黃芪注射液對(duì)感染性休克后多器官功能障礙干預(yù)的研究進(jìn)展

徐 赫 姜曉明 王瑞霞 周雯倩 劉曉亮 陳滿秋 (吉林大學(xué)第一醫(yī)院二部ICU科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

感染性休克是以低血壓、低氧血癥、代謝性酸中毒、全身性炎癥反應(yīng)和多器官功能障礙為特征的復(fù)雜病理生理過程，是危重病患者死亡的主要原因。近幾十年來雖然在液體復(fù)蘇、抗生素治療、生命體征監(jiān)測(cè)和生命支持技術(shù)等方面均取得進(jìn)展，但感染性休克的病死率仍居高不下。感染性休克以血流分布異常為主要特征，高心排血量，低外周血管阻力，組織細(xì)胞存在缺氧或氧利用障礙，而且心功能常受損害。以往的研究比較關(guān)注內(nèi)毒素對(duì)機(jī)體的直接損害作用，但近年來認(rèn)為內(nèi)毒素誘發(fā)炎性細(xì)胞釋放大量炎癥介質(zhì)是血管通透性障礙的重要原因。感染性休克的死亡率居高不下主要與多器官障礙綜合征(MODS)有關(guān)。中西醫(yī)結(jié)合治療感染性休克有其較好的療效。本文將黃芪注射液對(duì)休克后器官損傷干預(yù)的相關(guān)研究及當(dāng)前應(yīng)用進(jìn)展做如下綜述。

1 黃芪注射液主要成分、作用機(jī)制及臨床應(yīng)用

黃芪注射液為我國(guó)中醫(yī)傳統(tǒng)中藥，主要成分為黃芪甲甘，總皂苷和總黃酮。味甘，性微溫，具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、益衛(wèi)固表、托瘡生肌等功效。黃芪多糖為其主要活性成分之一，能提高人體免疫功能，增強(qiáng)細(xì)胞生理代謝，提高巨噬細(xì)胞活性，是理想的免疫增強(qiáng)劑〔1〕。研究表明，腹腔炎癥時(shí)，腸黏膜損傷，通透性增強(qiáng)，導(dǎo)致內(nèi)毒素、細(xì)菌、細(xì)胞碎片等刺激腸相關(guān)淋巴系統(tǒng)，使腸黏膜成為大量炎癥細(xì)胞因子的早期釋放器官;隨著腸黏膜通透性進(jìn)一步增高，大量?jī)?nèi)毒素、細(xì)菌、細(xì)胞碎片進(jìn)而進(jìn)入肝臟，激活肝臟巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，成為全身炎癥反應(yīng)綜合征的主要原因〔2〕。近年關(guān)于感染性休克的實(shí)驗(yàn)室及臨床觀察也提示黃芪注射液能夠提高休克后循環(huán)系統(tǒng)功能，有效地抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，保護(hù)重要臟器功能，但觀察時(shí)間較短，截至目前，黃芪注射液對(duì)MODS的防治效果尚未見臨床報(bào)道。目前，臨床上廣泛應(yīng)用于膿毒癥、休克、嚴(yán)重創(chuàng)傷等所致全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，并取得了一定療效。

2 MODS

2.1 MODS定義、產(chǎn)生機(jī)制及病理改變 MODS為感染性休克時(shí)機(jī)體因嚴(yán)重缺血、缺氧、酸中毒及CPR后多種自由基及炎性細(xì)胞因子大量釋放，致使有害物質(zhì)進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi)，引發(fā)組織細(xì)胞出現(xiàn)彌漫性損傷，最終導(dǎo)致MODS。

近年來對(duì)休克引起MODS的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了大量研究，提出多種關(guān)于MODS發(fā)病機(jī)制的學(xué)說，包括缺血/再灌注損傷、細(xì)菌毒素、胃腸道功能障礙、凝血異常、免疫紊亂和基因調(diào)控等假說〔3〕。一般而言，機(jī)體遭受休克打擊等，處于應(yīng)激狀態(tài)即可啟動(dòng)防御反應(yīng)，起到保護(hù)自身的作用。但如果反應(yīng)過于劇烈，釋放大量細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)及其他病理性產(chǎn)物，損傷細(xì)胞組織，可導(dǎo)致器官功能異常，進(jìn)一步發(fā)展則誘發(fā)MODS〔4〕，組織缺血/再灌注損傷和全身炎癥反應(yīng)是其共同的病理生理基礎(chǔ)〔5，6〕。

雖然針對(duì)感染性休克病因加強(qiáng)了原發(fā)病治療，盡早恢復(fù)組織氧供、保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)功能、改善休克后各器官功能為主的整體性治療，但仍未能阻斷MODS的發(fā)生發(fā)展。關(guān)于感染性休克后的支持治療目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為應(yīng)積極調(diào)節(jié)機(jī)體循環(huán)、呼吸支持、腦保護(hù)以及防治感染等，同時(shí)應(yīng)注意受損臟器的保護(hù)性治療。因此，感染性休克采用何種有效治療可改善循環(huán)系統(tǒng)及保護(hù)臟器功能成為急救醫(yī)學(xué)領(lǐng)域亟需解決的問題。

2.2 MODS的治療 關(guān)于MODS目前尚無(wú)特殊的救治手段，絕大多數(shù)專家認(rèn)為治療的重點(diǎn)在于阻斷或控制其后出現(xiàn)的一系列病理連鎖反應(yīng)，而抑制凝血功能異常及炎癥反應(yīng)則首當(dāng)其沖。有研究報(bào)導(dǎo)糖皮質(zhì)激素可阻止自由基介導(dǎo)的細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，促進(jìn)抗炎介質(zhì)形成，抑制炎癥反應(yīng)，保護(hù)臟器功能;連續(xù)性血液凈化 (CBP)能清除炎性介質(zhì)，并可抑制炎癥系統(tǒng)與凝血系統(tǒng)的相互作用，阻斷炎癥級(jí)聯(lián)，因而可以用于MODS的治療〔7〕。但CBP屬于有創(chuàng)操作，治療費(fèi)用高，且目前尚缺乏隨機(jī)、對(duì)照的臨床研究。黃芪多糖為黃芪主要活性成分之一，能提高人體免疫功能，增強(qiáng)細(xì)胞生理代謝，提高巨噬細(xì)胞活性，是理想的免疫增強(qiáng)劑。黃芪對(duì)MODS有如下干預(yù)作用。

2.2.1 抗炎癥反應(yīng) 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證明黃芪注射液具有活血化瘀、疏通經(jīng)絡(luò)、潰散毒邪的作用，具有強(qiáng)效的抗內(nèi)毒素作用及拮抗內(nèi)毒素誘導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)源性炎癥介質(zhì)(TNF-α、IL-6等)失控性釋放的作用〔8〕。感染性休克后的缺血/再灌注損傷是產(chǎn)生全身炎癥反應(yīng)的基礎(chǔ)。有研究報(bào)道感染性休克后24 h，血中細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8、IL-10水平明顯升高，復(fù)蘇后7 d內(nèi)存活者血中IL-6水平明顯低于死亡者。TNF-α、IL-6在缺血再灌注損傷的病理生理過程中起著重要作用。TNF-α是炎癥的啟動(dòng)因子，不但可以自身激活，還可以通過炎性反應(yīng)因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活、釋放更多炎癥介質(zhì)，形成“瀑布效應(yīng)”，最終導(dǎo)致MODS的發(fā)生〔9，10〕。通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)黃芪注射液具有抑制炎性介質(zhì)釋放的作用〔11〕。

2.2.2 對(duì)凝血功能的影響 黃芪注射液可改善凝血功能異常〔12〕。凝血功能紊亂在MODS產(chǎn)生機(jī)制過程中起重要作用。感染性休克時(shí)全身組織彌漫性缺血缺氧，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，內(nèi)皮下膠原暴露，釋放血小板活化因子(PAF)，激活血小板，同時(shí)使凝血因子Ⅻ活化，啟動(dòng)內(nèi)源性凝血途徑;同時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞受損還會(huì)使P-選擇素、PAF等迅速表達(dá)，從而誘導(dǎo)白細(xì)胞大量黏附造成低灌注損傷，而低灌注損傷過程中常導(dǎo)致TNF-α增高。TNF-α增高可以激活凝血和補(bǔ)體系統(tǒng)的共同途徑，減少血栓調(diào)節(jié)蛋白在內(nèi)皮的表達(dá)，介導(dǎo)組織因子的釋放，組織因子啟動(dòng)外源性凝血途徑，從而導(dǎo)致機(jī)體凝血功能紊亂〔13〕。黃芪注射液還可拮抗單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性炎性遞質(zhì)失控性釋放，增加血小板及減少纖維蛋白原含量，增強(qiáng)血小板聚集力，改善凝血功能異常。

2.2.3 對(duì)心肌的保護(hù)作用 黃芪注射液具有保護(hù)心肌作用〔14，15〕。休克后患者在自主循環(huán)恢復(fù)(ROSC)基礎(chǔ)上應(yīng)用黃芪注射液能改善血液循環(huán)，增加心肌收縮力和心輸出量，改善心功能〔16〕。心功能不全是休克后的普遍現(xiàn)象，休克后，由于心臟血流中斷導(dǎo)致缺血與氧自由基生成過多，造成低灌注損傷。有實(shí)驗(yàn)提示，黃芪有穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)及改善復(fù)蘇后心肌收縮與舒張功能的作用，尤以大劑量黃芪作用更為顯著，最終提高預(yù)后生存率。

2.2.4 對(duì)腦組織的保護(hù)作用 黃芪注射液具有腦保護(hù)作用〔17，18〕。MODS以心、腦損傷出現(xiàn)早為主要表現(xiàn)。感染性休克后腦損傷出現(xiàn)早且是死亡的常見原因，因此腦保護(hù)非常重要。休克觸發(fā)腦損傷的機(jī)制主要包括興奮性中毒、自由基形成、病理性蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)和細(xì)胞死亡信號(hào)通路活化等〔19，20〕。休克后高灌注也會(huì)因過多的氧產(chǎn)生自由基而使腦損傷惡化〔21〕。

2.2.5 對(duì)腎臟的保護(hù)作用 黃芪注射液具有保護(hù)腎臟作用〔22〕。感染性休克低灌注、炎性因子大量釋放及凝血功能異常均可導(dǎo)致急性腎功能不全。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，早期給予黃芪注射液治療可顯著降低大鼠盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)后腎組織中升高的IL-6水平，降低血清β2微球蛋白、肌酐及尿素氮，減輕腎組織炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小球淤血和腎小管上皮細(xì)胞損傷，防止腎血管微血栓形成，阻止腎臟損傷進(jìn)一步擴(kuò)大〔23〕。

2.2.6 對(duì)其他臟器的保護(hù)作用 黃芪注射液對(duì)其他臟器亦具有保護(hù)作用〔24～26〕。目前國(guó)內(nèi)外尚沒有關(guān)于黃芪注射液對(duì)感染性休克后肺、肝、胃腸道功能干預(yù)的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。但有報(bào)道黃芪通過抑制中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)集聚、過度活化、呼吸爆發(fā)，減少氧自由基，從而對(duì)急性肺損傷起到一定的保護(hù)作用〔27〕，且還因其免疫雙向調(diào)節(jié)能力而能夠明顯改善急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者預(yù)后〔28〕，因此推測(cè)黃芪注射液對(duì)肺功能有一定保護(hù)作用。在MODS發(fā)生及發(fā)展過程中，氧自由基爆發(fā)性形成可能是引起肝功能與結(jié)構(gòu)損傷的最主要原因。國(guó)內(nèi)有研究將黃芪注射液應(yīng)用于盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)鼠，發(fā)現(xiàn)其可通過下調(diào)血清促炎因子水平保護(hù)肝臟功能〔10〕。感染性休克后機(jī)體存在血液重新分配，腸道血管痙攣，胃腸血流減少，且炎性介質(zhì)及內(nèi)毒素導(dǎo)致胃腸道功能異常。

3 展望

綜上所述，黃芪注射液可以通過降低內(nèi)毒素水平、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)及炎性介質(zhì)、改善微循環(huán)及凝血功能等途徑改善感染性休克及MODS〔8〕，具有很好的藥效學(xué)應(yīng)用價(jià)值。但是，目前應(yīng)用黃芪注射液對(duì)MODS的研究大多數(shù)屬于療效研究，而對(duì)其基礎(chǔ)研究不夠深入。在今后對(duì)黃芪注射液的研究中，應(yīng)結(jié)合中醫(yī)基礎(chǔ)理論，對(duì)黃芪在不同病因?qū)е碌母腥拘孕菘诉^程中的作用機(jī)制、對(duì)休克后病理生理改變的影響、效果以及預(yù)后進(jìn)一步深入研究，為臨床使用黃芪注射液搶救感染性休克提供充分的理論依據(jù)，提高患者生存率，發(fā)揮傳統(tǒng)中藥制劑在現(xiàn)代危重病醫(yī)學(xué)中的作用。

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