膽囊切除術(shù)后并膽總管結(jié)石的循證治療

譚小平，朱燕妮，張 慶，何長(zhǎng)華

膽囊切除術(shù)后并膽總管結(jié)石 (CBDS post－cholecystectomy)是一種常見疾病，常用的治療手段包括藥物治療、開腹膽總管探查取石術(shù)、腹腔鏡膽總管探查術(shù)及內(nèi)鏡取石術(shù)，但目前尚無(wú)明確證據(jù)表明哪一種治療手段最優(yōu)越。本研究借助循證醫(yī)學(xué)的方法為1例膽囊切除術(shù)后并膽總管結(jié)石患者確定治療方案，效果良好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，女，69歲，因“反復(fù)上腹部疼痛1年，加重1個(gè)月”于2010－04－08入院?；颊?年來(lái)反復(fù)出現(xiàn)上腹疼痛，呈脹痛性質(zhì)，間斷發(fā)作，無(wú)規(guī)律，伴右腰背部放射性疼痛，無(wú)發(fā)熱及鞏膜黃染，無(wú)惡心嘔吐，無(wú)噯氣反酸，在當(dāng)?shù)卦\所輸注抗感染藥物后癥狀可緩解。近1個(gè)月來(lái)疼痛發(fā)作頻繁，遂于我院門診行上腹部彩超檢查，彩超檢查結(jié)果示:膽囊切除術(shù)后，肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張，以“膽囊切除術(shù)后并膽總管結(jié)石?”收住院。

患者既往有高血壓病史20余年，服用“硝苯地平緩釋片10 mg，2次/d”，血壓控制在 130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)左右，曾于2007年在他院行腹腔鏡膽囊切除術(shù)，無(wú)肝炎、結(jié)核及創(chuàng)傷史，無(wú)輸血及血制品史，無(wú)藥物、食品過(guò)敏史，無(wú)遺傳病史。入院檢查:體溫36.8℃，脈搏64次/min，血壓135/70 mm Hg，意識(shí)清，發(fā)育正常，檢查合作;鞏膜無(wú)黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及;雙肺呼吸音清，心律齊:腹平軟，劍突下偏右輕壓痛，無(wú)反跳痛，肝、脾未觸及，無(wú)肝區(qū)叩擊痛;無(wú)移動(dòng)性濁音及雙下肢水腫;神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查:血、尿、大便常規(guī)、腎功能、全胸X線、心電圖未見明顯異常，凝血分析正常。肝炎 (甲、乙、丙、戊)病毒學(xué)指標(biāo)陰性，肝功能:總膽紅素 (SB)21.9 μmol/L、結(jié)合膽紅素8.6 μmol/L、間接膽紅素13.3 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)24 U/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST)35 U/L，r－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 (r－GT)391 U/L、堿性磷酸酶 (ALP)180 U/L、膽堿酯酶 4 390 μmol/L、總膽汁酸 33.5 μmol/L。彩超示:肝右葉斜徑13.2 cm，左葉上下徑9.2 cm，前后徑7.9 cm，包膜尚光整，肝實(shí)質(zhì)回聲正常;肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張，肝內(nèi)膽管內(nèi)徑4 mm，膽總管上段內(nèi)徑15 cm，下段顯示不清;膽囊已切除;脾肋間厚5.8 cm。肝膽核磁共振成像 (MRI) +MRCP(核磁共振胰膽管造影)示:肝臟大小形態(tài)正常，肝內(nèi)信號(hào)均勻，未見局灶性信號(hào)異常;膽囊形態(tài)未見，膽總管胰內(nèi)段見結(jié)節(jié)狀長(zhǎng)T1短T2信號(hào)影，12.2 mm×11.6 mm大小，以上段膽總管及肝總管擴(kuò)張;脾臟不大，未見異常信號(hào)灶;腹膜后未見腫大淋巴結(jié)。

2 評(píng)估患者情況并提出問題

患者有腹痛并向背部放射，提示膽道梗阻的酶學(xué)指標(biāo)升高，MRCP提示結(jié)節(jié)影，結(jié)合既往膽囊切除史，考慮“膽囊切除術(shù)后并膽總管結(jié)石”的診斷基本確立，根據(jù)我院實(shí)際情況及PICO(P，病人或疾病;I，干預(yù);C，比較干預(yù);O，臨床結(jié)局)原則，提出以下臨床問題:(1)利膽藥物治療效果如何?(2)選擇開腹手術(shù)還是內(nèi)鏡下取石?(3)內(nèi)鏡下取石采用哪種方式，十二指腸乳頭氣囊擴(kuò)張術(shù) (EPBD)還是乳頭括約肌切開術(shù) (EST)? (4)怎樣減少內(nèi)鏡取石術(shù)后并發(fā)癥?(5)成本效益分析。

3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索美國(guó)國(guó)家指南交換中心 (NGC，2000—2009年)、Cochrane圖書館 (網(wǎng)絡(luò)版)、MEDLINE(PubMed，1990—2010年)、EMBase網(wǎng)站 (1990—2010年)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù) (CBM，1985—2010年)。中文檢索詞為: “膽總管結(jié)石”、“利膽藥物”、“內(nèi)鏡下乳頭肌切開術(shù)”、“內(nèi)鏡下胰膽管造影術(shù)”、“外科手術(shù)”、“內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)”、“并發(fā)癥”、“清除率”、“費(fèi)用”、“隨訪”、“系統(tǒng)評(píng)價(jià)”、“Meta分析”、“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”;英文檢索詞為: “choledocholithiasis(CBDS)”、“Ursodeoxycholic Acid(UDCA)”、“EST(sphincterotomy)”、“ERCP”、“surgical”、“EPBD”、“complication”、“clearance”， “hospitalization”， “follow －up”、 “systematic review”、“Meta － analysis”、“randomized controlled trials”。

4 證據(jù)評(píng)價(jià)

對(duì)所有納入文獻(xiàn)的真實(shí)性、重要性及實(shí)用性進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要包括是否有明確的納入標(biāo)準(zhǔn)、是否隨機(jī)分組、治療結(jié)果是否有量化評(píng)價(jià)、是否采用盲法及基線情況、對(duì)失訪率是否有明確的交代等。高質(zhì)量的Meta分析、Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)、多中心大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (RCT)為1級(jí)證據(jù);低質(zhì)量的Meta分析、單個(gè)大樣本RCT為2級(jí)證據(jù);有對(duì)照的非隨機(jī)研究為3級(jí)證據(jù);無(wú)對(duì)照的系列病例觀察為4級(jí)證據(jù);專家意見、病例報(bào)告為5級(jí)證據(jù)。

5 檢索結(jié)果

共檢索到關(guān)于藥物治療的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析1篇，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)25篇;關(guān)于EST和EPBD的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析9篇，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)33篇;關(guān)于外科手術(shù)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析10篇，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)50篇;關(guān)于內(nèi)鏡下取石術(shù)后并發(fā)癥的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析1篇，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)10篇。

6 適應(yīng)性評(píng)價(jià)

6.1 利膽藥物治療效果 膽總管結(jié)石的藥物治療包括控制癥狀及溶石、排石，伴腹痛者可使用解痙鎮(zhèn)痛藥物，合并膽管炎時(shí)使用抗生素是必要的。中醫(yī)藥治療膽總管結(jié)石有促進(jìn)膽汁分泌、增加膽汁流量、加強(qiáng)膽管蠕動(dòng)及抗菌等功效，部分患者可達(dá)到結(jié)石溶解或減小而排入腸道的效果，從而避免手術(shù)。常用中藥方劑包括三金排石湯、茵陳柴胡龍膽草合劑、利膽排石湯等。膽總管結(jié)石處理指南［1］推薦，無(wú)論有無(wú)癥狀膽總管結(jié)石患者均應(yīng)行取石術(shù)，手術(shù)前后服用熊去氧膽酸有利于結(jié)石的清除。Okoro等［2］研究表明，熊去氧膽酸對(duì)緩解膽囊切除術(shù)后的疼痛有效。Inoi等［3］研究表明，睡前頓服600 mg熊去氧膽酸較三餐時(shí)服用更有效。

建議:(1)睡前頓服熊去氧膽酸600 mg;(2)行取石術(shù)。

6.2 開腹手術(shù)還是內(nèi)鏡下取石 Martin等［4］研究表明，在開腹手術(shù)治療膽石癥時(shí)代，開腹膽總管探查取石術(shù)在結(jié)石清除率和一次清除率方面優(yōu)于內(nèi)鏡取石術(shù);在腹腔鏡時(shí)代，腹腔鏡膽總管探查術(shù)與內(nèi)鏡取石術(shù)在結(jié)石清除率和一次清除率方面無(wú)顯著性差異。Clayton等［5］研究表明，開腹膽總管探查取石術(shù)、腹腔鏡膽總管探查術(shù)及內(nèi)鏡取石術(shù)在結(jié)石清除率、患者病死率方面無(wú)顯著性差異，治療手段的選擇取決于當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療資源和醫(yī)療技術(shù)水平。治療性內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影 (ERCP)的廣泛應(yīng)用在某種程度上替代了開腹膽總管探查取石術(shù)，適用于老年、不能耐受手術(shù)、不愿手術(shù)或手術(shù)效果不肯定的患者。Shamiyeh等［6］研究表明，腹腔鏡膽總管探查術(shù)在減少術(shù)后疼痛、減少住院時(shí)間及住院費(fèi)用、縮短恢復(fù)時(shí)間方面優(yōu)于開腹膽總管探查取石術(shù)，但對(duì)術(shù)者技術(shù)水平有要求較高。Parra－Membrives等［7］研究表明，腹腔鏡膽總管探查術(shù)適用于未行膽囊切除術(shù)且排除膽管炎的患者。膽總管結(jié)石處理指南［1］建議，膽囊切除術(shù)后并膽總管結(jié)石患者首選內(nèi)鏡下治療。

建議:行內(nèi)鏡下取石術(shù)。

6.3 EPBD還是EST Baron等［8］研究表明，EPBD在減少術(shù)后出血和保存乳頭肌功能方面優(yōu)于EST，但術(shù)后發(fā)生胰腺炎的概率較高。Mac Mathuna等［9］采用EPBD治療100例膽總管結(jié)石患者，效果良好，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥。EPBD是目前公認(rèn)的EST最有價(jià)值的替代方法，但僅適用于結(jié)石直徑≤1.0 cm的患者，且易引起結(jié)石嵌頓;EST適用于結(jié)石直徑＞1.0 cm的患者，自然排石效果好，但并發(fā)癥較多，如術(shù)后出血、穿孔、胰腺炎、反流性膽管炎等。傅繼寧等［10］采用十二指腸乳頭肌部分切開并球囊擴(kuò)張術(shù)治療108例膽總管結(jié)石患者，既達(dá)到了與EST相同的治療效果，彌補(bǔ)了EPBD的不足，又保留了乳頭括約肌功能，減少了并發(fā)癥發(fā)生率。

建議:行十二指腸乳頭肌部分切開并球囊擴(kuò)張術(shù)。

6.4 內(nèi)鏡取石術(shù)后并發(fā)癥 Zinsser等［11］研究表明，EST術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為9.2%，由高到低依次為高淀粉酶血癥、胰腺炎、膽管炎、出血、穿孔、膽瘺。Dickinson等［12］、Johnson等［13］、Tarnasky等［14］研究表明，EST術(shù)后發(fā)生高淀粉酶血癥或胰腺炎的危險(xiǎn)因素大多與患者自身有關(guān)，僅提高EST技術(shù)水平難以杜絕并發(fā)癥的發(fā)生。Arcidiacono等［15］、Duvnjak等［16］研究表明，奧曲肽對(duì)預(yù)防EST術(shù)后高淀粉酶血癥有效。Cavallini等［17］研究表明，蛋白酶抑制劑加貝酯可預(yù)防高淀粉酶血癥和急性胰腺炎，減輕對(duì)胰腺的損傷，但不降低并發(fā)癥發(fā)生率。Chen等［18］、Zhou等［19］研究表明，EST 術(shù)后行內(nèi)鏡下鼻膽管引流術(shù) (ENBD)可降低胰腺炎發(fā)生率，并具有一定的治療效果。ENBD是一種安全有效的非手術(shù)膽道外引流方法，可有效引流膽汁，減少胰管反流，可將嵌頓于共同通道的結(jié)石沖開，避免結(jié)石嵌頓引發(fā)膽道感染，可有效防止胰腺炎重癥化。伴有膽管及切口邊緣出血時(shí)，可經(jīng)引流管注入止血藥物。Campos等［20］研究表明，EST術(shù)后菌血癥發(fā)生率較高，少數(shù)患者可出現(xiàn)明顯癥狀，病原菌多為腸道條件致病菌，單一抗生素常規(guī)劑量預(yù)防性用藥無(wú)效，需使用大劑量廣譜抗生素連續(xù)用藥，用藥時(shí)間需根據(jù)患者情況制定，加強(qiáng)無(wú)菌操作及提高術(shù)者技術(shù)水平對(duì)預(yù)防術(shù)后菌血癥有一定意義。

建議:要求術(shù)者規(guī)范操作并注意保存括約肌功能;術(shù)后行常規(guī)ENBD，根據(jù)患者術(shù)后情況酌情使用奧曲肽、加貝酯及廣譜抗生素。

6.5 成本效益分析 Poulose等［21］研究表明，進(jìn)行基線分析時(shí)，EST是最佳的治療選擇，其效用值0.90的質(zhì)量調(diào)整壽命年的費(fèi)用是24 300美元，而腹腔鏡膽總管探查術(shù)效用值0.88的質(zhì)量調(diào)整壽命年的費(fèi)用是28 400美元;進(jìn)行多因素敏感性分析時(shí)，EST也是最佳策略，施行腹腔鏡膽總管探查術(shù)則損失＜3 100美元;如果EST的住院費(fèi)用高于18 000美元，則建議采用腹腔鏡膽總管探查術(shù)。膽總管結(jié)石患者對(duì)兩種治療手段傾向計(jì)分顯示，行腹腔鏡膽總管探查術(shù)患者平均住院時(shí)間〔(4.9±0.2)d〕少于行EST者 〔(5.6±0.1)d〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，共節(jié)省 (4 500±1 600)美元，但累積并發(fā)癥發(fā)生率較高?？傊珽ST具有較好的成本效益比，選擇最優(yōu)治療手段的因素在于腹腔鏡膽總管探查術(shù)潛在的成本損失和EST的住院費(fèi)用。

7 治療方案及治療結(jié)果

結(jié)合上述臨床證據(jù)、患者病情及患者意愿，制訂本例患者的治療方案如下:(1)熊去氧膽酸600 mg睡前頓服;(2)行十二指腸乳頭肌部分切開并球囊擴(kuò)張術(shù); (3)術(shù)后常規(guī)行ENBD，若發(fā)生高淀粉酶血癥則使用奧曲肽、加貝酯及廣譜抗生素，胰腺炎等進(jìn)行對(duì)癥處理。本例患者順利完成取石術(shù)，術(shù)后未發(fā)生高淀粉酶血癥、胰腺炎、出血、穿孔等，5 d后康復(fù)出院，繼續(xù)服用熊去氧膽酸，隨訪半年未出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥。

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