)的應(yīng)用，使得血藥濃度法同步檢測(cè)多種成分成為可能，也就為揭示中藥中不同成分之間的相互作用提供條件。中藥藥代動(dòng)力學(xué)經(jīng)過(guò)多年的發(fā)展，涌現(xiàn)出了一些新的理論，主要有“復(fù)方效應(yīng)成分動(dòng)力學(xué)”假說(shuō)、“血清藥理學(xué)”方法、證治藥動(dòng)學(xué)、中藥胃腸動(dòng)力學(xué)、群體藥代動(dòng)力學(xué)、代謝組學(xué)等［5］。一些新的分析方法也不斷出現(xiàn):微滲析在體取樣技術(shù)、超臨界流體色譜、柱切換技術(shù)、手性色譜、高效毛細(xì)管電泳等。代謝組學(xué)由于更能整體性地反映研究對(duì)象的病理和生理狀態(tài)，從而作為一個(gè)重要手段和途徑，無(wú)論是對(duì)中西醫(yī)結(jié)合的基礎(chǔ)理論研究，還是對(duì)中西醫(yī)結(jié)合的臨床實(shí)踐研究，都具有不可估量的重大意義。大鼠在體腸灌流模型、Caco－2細(xì)胞模型、腸肝微粒體模型，人體微生態(tài)包括腸道菌群的代謝和變化的研究也成為了中藥代謝領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

1.5 劑型和給藥途徑的改革也是實(shí)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合的關(guān)鍵近年除了繼承和發(fā)掘傳統(tǒng)劑型丸、散、膏、丹、湯、錠、煎外，還運(yùn)用現(xiàn)代先進(jìn)技術(shù)工藝將中藥制成具有時(shí)代特點(diǎn)的新劑型片，膠囊、合劑、沖劑、滴丸、栓劑、針劑、氣霧劑、注射劑等。隨著對(duì)中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的深入研究，現(xiàn)代中藥制劑已經(jīng)進(jìn)入了以方和藥經(jīng)過(guò)分離精制純化成組分為特征的階段，其研究對(duì)象從中藥粗提物深化到了組分層面。在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，以新型釋藥系統(tǒng)理論為宗旨，涌現(xiàn)出了大量特色制劑創(chuàng)新研發(fā)，為臨床效方創(chuàng)新制劑研發(fā)尋找和探索有效途徑。其一:中藥組分生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)的創(chuàng)建。選擇適合于某中藥組分的劑型，有針對(duì)性地解決影響中藥組分吸收的關(guān)鍵問(wèn)題，制備合適的組分釋藥單元，最后整合配比各組分釋藥單元，有效地提高其生物利用度，以制備可發(fā)揮中藥多組分整體最佳藥效的現(xiàn)代中藥新制劑［6］。其二:建立中藥復(fù)方口服制劑適宜劑型的關(guān)鍵技術(shù)。在中藥物質(zhì)基礎(chǔ)組分的理化性質(zhì)與生物藥劑學(xué)性質(zhì)研究基礎(chǔ)上，運(yùn)用現(xiàn)代新型制劑技術(shù)，包括生物黏附、多元固體分散體、磷脂復(fù)合物分散體、膠原穿膜肽復(fù)合膠束、仿生自微乳、脂質(zhì)體、乳鐵蛋白納米粒、骨架成型技術(shù)、膜控成型技術(shù)以及pH依賴梯度釋藥技術(shù)［7］。通過(guò)多種釋藥單元的有機(jī)聯(lián)合，制備既充分體現(xiàn)中藥多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的整體治療理念，又具有安全、有效、穩(wěn)定、可控等特征的現(xiàn)代中藥新制劑，將中藥復(fù)方配伍理論和作用通過(guò)改變方藥中組分的不同釋藥行為得到最大限度的體現(xiàn)和發(fā)揮。

2 中西醫(yī)結(jié)合多學(xué)科交叉融合需要注意的問(wèn)題

在運(yùn)用復(fù)雜系統(tǒng)科研方法展開(kāi)研究工作時(shí)，有幾點(diǎn)需要注意:一是要立足臨床第一線的療效，臨床療效是中西醫(yī)結(jié)合科研工作的硬道理，要秉承“來(lái)源于臨床，實(shí)驗(yàn)室優(yōu)化，再回歸于臨床”的研究理念，積極落實(shí)到從中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)到中西醫(yī)結(jié)合臨床的轉(zhuǎn)化。二是注重中醫(yī)理論指導(dǎo)下的組分中藥研究，解決中藥質(zhì)控的難題。組分中藥研制是中藥走向國(guó)際醫(yī)藥主流市場(chǎng)的重要途徑，特征是藥效物質(zhì)和作用機(jī)理相對(duì)清楚，具有“安全、有效、穩(wěn)定、可控”的藥物特征，還具有復(fù)方、配伍、多途徑、多靶點(diǎn)、多效應(yīng)整合調(diào)控作用模式等中醫(yī)藥特點(diǎn)［8］。在中藥質(zhì)控方面，應(yīng)明確量化中藥組分間及組分內(nèi)部各成分的配比結(jié)構(gòu)關(guān)系、設(shè)定中藥組分間及成分間比例最優(yōu)可控范圍窗的新思想，在中藥物質(zhì)基礎(chǔ)研究的過(guò)程中就應(yīng)該深入到中藥多組分及多成分微觀量比結(jié)構(gòu)的研究，為今后建立更為合理的中藥質(zhì)量控制體系打下基礎(chǔ)［9］。三是重視整合和整體性的研究，采用從細(xì)胞水平、動(dòng)物模型、臨床研究、文獻(xiàn)研究等多個(gè)層面上開(kāi)展工作，并要善于將不詞層面的研究成果進(jìn)行整合。

3 展望

總之，中西醫(yī)結(jié)合將會(huì)普及，結(jié)合的水平也將會(huì)不斷提高，結(jié)合的形式也不是唯一的，而是呈現(xiàn)多樣性。它遵循科學(xué)史律，由低級(jí)結(jié)合到高層次結(jié)合最終形成中西醫(yī)結(jié)合科學(xué)體系。運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)理論知識(shí)和方法，發(fā)揮多學(xué)科的交叉融合，繼承發(fā)掘祖國(guó)醫(yī)學(xué)遺產(chǎn)，取中、西醫(yī)藥之長(zhǎng)，融會(huì)貫通，求同存異，以異促同，促進(jìn)醫(yī)藥科學(xué)的繁榮進(jìn)步。

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