降鈣素原在急性冠脈綜合征和心源性休克中的預(yù)測價值研究進展

孫志軍，李虹偉

降鈣素原(PCT)在正常情況下是由甲狀腺C細胞產(chǎn)生的一種肽前體物質(zhì)，由114～116個氨基酸組成。在一些應(yīng)激情況下，如膿毒癥和膿毒癥性休克時PCT的水平升高，且其水平升高的程度與感染的程度相關(guān)，因此PCT被建議用做膿毒癥的特異性標志物[1]。然而，PCT水平在外傷、重大的心臟外科手術(shù)、胰腺炎和心源性休克患者中也有中等程度升高，故PCT不是膿毒癥的特異性標志物，但其與炎癥的關(guān)系非常復(fù)雜，而炎癥在冠狀動脈硬化疾病中起著關(guān)鍵作用。急性冠脈綜合征是一種炎癥性疾病，其預(yù)后與炎癥標志物，如白介素(IL)-6、IL-8和C反應(yīng)蛋白(CRP)等的關(guān)系在臨床上已有諸多研究。目前急性冠脈綜合征患者中PCT水平的研究較少，且存在較大爭議?，F(xiàn)對近年來PCT在急性冠脈綜合征和心源性休克中的相關(guān)文獻進行綜述。

1 PCT的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)

盡管大量的證據(jù)顯示PCT水平在感染性疾病中升高，但其產(chǎn)生的生物學(xué)機制仍不清楚。一些學(xué)者報道PCT由肝臟和外周血單核細胞(PBMCs)產(chǎn)生[2-3]，且PCT和多種細胞因子〔如IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α和脂多糖(LPS)〕有關(guān)，提示感染時增高的細胞因子水平可以誘導(dǎo)甲狀腺外PCT的產(chǎn)生。離體和臨床研究顯示，LPS是使PCT釋放最強的誘導(dǎo)劑[3]。有臨床研究顯示，與無菌性胰腺炎相比，感染性胰腺炎患者PCT水平顯著升高，而作為促炎因素之一的IL-8水平無明顯變化[4]。綜合以上各研究結(jié)果，提示PCT在感染性疾病中的表達明顯升高，分析此現(xiàn)象與大量的LPS釋放相關(guān)。

2 PCT與急性冠脈綜合征

到目前為止,關(guān)于急性冠脈綜合征患者血清PCT水平的報道較少,且存在爭議。有研究報道顯示，急性冠脈綜合征患者入院時PCT水平升高[5-6]；而另有研究顯示，在無并發(fā)癥的急性心肌梗死(AMI)患者中PCT水平在參考范圍內(nèi)[7-8]。Buratti等[7]對無并發(fā)癥的AMI患者進行了PCT、IL-6及其他炎性因子的評估，結(jié)果顯示，在入院時PCT水平在參考范圍內(nèi),而IL-6水平則升高了10倍。PCT水平升高的程度不比其他急性期因子(如CRP和IL-6)更為顯著,因此推斷PCT僅在嚴重感染方面可能起著非常重要的作用,而其在無并發(fā)癥的AMI急性心肌損傷患者的急性期反應(yīng)期中的作用微弱。另一方面,Kafkas等[5]最近評價了AMI患者入院時的PCT水平，結(jié)果顯示,PCT水平在入院時顯著升高,在大多數(shù)研究對象血清中可以早于肌酸激酶同工酶(CK-MB)或肌鈣蛋白I被檢測到,因此推斷PCT可以作為一個新的敏感的心肌指標；同時PCT與炎性因子(IL-6和CRP)的峰值呈正相關(guān)，所以推斷PCT的釋放是AMI過程中的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的。Senturk等[8]也報道了伴有ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者、不伴有ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者和不穩(wěn)定心絞痛(UA)患者中PCT水平升高；但沒有發(fā)現(xiàn)PCT和CRP水平間有相關(guān)性，而且也沒有發(fā)現(xiàn)PCT和CRP同冠狀動脈疾病嚴重程度及早期預(yù)后相關(guān)。

Picariello等[9]檢測了重癥監(jiān)護病房(ICCU)中STEMI繼發(fā)心源性休克、無并發(fā)癥的STEMI、UA/NSTEMI亞組患者接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)的急性心血管疾病患者的血漿PCT水平，同時對PCT水平是否和CRP水平相關(guān)進行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn):(1)所有的心源性休克患者組中PCT水平均為陽性,無并發(fā)癥的STEMI組中僅有33%PCT顯示陽性,在UA/NSTEMI組中僅有8.3%PCT顯示陽性。而且，CRP和PCT水平表現(xiàn)形式不同，CRP陽性的百分比從UA/NSTEMI組到心源性休克組呈漸進性升高。PCT僅在部分STEMI患者和所有的心源性休克患者中顯示陽性。因此推斷心肌缺血的程度和炎癥誘發(fā)的反應(yīng)能更好地被CRP水平反映，因其幾乎在所有心源性休克患者中呈陽性結(jié)果，推測PCT對嚴重的炎癥反應(yīng)更為敏感，CRP和PCT水平在心源性休克患者中缺乏相關(guān)性也可以解釋這種現(xiàn)象。此研究結(jié)果與Remskar等[10]的結(jié)果相似，其結(jié)果也顯示在沒有并發(fā)癥的STEMI患者中PCT為正常水平,而傳統(tǒng)的炎癥因子水平均顯著升高。

Erren等[11]的研究發(fā)現(xiàn)冠狀動脈疾病和外周動脈疾病患者中的CRP、IL-6和PCT水平均明顯升高。同時也有報道顯示，PCT水平在伴有左室功能障礙的AMI患者和心臟復(fù)蘇或者細菌感染患者中明顯升高[7]。也有研究發(fā)現(xiàn)，PCT水平與急性冠脈綜合征患者早期和6個月病死率呈正相關(guān)[12]。新近Sinning等[13]研究顯示，急性冠狀綜合征患者PCT水平明顯高于穩(wěn)定性心絞痛患者。在長達3.6年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，基線PCT水平與心血管事件及心血管病死率相關(guān)。

在急性冠脈綜合征所有疾病中，炎癥反應(yīng)貫穿動脈粥樣硬化的所有階段，對內(nèi)皮功能障礙、斑塊的形成到斑塊不穩(wěn)定和栓塞的形成都起著至關(guān)重要的作用[14]。Liuzzo等[15]研究顯示，在選定的一組UA和肌鈣蛋白T陰性的患者中，CRP在住院病死率、心肌梗死、復(fù)發(fā)性缺血和緊急血液重建方面具有很強的預(yù)測價值。之后還有研究證實，CRP與急性冠脈綜合征患者的短期和長期病死率有很強的相關(guān)性[16]。然而，PCT和CRP之間缺乏相關(guān)性，提示除了細胞因子外還有其他因素參與。一個可能的機制是心源性休克誘導(dǎo)的腸淤血、缺血或灌注不良,導(dǎo)致暴露于細菌內(nèi)毒素。此假說與離體和臨床觀察相一致，顯示LPS較促炎因子作用更強。

鑒于以上方面，ACS患者中的LPS血清陽性似乎與免疫調(diào)節(jié)機制相關(guān)，在STEMI并發(fā)心源性休克患者中，由于腸淤血和灌注不良與LPS釋放相關(guān)，因此導(dǎo)致了PCT水平的升高。

3 PCT與心源性休克

肌鈣蛋白、利鈉肽和CRP等標志物在急性冠脈綜合征中的作用已被指南推薦。而病死率較高的心源性休克到目前為止還未被證實有診斷和預(yù)測標志物。一些生化標志物，如CRP、利鈉肽、IL-6、TNF-α、蛋白S-100B、髓過氧化物酶等雖然已經(jīng)建議用于心源性休克預(yù)后的預(yù)測，但均不理想。

已有報道顯示，在心源性休克患者中PCT水平升高[17]，其升高的PCT與數(shù)種因素相關(guān),除了炎癥反應(yīng)外,尤其與細胞因子的釋放、TNF-α、IL-6和可溶性的TNF受體[18]相關(guān)；另外一個可能的機制為腸道淤血、缺血、黏膜滲透性的改變導(dǎo)致了細菌內(nèi)毒素的暴露。最近的一項回顧性研究也顯示，心源性休克患者PCT水平較高,尤其是在多器官功能衰竭或缺乏感染征象的患者中(血培養(yǎng)和臨床體征均陰性)較明顯[17]。

4 PCT在心臟外科患者手術(shù)后的動態(tài)變化

目前對PCT在心臟手術(shù)后動態(tài)學(xué)變化的研究較少。Sponholz等[19]描述了非復(fù)雜的心臟外科手術(shù)患者血清PCT水平的變化，結(jié)果顯示，在術(shù)后24 h內(nèi)PCT水平達到峰值，在術(shù)后1周內(nèi)PCT漸進性地下降至正常水平。PCT水平的升高似乎取決于外科手術(shù)的具體過程,創(chuàng)傷越大則PCT水平越高，與主動脈夾閉時間、心臟肺動脈旁路的時間和手術(shù)的整個持續(xù)時間有關(guān)。

在感染性疾病中,PCT水平在術(shù)后1周內(nèi)持續(xù)升高,細菌和真菌感染時升高水平顯著高于病毒感染[20]。故推斷PCT水平的動態(tài)變化而非絕對值可以更好地識別心臟手術(shù)后并發(fā)感染者。Prat等[21]證實PCT在心臟外科手術(shù)后1 d內(nèi)有輕微的升高，與以往報道結(jié)果相似。Adamik等[22]的結(jié)果也顯示，心肺旁路術(shù)后的并發(fā)癥與PCT水平升高相關(guān)。同時，在心臟移植術(shù)后血清PCT水平也反應(yīng)性升高，峰值在術(shù)后2 d。如果峰值水平較高，而且遲遲沒有恢復(fù)至正常水平應(yīng)考慮可能有潛在的炎癥反應(yīng)，因為這通常與病死率增高密切相關(guān)[23]。針對心源性休克和沒有任何感染癥狀者的研究發(fā)現(xiàn)，在存活的心源性休克患者中PCT水平下降[12]。外科手術(shù)后和心源性休克患者PCT的時間動態(tài)學(xué)變化可以用正常的PCT代謝動力學(xué)解釋。在健康人群中注射內(nèi)毒素會引起PCT升高，24 h達峰值[24]。在外科手術(shù)患者和心源性休克存活者中，其PCT水平在幾天內(nèi)可轉(zhuǎn)歸至正常水平，因此上述患者在缺乏另外的可能引起PCT升高的確鑿證據(jù)下，其PCT水平的變化過程可以用PCT的t1/2(t1/2為18～24 h)來解釋[25]。所以監(jiān)測PCT的時間動態(tài)變化可能較單個PCT絕對值更為可靠。

在一項非選擇性的嚴重疾病患者的病例對照研究中，Jensen等[26]發(fā)現(xiàn)PCT水平的升高是90 d生存率的獨立預(yù)測因子，依據(jù)PCT每天的變化可以識別重癥監(jiān)護病房中死亡高風險的患者。另一方面，PCT最初水平不能預(yù)測病死率——即使許多患者入院時PCT水平為1.0 μg/L，也應(yīng)該連續(xù)監(jiān)測PCT來評價嚴重患者感染相關(guān)性的病死率。

5 小結(jié)

在急性冠脈綜合征的整個疾病譜范圍內(nèi)，從UA到STEMI繼發(fā)的心源性休克患者，PCT似乎對嚴重的炎癥激活更為敏感，因此在心源性休克患者中呈陽性。對PCT實施動態(tài)檢測可以幫助臨床醫(yī)師早期發(fā)現(xiàn)急性心血管疾病患者的感染并發(fā)癥，還可以有效地監(jiān)測抗生素療效。到目前為止，針對PCT在急性冠脈綜合征和心源性休克中的數(shù)據(jù)還非常少，且存在爭議。一方面需要大樣本的研究進一步證實；另一方面，因為各個研究所用的檢測方法學(xué)不同，在某種程度上會影響研究結(jié)果。正如目前臨床通過檢測“高敏CRP”預(yù)測ACS患者預(yù)后一樣，是否也需要更高靈敏度的PCT檢測方法來評估其在ACS患者中的意義還需進一步探討。

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