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    高密度脂蛋白與動脈粥樣硬化的相關(guān)性研究進(jìn)展

    2013-01-25 06:20:58翟振麗馬維紅
    中國全科醫(yī)學(xué) 2013年36期
    關(guān)鍵詞:高密度抗炎脂蛋白

    翟振麗,馬維紅,申 煒

    高密度脂蛋白 (HDL)是動脈粥樣硬化 (AS)的主要保護因子,能有效降低心血管疾病的危險性,臨床上治療冠心病 (CHD)也以升高HDL為重要靶標(biāo)。但近年來的研究結(jié)果對此認(rèn)識提出質(zhì)疑,在全身性炎癥或代謝性疾病中,HDL的抗AS作用減弱或消失,甚至表現(xiàn)出促AS的作用[1],這主要與HDL的功能改變有關(guān)。因此,臨床上常用的檢測血漿高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)水平不能完全反映HDL的功能,而HDL的功能檢測對預(yù)測AS發(fā)病風(fēng)險更有意義。本文就HDL的功能改變與AS相關(guān)性的研究進(jìn)展做一綜述。

    1 HDL的概述

    HDL是由多種成分聚集形成的脂蛋白顆粒,密度為 1.063 ~1.210 g/ml,主要包含 HDL2(密度為 1.063 ~1.125 g/ml)和 HDL3(密度為 1.125 ~ 1.210 g/ml)。與其他脂蛋白顆粒相比,HDL的蛋白質(zhì)含量最高,膽固醇含量最低。載脂蛋白AⅠ (apoAⅠ)是HDL的主要成分,約占65%。除此之外,HDL還包含磷脂(約25%)、膽固醇 (約4%)、三酰甘油(約3%)和膽固醇酯 (約12%)。HDL的蛋白組學(xué)復(fù)雜[2],按其功能大致可分為4類:(1)與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運相關(guān)的蛋白,如載脂蛋白;(2)脂解酶,如卵磷脂膽固醇?;D(zhuǎn)移酶 (LCAT)和屏氧酶1(PON1);(3)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白,如膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白 (CETP)和磷脂轉(zhuǎn)移蛋白(PLTP);(4)急性期反應(yīng)蛋白,如血清淀粉樣蛋白A(SAA)等。

    2 HDL的功能

    HDL有很多抗AS的功能,如膽固醇逆轉(zhuǎn)運 (RCT)、抗氧化、抗炎、內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)、抗血栓形成等,而HDL的血管保護作用主要歸因于RCT。血漿HDL-C水平與AS發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)[3],但在某些情況下,HDL的功能可發(fā)生轉(zhuǎn)變,表現(xiàn)出促炎、促氧化、RCT功能減退、促血栓形成等作用。

    2.1 功能性HDL

    2.1.1 HDL的RCT功能 HDL將外周的膽固醇轉(zhuǎn)運到肝臟通過膽汁直接分泌或代謝的過程稱之為RCT。主要通過2條途徑進(jìn)行RCT:一是通過B1型清道夫受體(SR-B1)直接轉(zhuǎn)運,SR-B1與HDL協(xié)同可以有效減輕動脈壁脂質(zhì)沉積,發(fā)揮防止AS的作用[4];二是通過 CETP將膽固醇酯轉(zhuǎn)運給含載脂蛋白B(apoB)的脂蛋白,再被肝臟攝取,此途徑是人體RCT的主要機制。RCT是新生的高密度脂蛋白前體 (pre-HDL)向成熟的α-HDL轉(zhuǎn)化的過程[5],膽固醇的外流是RCT的第一步,apoAⅠ與ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運子 A1(ABCA1)結(jié)合,轉(zhuǎn)運游離的膽固醇和磷脂,HDL可上調(diào)人單核巨噬細(xì)胞株THP-1細(xì)胞B1型清道夫受體的表達(dá),促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出[6]。體內(nèi) RCT模擬試驗也已證實降低血漿HDL水平可導(dǎo)致排泄物中巨噬細(xì)胞結(jié)合的膽固醇降低[7]。HDL可通過不同的機制促進(jìn)膽固醇從細(xì)胞中流出[8],將膽固醇酯轉(zhuǎn)運到肝臟被選擇性攝取。檢測膽固醇流出是評估RCT功能非常重要的手段。

    2.1.2 HDL的抗氧化、抗炎功能 低密度脂蛋白 (LDL)的氧化脂質(zhì)可產(chǎn)生活性氧,誘導(dǎo)單核細(xì)胞遷移,這是AS形成的重要階段。HDL抗氧化特征主要與抑制LDL氧化有關(guān)。在AS形成的病理過程中,正常功能的HDL可清除LDL產(chǎn)生的活性氧,減少氧化性LDL的生成和炎性遞質(zhì)的聚集,減少血管壁泡沫細(xì)胞生成,從而起到抗氧化的作用[9-10]。apoAⅠ還能減弱巨噬細(xì)胞對內(nèi)毒素的反應(yīng),抑制Ⅰ型干擾素的作用,表現(xiàn)出HDL的抗炎活性[11]。

    2.1.3 其他功能 HDL主要通過促進(jìn)一氧化氮 (NO)生成及改善前列環(huán)素I2-血栓素A2的平衡來發(fā)揮改善內(nèi)皮功能的作用,同時HDL還具有抗血栓形成[12]及腎臟保護作用。

    2.2 失功能性HDL

    2.2.1 HDL被修飾后失功能 HDL可被多種因素修飾,修飾后的HDL抗AS作用減弱,甚至加速AS進(jìn)程。這些主要包括:(1)金屬離子、羥自由基、過氧化氫、次氯酸等的氧化修飾;(2)髓過氧化物酶 (MPO)、磷脂酶A2等酶的修飾;(3)糖基化等代謝修飾。apoAⅠ是RCT過程中必不可少的起始脂蛋白,MPO作為動脈壁氯化活性氧類的主要來源,可使apoAⅠ特異位點氯化和硝化,使氨基酸殘基甲硫氨酸、半胱氨酸、精氨酸、組氨酸被氧化[13],被修飾的 apoAⅠ直接影響HDL的理化性質(zhì),降低整體的抗AS效應(yīng)。Shao等[14]研究證實丙二醛可修飾改變apoAⅠ,抑制膽固醇外流。Smith[15]報道銅氧化、羥自由基或脂質(zhì)過氧化物均可修飾HDL,導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)及功能改變。2型糖尿病患者體內(nèi)的HDL防止脂質(zhì)氧化的相關(guān)酶被SAA、血漿銅藍(lán)蛋白等急性期蛋白置換,發(fā)生氧化或糖基化修飾而滅活,HDL蓄積過多的氧化脂質(zhì)和氧化蛋白轉(zhuǎn)變成為致炎物質(zhì),從而誘導(dǎo)HDL失去原來的抗AS功能[16]。修飾后的 HDL促NO生成作用減低,促進(jìn)單核細(xì)胞遷移、黏附和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡作用增強[17],對內(nèi)皮的保護作用下降。

    2.2.2 HDL組分改變導(dǎo)致失功能 實驗證實,在慢性炎癥或急性反應(yīng)期,HDL的組成成分發(fā)生改變,導(dǎo)致RCT受抑制,抗炎、抗氧化性質(zhì)改變,血管內(nèi)皮保護作用下降。主要變化有:(1)SAA、可溶性磷脂酶A2、銅藍(lán)蛋白等增加,apoAⅠ含量減少;(2)脂質(zhì)構(gòu)成改變,神經(jīng)鞘磷脂、三酰甘油、游離膽固醇等水平增加,脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增加,膽固醇酯和磷脂水平減少;(3)抗氧化酶 (如PON1等)、CETP、LCAT減少,導(dǎo)致膽固醇酯化被抑制,HDL抗氧化能力減低,氧化LDL生成增加。文獻(xiàn)報道,敗血癥患者HDL與膽固醇結(jié)合能力降低,RCT減弱,表現(xiàn)為失功能[18]。經(jīng)內(nèi)毒素作用的小鼠或術(shù)后患者急性炎癥階段產(chǎn)生的HDL,誘導(dǎo)SAA和可溶性磷脂酶A2增加,apoAⅠ減少[19]。McGillicuddy 等[20]報道小鼠注射脂多糖誘導(dǎo)炎性反應(yīng)狀態(tài)下,RCT受損,阻斷膽固醇的排泄。Charles-Schoeman等[21]發(fā)現(xiàn)RCT與炎癥及HDL的抗氧化能力有關(guān),HDL功能減退與血漿中HDL-C無關(guān),活動期的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者RCT功能受損,增加了CHD發(fā)病風(fēng)險。

    3 HDL與AS的相關(guān)性研究

    HDL有預(yù)防AS的作用,主要是HDL能通過巨噬細(xì)胞促進(jìn)斑塊中的膽固醇流出,阻止泡沫細(xì)胞生成 (出現(xiàn)在AS進(jìn)展的過程中)或促使膽固醇從泡沫細(xì)胞流出 (在斑塊消退中)。有資料顯示,升高HDL-C水平可減慢AS進(jìn)程或促使斑塊消退。但最近有研究顯示,血漿HDL-C水平與冠狀動脈疾病 (CAD)發(fā)病風(fēng)險降低無關(guān)[22],最可能的解釋為 HDL-C不一定是反映HDL功能的可靠指標(biāo),傳統(tǒng)的檢測HDL-C水平不能說明其功能。

    3.1 HDL與AS的進(jìn)展 大量研究顯示在AS的小鼠模型中,增加HDL的生成,巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞和斑塊的核心成分均減少。給載脂蛋白E(apoE)敲除的小鼠進(jìn)行人apoAⅠ轉(zhuǎn)基因,結(jié)果apoAⅠ及HDL-C增多,動脈硬化進(jìn)程被抑制>80%[23]。Lebherz等[24]通過病毒轉(zhuǎn)染的方式給AS小鼠模型進(jìn)行人apoAⅠ基因編碼后,斑塊中apoAⅠ明顯增多,即使喂高脂飲食,動脈硬化的進(jìn)程在早期就受到了抑制。但是有部分臨床研究結(jié)果與此結(jié)論相反,血漿HDL-C水平與患CHD風(fēng)險不一致。先天性HDL-C或apoAⅠ明顯降低的患者卻沒有早發(fā)的CHD[25]。藥物試驗顯示CETP抑制劑Torcetrapib和煙酸緩釋片均能升高HDL-C水平,但臨床及血管內(nèi)超聲檢查表明,藥物并未減少心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險,Torcetrapib還有升高血壓的不良反應(yīng)[16,26]。對于這一現(xiàn)象,惟一的解釋為干預(yù)手段增加的HDL顆粒是否有功能尚不能確定。

    3.2 HDL與AS的消退 盡管抑制AS進(jìn)程研究給人類帶來了欣喜,但如果能使動脈斑塊消退似乎更具有誘惑力。因為臨床多數(shù)患者已存在動脈斑塊,甚至已患CAD。通過輸注的方式增加apoE敲除的小鼠血漿apoAⅠ含量,顯示斑塊發(fā)生重構(gòu),斑塊中巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞數(shù)量明顯減少[27]。AS本質(zhì)上是一種發(fā)生在大中型動脈血管壁的慢性炎性反應(yīng)[28],巨噬細(xì)胞在AS炎癥中起重要作用。在AS斑塊中,M1和M2型巨噬細(xì)胞同時存在,研究顯示apoAⅠ可抑制M1型巨噬細(xì)胞生成,促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞生成[29],而M2型巨噬細(xì)胞主要發(fā)揮抗炎和修復(fù)的作用。Weibel等[30]報道將巨噬細(xì)胞壓縮注入不同小鼠體內(nèi),野生型小鼠體內(nèi)泡沫細(xì)胞消退,LDL受體缺陷的高脂小鼠泡沫細(xì)胞大量生成。miR-33可抑制肝臟ABCA1和ABCG1的表達(dá),使HDL-C生成減少,從而導(dǎo)致膽固醇流出降低。給予低密度脂蛋白受體 (LDLR)-/-小鼠miR-33抑制劑升高HDL-C水平,顯示斑塊明顯消退,且斑塊中所含的巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞減少[31]。因此,miR-33抑制劑可能存在潛在的升高人血漿HDL-C和apoAⅠ的作用,將來有望通過對抗miR-33促進(jìn)膽固醇的流出和升高HDL-C來治療CAD。Nissen等[32]給 AS高?;颊咻斪DL(apoAⅠ米蘭/磷脂復(fù)合物),5周后血管超聲檢查發(fā)現(xiàn)動脈斑塊體積縮小(約4.2%)。Shaw 等[33]將 HDL 直接作用于患者股動脈斑塊處,7 d后離體斑塊中巨噬細(xì)胞活性和脂蛋白含量均減少。因此,HDL具有延遲AS進(jìn)程、促進(jìn)斑塊消退的作用。

    4 HDL的功能檢測

    目前,HDL的功能檢測多是細(xì)胞基礎(chǔ)上的研究,很多方法因為影響因素多尚未標(biāo)準(zhǔn)化,但部分可望用于人血清的檢測。

    4.1 RCT功能檢測 HDL可促使巨噬細(xì)胞中膽固醇外排,因此其功能檢測要用培養(yǎng)的活體細(xì)胞 (巨噬細(xì)胞)。Zhang等[34]用3H或14C膽固醇標(biāo)記巨噬細(xì)胞注入小鼠腹腔,通過放射性手段檢測標(biāo)記物,計算出外排的3H膽固醇的百分含量;通過跟蹤小鼠體內(nèi)標(biāo)記的細(xì)胞,結(jié)果顯示RCT與apoAⅠ關(guān)系密切。3H膽固醇流出率測定是判斷 HDL的 RCT功能的金標(biāo)準(zhǔn)。Turner等[35]成功地用13C標(biāo)記膽固醇,分別從組織中自由膽固醇流出、膽固醇酯化和膽固醇排泄3部分進(jìn)行檢測,模擬人體動力學(xué)模型來評估RCT功能。RCT包括2個水平:細(xì)胞水平和整體水平的膽固醇轉(zhuǎn)出。目前整體水平檢測困難,有待方法成熟。

    4.2 抗炎、抗氧化功能檢測 HDL具備抗炎作用,從而維持內(nèi)皮細(xì)胞的完整性,其抗炎功能可通過以下方式檢測:(1)內(nèi)皮細(xì)胞生成NO的水平;(2)內(nèi)皮細(xì)胞對抗凋亡刺激的能力;(3)HDL干預(yù)經(jīng)促炎性細(xì)胞因子作用后的內(nèi)皮細(xì)胞,檢測血管細(xì)胞黏附蛋白-1的生成。近期Kelesidis等[36]用熒光探針技術(shù)檢測 HDL的氧化功能,給臨床提供了一種價格便宜、快捷精確的檢測方式。

    4.3 其他功能檢測 HDL的炎性指數(shù)也可客觀反映HDL的功能,是一種抗炎指標(biāo)。分光光度計測氯酪氨酸反映MPO的氧化活性來反映HDL中apoAⅠ的氧化程度。

    綜上所述,隨著對HDL結(jié)構(gòu)及功能研究的逐步深入,HDL致AS和抗AS的雙重作用越來越受到人們的重視,失功能HDL將是今后研究的熱點和臨床治療的靶標(biāo)。臨床當(dāng)中也不能僅以HDL-C水平來判斷疾病的發(fā)生及轉(zhuǎn)歸,HDL功能檢測將是臨床治療的重要參考依據(jù),進(jìn)一步探討功能障礙性HDL的機制及病理變化,將為動脈粥樣硬化性心血管疾病的治療帶來新的曙光。

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    文獻(xiàn)檢索方法

    分別從CNKI和PubMed進(jìn)行檢索,中文檢索關(guān)鍵詞為“高密度脂蛋白”“失功能脂蛋白”“高密度脂蛋白功能檢測” “動脈粥樣硬化和高密度脂蛋白”等,英文檢索“dysfunctional HDL”“HDL”“atherosclerosis and HDL” “apoAⅠ”“apoAⅠ and atherosclerosis”等。選取近期文獻(xiàn),分類歸納,通過閱讀摘要來選取有用的文獻(xiàn)。

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