內(nèi)皮素1及其受體在心血管疾病中作用的研究進展

陳 芳，王 麗，朱中玉，高傳玉，王憲沛，徐 予

內(nèi)皮素(Endothelin，ET)是由21個氨基酸組成的多肽，其主要由血管內(nèi)皮細胞分泌，具有收縮血管的作用[1-2]。內(nèi)皮素家族包括3個成員，即內(nèi)皮素1(ET-1)、內(nèi)皮素2(ET-2)和內(nèi)皮素3(ET-3)，其分布和生理作用各不相同。內(nèi)皮素受體包括內(nèi)皮素A受體(ETA)和內(nèi)皮素B受體(ETB)兩種，ETA表達于肌細胞，主要與ET-1和ET-2相結(jié)合；ETB表達于內(nèi)皮細胞、表皮細胞、神經(jīng)細胞以及內(nèi)分泌細胞等，可與3種內(nèi)皮素相結(jié)合。在內(nèi)皮素家族中，ET-1對心血管的作用尤為突出。近年研究表明，ET-1參與了肺動脈高壓、高血壓、糖尿病等多種疾病的病理生理過程，內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶(ECE)抑制劑及內(nèi)皮素受體拮抗劑已開始用于試驗性治療上述疾病[2-4]。

1　ET-1的來源與代謝

血管內(nèi)皮細胞是內(nèi)皮素的主要來源，除此之外，血管平滑肌細胞、巨噬細胞、心肌細胞也可分泌內(nèi)皮素。血管緊張素Ⅱ、缺氧、剪切力等均可促進ET-1的分泌，其機制可能是通過誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子GATA序列(GATA-2)、果蠅表皮生長因子(Smad)、核因子κB(NF-κB)及缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)等激活內(nèi)皮素轉(zhuǎn)錄基因[5]。ET-1的前體為1個含有203個氨基酸的片段，經(jīng)剪切形成含38～39個氨基酸的多肽，最后經(jīng)內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶1(ECE-1)和內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶2(ECE-2)加工形成含有21個氨基酸的ET-1；ET-1主要通過下游的兩個G蛋白偶聯(lián)受體(ETA和ETB)發(fā)揮作用。血管平滑肌細胞ETA激活后可介導(dǎo)血管平滑肌收縮及增殖，而ETB作用恰恰相反，內(nèi)皮素B受體1型(ETB1)激活后可促進一氧化氮(NO)、前列環(huán)素2(PGI2)等血管舒張劑的釋放，加快ET-1在肺臟、腎臟及肝臟的清除；內(nèi)皮素B受體2型(ETB2)亦位于血管平滑肌細胞，其縮血管作用在機體正常狀態(tài)下較弱，但在高血壓、動脈粥樣硬化等病理狀態(tài)下作用尤為突出[6-7]。

2　ET-1與冠心病

冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成最終會導(dǎo)致心肌梗死、心力衰竭等心血管惡性事件的發(fā)生。研究表明，心絞痛、心肌梗死等心臟疾病可導(dǎo)致血漿游離ET-1水平升高；在心肌缺血再灌注模型中，ET-1及內(nèi)皮素受體表達水平均升高。ET-1參與了心肌缺血/再灌注病理生理過程[8-10]。

機體組織局部生成的ET-1可以通過旁分泌、自分泌作用促進心肌修復(fù)以及梗死后心臟重塑。心肌缺血早期，ET-1對心臟起保護作用。外源性ET-1的心臟保護作用類似于缺血預(yù)適應(yīng)，通過激活ETA下游蛋白酶C(PKC)通路及三磷腺苷(ATP)敏感的鉀離子通道而發(fā)揮作用[10]。但是，持續(xù)高水平的ET-1可以導(dǎo)致心肌肥厚、心臟異常重構(gòu)，繼而導(dǎo)致心血管惡性事件的發(fā)生。ET-1/ETA通路可以促進心臟成纖維細胞增殖、黏附分子高表達、膠原蛋白沉積及心臟纖維化。ET-1受體拮抗劑可以有效改善冠心病患者心力衰竭癥狀、減小梗死面積、促進血流恢復(fù)，具有抗缺血/再灌注作用[1，11-12]。

在心臟缺血性疾病中，交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活以及去甲腎上腺素的過度釋放在心臟功能重構(gòu)以及心律失常的發(fā)生中起著舉足輕重的作用。交感神經(jīng)節(jié)中存在ETA和ETB，ETA可以促進交感神經(jīng)分泌去甲腎上腺素，而ETB作用與其相反。選擇性ETA受體拮抗劑以及內(nèi)皮素受體拮抗劑可以有效減少去甲腎上腺素的分泌，減少心肌缺血再灌注引起的心律失常。外源性ET-1亦可引起去甲腎上腺素過度釋放，選擇性ETB受體拮抗劑以及ETB基因敲除均可促進去甲腎上腺素過度釋放，導(dǎo)致心律失常[13-15]。因此，ETB可通過減少去甲腎上腺素的生成而減少缺血引起的心血管惡性事件的發(fā)生[15]。

ET-1的前體——big ET-1，其生理作用與ET-1類似，但須經(jīng)ECE轉(zhuǎn)化為ET-1。心肌梗死后，ECE的活性以及表達水平均明顯升高。選擇性ECE拮抗劑SM-19712和FR901533均可有效降低心肌梗死后血漿ET-1水平。在體和離體試驗表明，外源性big ET-1的作用類似于ET-1[16]，但也有研究認為外源性big ET-1在缺血引起的室性心律失常中起保護作用，其作用與內(nèi)源性ET-1不同。亦有研究證明，心律失?；颊哐獫{ET-1水平升高，外源性big ET-1可通過抑制缺血/再灌注、降低去甲腎上腺素過度灌流而保護心臟功能，聯(lián)用外源性big ET-1抑制劑及選擇性ETB受體拮抗劑使得上述作用消失。外源性big ET-1可能通過轉(zhuǎn)化為ET-1而作用于ETB，促進NO釋放，減少去甲腎上腺素生成，對心臟起保護作用[17]。

有研究表明，腎臟ECE亞型ECE-1和ETB存在于同一部位，二者在心臟中亦可能在某些部位共存。ECE-1有4種異構(gòu)體，內(nèi)源性和外源性big ET-1轉(zhuǎn)化酶異構(gòu)體不同，內(nèi)源性big ET-1經(jīng)細胞內(nèi)ECE-1a轉(zhuǎn)化，而外源性big ET-1經(jīng)細胞膜上的ECE-1b轉(zhuǎn)化，ECE-1b和ETB受體位置接近，因此，外源性big ET-1轉(zhuǎn)化生成的ET-1首先作用于ETB受體，進而起到心臟保護作用[15]。

隨機雙盲臨床試驗REACH-1和ENABLE均未能證實ET-1受體拮抗劑如波生坦等可改善心力衰竭患者癥狀，而上述臨床試驗均因ET-1受體拮抗劑的長期肝臟毒性作用而被迫終止。因此，雖然部分實驗研究證明ET-1受體拮抗劑可能改善心肌梗死后心臟重塑，但是其臨床應(yīng)用仍有待進一步研究[15]。

3　ET-1與肺動脈高壓

肺臟可以合成ET-1且存在ETA和ETB兩種受體，其中ETB主要負責(zé)清除循環(huán)中的游離ET-1，其清除比例占50%以上。肺動脈壓力升高、肺動脈重構(gòu)、右室肥厚是肺動脈高壓的主要表現(xiàn)。ET-1和肺動脈高壓密不可分，血漿游離ET-1水平和肺動脈高壓嚴重程度密切相關(guān)，ET-1水平可反映肺動脈高壓嚴重程度[16-17]。

在肺動脈高壓大鼠模型中，肺泡灌洗液和心臟組織中ET-1水平明顯升高。右室ET-1水平升高可能是由于肺動脈高壓導(dǎo)致的右心負荷加重，而ET-1可以促進心肌細胞生長[18]，因此，心臟高表達ET-1可能促進右室肥厚病程進展，選擇性ET受體拮抗劑可以減緩右室肥厚的病程進展。

選擇性ETA受體拮抗劑和非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑在肺動脈高壓的治療中均有效，但二者誰更為有效仍存在爭議。有研究表明，非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑治療肺動脈高壓更為有效，抑制ETB可以加強ETA受體拮抗劑的作用，選擇性ETA受體拮抗劑與選擇性ETB受體拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用的療效優(yōu)于其單獨運用[19-20]。雖然在ETB基因敲除小鼠模型中肺動脈高壓更為嚴重，但藥物實驗卻得出相反的結(jié)論，其機制可能與ETB被拮抗后ETA以及ET-1的激活受到抑制有關(guān)[21]。

4　ET-1與高血壓

部分高血壓被證明與ET-1相關(guān)，尤其是腎性高血壓。ET-1主要經(jīng)由腎臟代謝，腎功能損害或腎動脈窄縮患者更容易引起難治性高血壓，且患者血漿ET-1水平遠高于正常對照組。分析原因可能是腎功能損害患者ET-1代謝t1/2延長，血漿ET-1水平增高，進而引起血壓進一步升高，但內(nèi)髓集合管處的ET-1水平降低，其抑制鈉和水重吸收的作用被減弱，水鈉潴留而導(dǎo)致高血壓[22-23]。

研究表明，在高鹽引起的高血壓大鼠模型中，心臟組織ET-1水平較普通大鼠升高。長期應(yīng)用選擇性ETA受體拮抗劑和非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑可明顯改善血壓情況，而ETB受體拮抗劑則可加重血壓升高，ETB基因敲除亦可得到相同結(jié)果。ET-1/ETA在高血壓的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，其機制可能是通過增加血管收縮、加重血管以及腎臟損傷而導(dǎo)致高血壓[24-25]。

5　小結(jié)

內(nèi)皮素及其受體在心血管系統(tǒng)中的作用不容小覷，已有波生坦、安立生坦等用于肺動脈高壓的臨床治療并取得了一定療效，但目前為止，其應(yīng)用仍然較為局限。因此，進一步對內(nèi)皮素及其受體進行研究并揭示其在心血管疾病中的作用具有重要的臨床意義，可為心血管疾病的治療奠定基礎(chǔ)。

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