非類固醇類抗炎藥的心血管安全性

何 勤 (濟(jì)南軍區(qū)青島第二療養(yǎng)院干部一科，山東 青島 266071)

環(huán)氧合酶(COX)有兩種同功異構(gòu)體，COX-1和COX-2。COX-1出現(xiàn)在胃腸壁、腎臟和血小板，對(duì)維持機(jī)體內(nèi)穩(wěn)定發(fā)揮重要作用，具有保持該組織正常生理功能的作用，如維持胃血流量及胃黏膜正常分泌，保護(hù)胃黏膜不受損害等作用。保持腎血流量，水電解質(zhì)平衡以及血管的穩(wěn)定性等。由COX-1催化而產(chǎn)生的血栓素A2(TXA2)能使血小板聚集，在出血時(shí)可促進(jìn)血液凝集，有利于止血。COX-2是引起炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵酶之一。非類固醇類抗炎藥(NSAID)作為常用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物，主要通過抑制合前列腺素合成所需的COX來發(fā)揮療效。NSAID共同的不良反應(yīng)是對(duì)消化系統(tǒng)的影響，尤其是比較嚴(yán)重的反應(yīng)，如消化性潰瘍。一種較理想的NSAID應(yīng)選擇性抑制COX-2，而對(duì)COX-1的抑制作用極弱〔1〕。

1 NSAID對(duì)心血管的危險(xiǎn)性一直是爭(zhēng)論的熱點(diǎn)

迄今為止，仍無證據(jù)證實(shí)任何一種NSAID對(duì)心血管是安全的。根據(jù)COX-2選擇性抑制劑較傳統(tǒng)NSAID的胃腸道不良反應(yīng)明顯減少，但仍可能會(huì)升高心血管疾病發(fā)生率，羅非昔布也因此撤市。證據(jù)表明:心血管病高?；颊邞?yīng)避免服用較大劑量COX-2抑制劑和雙氯芬酸，由于布洛芬會(huì)削弱阿司匹林抗血小板作用，須謹(jǐn)慎使用。2006年9月FDA提出警告:布洛芬可能降低小劑量阿司匹林(81 mg/d)的抗血小板作用，減弱其在心臟保護(hù)和預(yù)防腦卒中方面的作用。該警告還明確指出，對(duì)于高危人群，醫(yī)生應(yīng)給予對(duì)小劑量阿司匹林抗血小板效應(yīng)沒有影響的鎮(zhèn)痛藥。隨后，英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局又于同年10月發(fā)布信息:大劑量和長(zhǎng)期使用非選擇性NSAID(nsNSAID)可能與動(dòng)脈血栓事件(如心臟病、腦卒中)風(fēng)險(xiǎn)的小幅升高有關(guān)。有研究證實(shí):萘普生本身有心臟毒性，加劇阿霉素介導(dǎo)的心肌毒性，消除曲美他嗪(TMZ)的潛在作用。因可加重心血管病患者病情，故對(duì)心功能有問題者應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用〔2〕。但也有相反結(jié)論，認(rèn)為萘普生具有最佳的心血管安全性〔3〕。

2 選擇性COX-2抑制劑與非選擇性NSAID在心血管安全性方面孰優(yōu)孰劣

近年來陸續(xù)發(fā)布的研究結(jié)果顯示，選擇性COX-2抑制劑塞來昔布與nsNSAID相比，在心血管安全性方面相似或表現(xiàn)更優(yōu)秀，甚至比部分非選擇性NSAID更好，這些結(jié)論正獲得越來越多研究結(jié)果的支持。2006年JAMA的薈萃分析納入了針對(duì)nsNSAID和選擇性COX-2抑制劑的23項(xiàng)研究，對(duì)塞來昔布、羅非昔布、萘普生、布洛芬、美洛昔康、吲哚美辛、雙氯芬酸的心血管安全性進(jìn)行了分析。結(jié)果表明，塞來昔布與羅非昔布相比，羅非昔布心血管事件危險(xiǎn)顯著增加并且與劑量有關(guān)，當(dāng)劑量≤25 mg/d時(shí)，相對(duì)危險(xiǎn)性為 1.33(95%CI，1.00～1.79)，超過25 mg/d時(shí)為2.19(95%CI，1.64～2.91)。與未用藥組相比，塞來昔布并不增加心血管事件危險(xiǎn)，相對(duì)危險(xiǎn)性為1.06(95%CI，0.91～1.23)。而部分nsNSAID(如美洛昔康、吲哚美辛、雙氯芬酸)與未用藥組相比，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)均增加或顯著增加，這也表明塞來昔布與nsNSAID相比，心血管安全性相似，甚至更優(yōu)〔4〕。

2007年有薈萃分析〔5〕采用抗血小板試驗(yàn)者協(xié)作組(APTC)定義的非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中和心源性死亡為終點(diǎn)，分析了接受塞來昔布、安慰劑或nsNSAID治療患者的心血管事件發(fā)生率。納入了39項(xiàng)骨性關(guān)節(jié)炎(OA)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、強(qiáng)直性脊柱炎、腰背痛和阿爾茨海默病研究中的41 077例患者，其中塞來昔布組23 030例(劑量200～800 mg/d)，安慰劑或nsNSAID組18 047例 。研究者指出，在長(zhǎng)達(dá)1年的治療期間，塞來昔布與安慰劑相比，不會(huì)增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn);nsNSAID相比，心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相似。該項(xiàng)薈萃分析得出的結(jié)果是對(duì)塞來昔布心血管安全性的再次肯定，也支持了2006發(fā)表的另外一項(xiàng)薈萃分析結(jié)論〔4〕。日本研究也證實(shí):塞來昔布的嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生率為0.1%(2 398例中)與nsNSAID布落芬0.3%(P=0.340 4)相比，心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相似〔6〕。

但是，也有不同結(jié)論。最新網(wǎng)絡(luò)薈萃分析〔3〕了31項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(RCT)、116 429萬例患者在7種NSAID，結(jié)果表明，萘普生、布落芬、雙氯芬酸、塞來昔布、依托昔布、羅非昔布、蘆米考昔幾乎均增加心血管風(fēng)險(xiǎn)(心肌梗死、腦卒中、心血管死亡)，但萘普生心血管危害似乎最小。對(duì)心血管系統(tǒng)影響最小，柰普生為最佳的心血管安全性。最近美國(guó)一項(xiàng)老年人使用nsNSAID、選擇性COX-2抑制劑與阿片類治療老年性關(guān)節(jié)炎的安全性研究顯示，與nsNSAID相比，選擇性COX-2抑制劑與阿片類雖均能降低胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)，但是均增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)〔7〕。

3 NSAID與心肌梗死危險(xiǎn)性研究

研究發(fā)現(xiàn):無論以前是否患過心肌梗死，應(yīng)用羅非昔布者，均增加心肌梗死的危險(xiǎn)性。有過心肌梗死病史的患者，危險(xiǎn)性為為1.59 vs 1.23。應(yīng)用塞來昔布者，危險(xiǎn)性的增加僅見于以前患心肌梗死者(1.40 vs 1.03)。因受到應(yīng)用其他NSAID、藥物劑量反應(yīng)或阿司匹林相互作用的影響，仍需大量的隨機(jī)試驗(yàn)全面評(píng)估塞來昔布和傳統(tǒng)NSAID在這些高危人群中的心血管危險(xiǎn)性〔8〕。

另有網(wǎng)絡(luò)病歷對(duì)照研究，486 378例至少用一種NSAID，其中3 643例患急性心肌梗死，對(duì)照組13 918例，在年齡、性別、入選年限等其他方面均一致。評(píng)估應(yīng)用選擇性COX-2抑制劑和nsNSAID的心血管危險(xiǎn)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常用依托昔布(Etoricoxib)者與不用NSAIDs者相比，在此期間患急性心肌梗死的危險(xiǎn)性為2.09倍(95%CI，1.10～3.97)。常用羅非昔布者 Rate ratios(RRs)=1.29(95%CI，1.02 ～1.63)，塞來昔布為RR=1.56(95%CI，1.22 ～2.00)，雙氯芬酸 RR=1.37(95%CI，1.17～1.59)也明顯增加 急性心肌梗死的危險(xiǎn)性。常用伐地考昔(valdecoxib)，RR 為 4.60.(95%CI，0.61 ～34.51)。該研究證實(shí)，急性心肌梗死危險(xiǎn)性增加是COX-2抑制劑應(yīng)用的結(jié)果，危險(xiǎn)性的增加有劑量依賴性，但是需進(jìn)一步的數(shù)據(jù)去證實(shí)這個(gè)研究結(jié)果〔9〕。

4 NSAID的心血管危險(xiǎn)性的基礎(chǔ)研究

4.1 基因多態(tài)性與NSAID心血管危險(xiǎn)性的關(guān)系 有研究分析僅暴露于昔布類的患者與未暴露的對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)基因與藥物相互作用可通過前列腺素合成或炎癥通路減輕心血管危險(xiǎn)性。NSAID暴露與6個(gè)基因中的9個(gè)單核苷酸多態(tài)性顯著相關(guān)。5個(gè)單核苷酸多態(tài)性與4個(gè)位置有關(guān):前列腺素內(nèi)過氧化物酶1(PTGS1)的4個(gè)位點(diǎn)、9染色體的p21.3、C反應(yīng)蛋白(成人片)和klotho基因(KL)有關(guān)。PTGS1上兩個(gè)獨(dú)立SNPs在隱性模式下，也得出了相同的結(jié)論，NSAID暴露相關(guān)性比值分別為為6.94(95%CI 1.35～35.65，P=0.016)和7.11(95%CI 1.38～36.74，P=0.033)。SNP在CRP基因上(rs1205)附加比值為1.64(95%CI，1.18 ～2.27，P=0.003)?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)提示基因的多變性可能與應(yīng)用NSAID者的急性冠脈綜合征有關(guān)。前列腺素內(nèi)過氧化物酶1(PTGS1)和CRP基因多態(tài)性似乎提示基因與藥物相互影響同NSAID相關(guān)的急性冠脈危險(xiǎn)性有一定關(guān)系，但是這些發(fā)現(xiàn)需要更大的同類實(shí)驗(yàn)證實(shí)〔10〕。

4.2 一氧化氮(NO)缺乏促進(jìn)COX抑制劑的血管副作用 由于關(guān)節(jié)炎患者已經(jīng)降低了NO的生物利用度，現(xiàn)評(píng)估了NSAID類藥物在鼠類血管骨和血小板活動(dòng)方面的體內(nèi)效應(yīng)是存在還是缺乏。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只有在NO活性受到抑制后，COX-2-抑制劑塞來昔布的急性高血壓和血栓形成活動(dòng)才開始。非選擇性的NSAID消炎痛當(dāng)NO缺乏時(shí)，具有使高血壓進(jìn)一步增高的作用，但是也具有抗血栓作用。血管收縮需要同時(shí)抑制NOS和COX-2，需要足夠外來NO去消除它們。這些數(shù)據(jù)表明，NO抑制NSAID的血管副作用，提示有血管功能損害的患者，當(dāng)NO的生物利用度下降時(shí)危險(xiǎn)性最大〔11〕。

5 NSAID的不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)

德國(guó)Fridrich-Alexander大學(xué)藥理學(xué)和毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)室的Kay Brune等的研究，納入了433例接受抗炎治療的骨關(guān)節(jié)炎患者，抗炎藥物包括傳統(tǒng)NSAID、選擇性COX-2抑制劑(昔布類)和糖皮質(zhì)激素。不良心血管事件主要包括心肌梗死、腦卒中、高血壓(新發(fā)或惡化)和充血性心力衰竭等。在200 d隨訪期間，與NT-proBNP＜100 ng/L的患者相比，NT-proBNP≥100 ng/L患者的不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)升高1.95倍(P＜0.05)。昔布類抗炎藥服用者中，NT-proBNP＜100 ng/L者不良心血管事件的發(fā)生率為9%，而NT-proBNP≥100 ng/L者不良心血管事件的發(fā)生率升至41%。NT-proBNP＜100 g/L對(duì)抗炎藥服用者不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的陰性預(yù)測(cè)值(NPV)為85.5%，以對(duì)昔布類藥物的預(yù)測(cè)價(jià)值最高(NPV為90.9%)。初步研究顯示，N末端B型鈉尿肽(NT-proBNP)能夠預(yù)測(cè)服用NSAID者的不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，以NT-proBNP＜100 ng/L者的心血管安全性最好。該研究提示，NT-proBNP可能使臨床醫(yī)生簡(jiǎn)便、快捷地實(shí)現(xiàn)對(duì)NSAID服用者不良心血管事件的危險(xiǎn)分層，并通過篩查NT-proBNP來了解NSAID服用者的心血管風(fēng)險(xiǎn)〔12〕。

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