• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    高密度脂蛋白與動脈粥樣硬化的相關(guān)性研究進(jìn)展

    2013-01-25 06:20:58翟振麗馬維紅
    中國全科醫(yī)學(xué) 2013年36期
    關(guān)鍵詞:高密度抗炎脂蛋白

    翟振麗,馬維紅,申 煒

    高密度脂蛋白 (HDL)是動脈粥樣硬化 (AS)的主要保護因子,能有效降低心血管疾病的危險性,臨床上治療冠心病 (CHD)也以升高HDL為重要靶標(biāo)。但近年來的研究結(jié)果對此認(rèn)識提出質(zhì)疑,在全身性炎癥或代謝性疾病中,HDL的抗AS作用減弱或消失,甚至表現(xiàn)出促AS的作用[1],這主要與HDL的功能改變有關(guān)。因此,臨床上常用的檢測血漿高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)水平不能完全反映HDL的功能,而HDL的功能檢測對預(yù)測AS發(fā)病風(fēng)險更有意義。本文就HDL的功能改變與AS相關(guān)性的研究進(jìn)展做一綜述。

    1 HDL的概述

    HDL是由多種成分聚集形成的脂蛋白顆粒,密度為 1.063 ~1.210 g/ml,主要包含 HDL2(密度為 1.063 ~1.125 g/ml)和 HDL3(密度為 1.125 ~ 1.210 g/ml)。與其他脂蛋白顆粒相比,HDL的蛋白質(zhì)含量最高,膽固醇含量最低。載脂蛋白AⅠ (apoAⅠ)是HDL的主要成分,約占65%。除此之外,HDL還包含磷脂(約25%)、膽固醇 (約4%)、三酰甘油(約3%)和膽固醇酯 (約12%)。HDL的蛋白組學(xué)復(fù)雜[2],按其功能大致可分為4類:(1)與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運相關(guān)的蛋白,如載脂蛋白;(2)脂解酶,如卵磷脂膽固醇?;D(zhuǎn)移酶 (LCAT)和屏氧酶1(PON1);(3)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白,如膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白 (CETP)和磷脂轉(zhuǎn)移蛋白(PLTP);(4)急性期反應(yīng)蛋白,如血清淀粉樣蛋白A(SAA)等。

    2 HDL的功能

    HDL有很多抗AS的功能,如膽固醇逆轉(zhuǎn)運 (RCT)、抗氧化、抗炎、內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)、抗血栓形成等,而HDL的血管保護作用主要歸因于RCT。血漿HDL-C水平與AS發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)[3],但在某些情況下,HDL的功能可發(fā)生轉(zhuǎn)變,表現(xiàn)出促炎、促氧化、RCT功能減退、促血栓形成等作用。

    2.1 功能性HDL

    2.1.1 HDL的RCT功能 HDL將外周的膽固醇轉(zhuǎn)運到肝臟通過膽汁直接分泌或代謝的過程稱之為RCT。主要通過2條途徑進(jìn)行RCT:一是通過B1型清道夫受體(SR-B1)直接轉(zhuǎn)運,SR-B1與HDL協(xié)同可以有效減輕動脈壁脂質(zhì)沉積,發(fā)揮防止AS的作用[4];二是通過 CETP將膽固醇酯轉(zhuǎn)運給含載脂蛋白B(apoB)的脂蛋白,再被肝臟攝取,此途徑是人體RCT的主要機制。RCT是新生的高密度脂蛋白前體 (pre-HDL)向成熟的α-HDL轉(zhuǎn)化的過程[5],膽固醇的外流是RCT的第一步,apoAⅠ與ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運子 A1(ABCA1)結(jié)合,轉(zhuǎn)運游離的膽固醇和磷脂,HDL可上調(diào)人單核巨噬細(xì)胞株THP-1細(xì)胞B1型清道夫受體的表達(dá),促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出[6]。體內(nèi) RCT模擬試驗也已證實降低血漿HDL水平可導(dǎo)致排泄物中巨噬細(xì)胞結(jié)合的膽固醇降低[7]。HDL可通過不同的機制促進(jìn)膽固醇從細(xì)胞中流出[8],將膽固醇酯轉(zhuǎn)運到肝臟被選擇性攝取。檢測膽固醇流出是評估RCT功能非常重要的手段。

    2.1.2 HDL的抗氧化、抗炎功能 低密度脂蛋白 (LDL)的氧化脂質(zhì)可產(chǎn)生活性氧,誘導(dǎo)單核細(xì)胞遷移,這是AS形成的重要階段。HDL抗氧化特征主要與抑制LDL氧化有關(guān)。在AS形成的病理過程中,正常功能的HDL可清除LDL產(chǎn)生的活性氧,減少氧化性LDL的生成和炎性遞質(zhì)的聚集,減少血管壁泡沫細(xì)胞生成,從而起到抗氧化的作用[9-10]。apoAⅠ還能減弱巨噬細(xì)胞對內(nèi)毒素的反應(yīng),抑制Ⅰ型干擾素的作用,表現(xiàn)出HDL的抗炎活性[11]。

    2.1.3 其他功能 HDL主要通過促進(jìn)一氧化氮 (NO)生成及改善前列環(huán)素I2-血栓素A2的平衡來發(fā)揮改善內(nèi)皮功能的作用,同時HDL還具有抗血栓形成[12]及腎臟保護作用。

    2.2 失功能性HDL

    2.2.1 HDL被修飾后失功能 HDL可被多種因素修飾,修飾后的HDL抗AS作用減弱,甚至加速AS進(jìn)程。這些主要包括:(1)金屬離子、羥自由基、過氧化氫、次氯酸等的氧化修飾;(2)髓過氧化物酶 (MPO)、磷脂酶A2等酶的修飾;(3)糖基化等代謝修飾。apoAⅠ是RCT過程中必不可少的起始脂蛋白,MPO作為動脈壁氯化活性氧類的主要來源,可使apoAⅠ特異位點氯化和硝化,使氨基酸殘基甲硫氨酸、半胱氨酸、精氨酸、組氨酸被氧化[13],被修飾的 apoAⅠ直接影響HDL的理化性質(zhì),降低整體的抗AS效應(yīng)。Shao等[14]研究證實丙二醛可修飾改變apoAⅠ,抑制膽固醇外流。Smith[15]報道銅氧化、羥自由基或脂質(zhì)過氧化物均可修飾HDL,導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)及功能改變。2型糖尿病患者體內(nèi)的HDL防止脂質(zhì)氧化的相關(guān)酶被SAA、血漿銅藍(lán)蛋白等急性期蛋白置換,發(fā)生氧化或糖基化修飾而滅活,HDL蓄積過多的氧化脂質(zhì)和氧化蛋白轉(zhuǎn)變成為致炎物質(zhì),從而誘導(dǎo)HDL失去原來的抗AS功能[16]。修飾后的 HDL促NO生成作用減低,促進(jìn)單核細(xì)胞遷移、黏附和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡作用增強[17],對內(nèi)皮的保護作用下降。

    2.2.2 HDL組分改變導(dǎo)致失功能 實驗證實,在慢性炎癥或急性反應(yīng)期,HDL的組成成分發(fā)生改變,導(dǎo)致RCT受抑制,抗炎、抗氧化性質(zhì)改變,血管內(nèi)皮保護作用下降。主要變化有:(1)SAA、可溶性磷脂酶A2、銅藍(lán)蛋白等增加,apoAⅠ含量減少;(2)脂質(zhì)構(gòu)成改變,神經(jīng)鞘磷脂、三酰甘油、游離膽固醇等水平增加,脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增加,膽固醇酯和磷脂水平減少;(3)抗氧化酶 (如PON1等)、CETP、LCAT減少,導(dǎo)致膽固醇酯化被抑制,HDL抗氧化能力減低,氧化LDL生成增加。文獻(xiàn)報道,敗血癥患者HDL與膽固醇結(jié)合能力降低,RCT減弱,表現(xiàn)為失功能[18]。經(jīng)內(nèi)毒素作用的小鼠或術(shù)后患者急性炎癥階段產(chǎn)生的HDL,誘導(dǎo)SAA和可溶性磷脂酶A2增加,apoAⅠ減少[19]。McGillicuddy 等[20]報道小鼠注射脂多糖誘導(dǎo)炎性反應(yīng)狀態(tài)下,RCT受損,阻斷膽固醇的排泄。Charles-Schoeman等[21]發(fā)現(xiàn)RCT與炎癥及HDL的抗氧化能力有關(guān),HDL功能減退與血漿中HDL-C無關(guān),活動期的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者RCT功能受損,增加了CHD發(fā)病風(fēng)險。

    3 HDL與AS的相關(guān)性研究

    HDL有預(yù)防AS的作用,主要是HDL能通過巨噬細(xì)胞促進(jìn)斑塊中的膽固醇流出,阻止泡沫細(xì)胞生成 (出現(xiàn)在AS進(jìn)展的過程中)或促使膽固醇從泡沫細(xì)胞流出 (在斑塊消退中)。有資料顯示,升高HDL-C水平可減慢AS進(jìn)程或促使斑塊消退。但最近有研究顯示,血漿HDL-C水平與冠狀動脈疾病 (CAD)發(fā)病風(fēng)險降低無關(guān)[22],最可能的解釋為 HDL-C不一定是反映HDL功能的可靠指標(biāo),傳統(tǒng)的檢測HDL-C水平不能說明其功能。

    3.1 HDL與AS的進(jìn)展 大量研究顯示在AS的小鼠模型中,增加HDL的生成,巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞和斑塊的核心成分均減少。給載脂蛋白E(apoE)敲除的小鼠進(jìn)行人apoAⅠ轉(zhuǎn)基因,結(jié)果apoAⅠ及HDL-C增多,動脈硬化進(jìn)程被抑制>80%[23]。Lebherz等[24]通過病毒轉(zhuǎn)染的方式給AS小鼠模型進(jìn)行人apoAⅠ基因編碼后,斑塊中apoAⅠ明顯增多,即使喂高脂飲食,動脈硬化的進(jìn)程在早期就受到了抑制。但是有部分臨床研究結(jié)果與此結(jié)論相反,血漿HDL-C水平與患CHD風(fēng)險不一致。先天性HDL-C或apoAⅠ明顯降低的患者卻沒有早發(fā)的CHD[25]。藥物試驗顯示CETP抑制劑Torcetrapib和煙酸緩釋片均能升高HDL-C水平,但臨床及血管內(nèi)超聲檢查表明,藥物并未減少心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險,Torcetrapib還有升高血壓的不良反應(yīng)[16,26]。對于這一現(xiàn)象,惟一的解釋為干預(yù)手段增加的HDL顆粒是否有功能尚不能確定。

    3.2 HDL與AS的消退 盡管抑制AS進(jìn)程研究給人類帶來了欣喜,但如果能使動脈斑塊消退似乎更具有誘惑力。因為臨床多數(shù)患者已存在動脈斑塊,甚至已患CAD。通過輸注的方式增加apoE敲除的小鼠血漿apoAⅠ含量,顯示斑塊發(fā)生重構(gòu),斑塊中巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞數(shù)量明顯減少[27]。AS本質(zhì)上是一種發(fā)生在大中型動脈血管壁的慢性炎性反應(yīng)[28],巨噬細(xì)胞在AS炎癥中起重要作用。在AS斑塊中,M1和M2型巨噬細(xì)胞同時存在,研究顯示apoAⅠ可抑制M1型巨噬細(xì)胞生成,促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞生成[29],而M2型巨噬細(xì)胞主要發(fā)揮抗炎和修復(fù)的作用。Weibel等[30]報道將巨噬細(xì)胞壓縮注入不同小鼠體內(nèi),野生型小鼠體內(nèi)泡沫細(xì)胞消退,LDL受體缺陷的高脂小鼠泡沫細(xì)胞大量生成。miR-33可抑制肝臟ABCA1和ABCG1的表達(dá),使HDL-C生成減少,從而導(dǎo)致膽固醇流出降低。給予低密度脂蛋白受體 (LDLR)-/-小鼠miR-33抑制劑升高HDL-C水平,顯示斑塊明顯消退,且斑塊中所含的巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞減少[31]。因此,miR-33抑制劑可能存在潛在的升高人血漿HDL-C和apoAⅠ的作用,將來有望通過對抗miR-33促進(jìn)膽固醇的流出和升高HDL-C來治療CAD。Nissen等[32]給 AS高?;颊咻斪DL(apoAⅠ米蘭/磷脂復(fù)合物),5周后血管超聲檢查發(fā)現(xiàn)動脈斑塊體積縮小(約4.2%)。Shaw 等[33]將 HDL 直接作用于患者股動脈斑塊處,7 d后離體斑塊中巨噬細(xì)胞活性和脂蛋白含量均減少。因此,HDL具有延遲AS進(jìn)程、促進(jìn)斑塊消退的作用。

    4 HDL的功能檢測

    目前,HDL的功能檢測多是細(xì)胞基礎(chǔ)上的研究,很多方法因為影響因素多尚未標(biāo)準(zhǔn)化,但部分可望用于人血清的檢測。

    4.1 RCT功能檢測 HDL可促使巨噬細(xì)胞中膽固醇外排,因此其功能檢測要用培養(yǎng)的活體細(xì)胞 (巨噬細(xì)胞)。Zhang等[34]用3H或14C膽固醇標(biāo)記巨噬細(xì)胞注入小鼠腹腔,通過放射性手段檢測標(biāo)記物,計算出外排的3H膽固醇的百分含量;通過跟蹤小鼠體內(nèi)標(biāo)記的細(xì)胞,結(jié)果顯示RCT與apoAⅠ關(guān)系密切。3H膽固醇流出率測定是判斷 HDL的 RCT功能的金標(biāo)準(zhǔn)。Turner等[35]成功地用13C標(biāo)記膽固醇,分別從組織中自由膽固醇流出、膽固醇酯化和膽固醇排泄3部分進(jìn)行檢測,模擬人體動力學(xué)模型來評估RCT功能。RCT包括2個水平:細(xì)胞水平和整體水平的膽固醇轉(zhuǎn)出。目前整體水平檢測困難,有待方法成熟。

    4.2 抗炎、抗氧化功能檢測 HDL具備抗炎作用,從而維持內(nèi)皮細(xì)胞的完整性,其抗炎功能可通過以下方式檢測:(1)內(nèi)皮細(xì)胞生成NO的水平;(2)內(nèi)皮細(xì)胞對抗凋亡刺激的能力;(3)HDL干預(yù)經(jīng)促炎性細(xì)胞因子作用后的內(nèi)皮細(xì)胞,檢測血管細(xì)胞黏附蛋白-1的生成。近期Kelesidis等[36]用熒光探針技術(shù)檢測 HDL的氧化功能,給臨床提供了一種價格便宜、快捷精確的檢測方式。

    4.3 其他功能檢測 HDL的炎性指數(shù)也可客觀反映HDL的功能,是一種抗炎指標(biāo)。分光光度計測氯酪氨酸反映MPO的氧化活性來反映HDL中apoAⅠ的氧化程度。

    綜上所述,隨著對HDL結(jié)構(gòu)及功能研究的逐步深入,HDL致AS和抗AS的雙重作用越來越受到人們的重視,失功能HDL將是今后研究的熱點和臨床治療的靶標(biāo)。臨床當(dāng)中也不能僅以HDL-C水平來判斷疾病的發(fā)生及轉(zhuǎn)歸,HDL功能檢測將是臨床治療的重要參考依據(jù),進(jìn)一步探討功能障礙性HDL的機制及病理變化,將為動脈粥樣硬化性心血管疾病的治療帶來新的曙光。

    1 李彩云,萬里.高密度脂蛋白膽固醇臨床機制的研究進(jìn)展[J].實用心腦肺血管病雜志,2012,20(9):1429.

    2 Gordon SM,Deng J,Lu LJ,et al.Proteomic characterization of human plasma high density lipoprotein fractionated by gel filtration chromatography[J].J Proteome Res,2010,9(10):5239-5249.

    3 Shil AB.Termination of atherothrombosis intervention in metabolic syndrome with low highdensity lipoprotein cholesterol and high triglycerides:impact on global health study and decision to use extended-release niacin in elderly[J].J Am Geriatr Soc,2011,59(12):2397-2398.

    4 李永紅,徐慶科,蔡尚郎,等.動脈粥樣硬化大鼠B族Ⅰ型清道夫受體與腎素-血管緊張素系統(tǒng)的表達(dá)變化[J].中國動脈硬化雜志,2009,17(11):897-901.

    5 傅明德.人血漿高密度脂蛋白亞類分布與動脈粥樣硬化[J].中國動脈硬化雜志,2012,20(10):865-870.

    6 莫中成,陳欣,謝元杰,等.高密度脂蛋白對THP-1巨噬細(xì)胞B類Ⅰ型清道夫受體的表達(dá)及膽固醇流出的影響[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2010,26(5):726-728.

    7 Moore RE,Navab M,Millar JS,et al.Increased atherosclerosis in mice lacking apolipoprotein A-I attributable to both impaired reverse cholesterol transport and increased inflammation[J].Circ Res,2005,97(8):763-771.

    8 Adorni MP,Zimetti F,Billheimer JT,et al.The roles of different pathways in the release of cholesterol from macrophages [J].J Lipid Res,2007,48(11):2453-2462.

    9 Navab M,Hama SY,Cooke CJ,et al.Normal high density lipoprotein inhibits three steps in the formation of mildly oxidized low density lipoprotein:step 1 [J].J Lipid Res,2000,41(9):1481-1494.

    10 Navab M,Hama SY,Anantharamaiah GM,et al.Normal high density lipoprotein inhibits three steps in the formation of mildly oxidized low density lipoprotein:steps 2 and 3 [J].J Lipid Res,2000,41(9):1495-1508.

    11 Suzuki M,Pritchard DK,Becker L,et al.High-density lipoprotein suppresses the type I interferon response,a family of potent antiviral immunoregulators,in macrophages challenged with lipopolysaccharide[J].Circulation,2010,122(19):1919-1927.

    12 Mineo C,Deguchi H,Griffin JH,et al.Endothelial and antithrombotic actions of HDL [J].Circ Res,2006,98(11):1352-1364.

    13 Hedrick CC,Thorpe SR,F(xiàn)u MX,et al.Glycation impairs high-density lipoprotein function [J]. Diabetologia,2000,43(3):312-320.

    14 Shao B,Pennathur S, Pagani I,et al.Modifying apolipoprotein A-I by malondialdehyde,but not by anarray of other reactive carbonyls,blocks cholesterol efflux by the ABCA1 pathway[J].J Biol Chem,2010,285(24):18473-18484.

    15 Smith JD.Dysfunctional HDL as a diagnostic and therapeutic target[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2010,30(2):151-155.

    16 Barter PJ,Caulfield M,Eriksson M,et al.Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events [J].N Engl J Med,2007,357(21):2109-2122.

    17 Matsunaga T,Iguchi K,Nakajima T,et al.Glycated high-density lipoprotein induces apoptosis of endothelial cells via a mitochondrial dysfunction[J].Biochem Biophys Res Common,2001,287(3):714-720.

    18 Annema W,Nijstad N,T?lle M,et al.Myeloperoxidase and serum amyloid.A contribute to impaired in vivo reverse cholesterol transport during the acute phase response but not group IIA secretory phospholipase A(2)[J].J Lipid Res,2010,51(4):743-754.

    19 van der Westhuyzen DR,de Beer FC,Webb NR.HDL cholesterol transport during inflammation [J].Curr Opin Lipidol,2007,18(2):147-151.

    20 McGillicuddy FC,de la Llera Moya M,Hinkle CC,et al.Inflammation impairs reverse cholesterol transport in vivo[J].Circulation,2009,119(8):1135-1145.

    21 Charles-Schoeman C,Lee YY,Grijalva V,et al.Cholesterol efflux by high density lipoproteins is impaired in patients with active rheumatoid arthritis [J].Ann Rheum Dis,2012,71(7):1157-1162.

    22 Voight BF,Peloso GM,Orho-Melander M,et al.Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction:a mendelian randomisation study [ J]. Lancet, 2012, 380(9841):572-580.

    23 Pászty C,Maeda N,Verstuyft J,et al.Apolipoprotein AI transgene corrects apolipoprotein E deficiency-induced atherosclerosis in mice [J].J Clin Invest,1994,94(2):899-903.

    24 Lebherz C,Sanmiguel J,Wilson JM,et al.Gene transfer of wild-type apoA-I and apoA-I Milano reduce atherosclerosis to a similar extent [J].Cardiovasc Diabetol,2007,6:15.

    25 Mowa R,Rader DJ.Laboratory assessment of HDL heterogenicity and function[J].Clin Chem,2008,54(5):788-800.

    26 AIM-HIGH Investigators,Boden WE,Probst-field JL,et al.Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy[J].N Engl J Med,2011,365(24):2255-2267.

    27 Shah PK,Yano J,Reyes O,et al.Highdose recombinant apolipoprotein A-I(milano)mobilizes tissue cholesterol and rapidly reduces plaque lipid and macrophage content in apolipoprotein e-deficient mice.Potential implications for acute plaque stabilization[J].Circulation,2001,103(25):3047-3050.

    28 田洪波,王曉俐,林令君,等.厄貝沙坦對單核-巨噬細(xì)胞核因子-κB活性和表達(dá)的影響研究 [J].中國全科醫(yī)學(xué),2012,15(7):2295-2297.

    29 Smythies LE,White CR,Maheshwari A,et al.Apolipoprotein A-I mimetic 4F alters the function of human monocyte-derived macrophages [J].Am J Physiol Cell Physiol,2010,298(6):C1538-1548.

    30 Weibel GL,Hayes S,Wilson A,et al.Novel in vivo method for measuring cholesterol mass flux in peripheral macrophages[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2011,31(12):2865-2871.

    31 Rayner KJ,Sheedy FJ,Esau CC,et al.Antagonism of miR-33 in mice promotes reverse cholesterol transport and regression of atherosclerosis [J].J Clin Invest,2011,121(7):2921-2931.

    32 Nissen SE,Tsunoda T,Tuzcu EM,et al.Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes:a randomized controlled trial[J].JAMA,2003,290(17):2292-2300.

    33 Shaw JA,Bobik A,Murphy A,et al.Infusion of reconstituted high-density lipoprotein leads to acute changes in human atherosclerotic plaque [J].Circ Res,2008,103(10):1084-1091.

    34 Zhang Y,Zanotti I,Reilly MP,et al.Overexpression of apolipoprotein A-I promotes reverse trans-port of cholesterol from macrophages to feces in vivo[J].Circulation,2003,108(6):661-663.

    35 Turner S,Voogt J,Davidson M,et al.Measurement of reverse cholesterol transport pathways in humans:in vivo rates of free cholesterol efflux,esterification,and excretion [J].J Am Heart Assoc,2012,1(4):e001826.

    36 Kelesidis T,Currier JS,Huynh D,et al.A biochemical fluorometric method for assessing the oxidative properties of HDL [J].J Lipid Res,2011,52(12):2341-2351.

    文獻(xiàn)檢索方法

    分別從CNKI和PubMed進(jìn)行檢索,中文檢索關(guān)鍵詞為“高密度脂蛋白”“失功能脂蛋白”“高密度脂蛋白功能檢測” “動脈粥樣硬化和高密度脂蛋白”等,英文檢索“dysfunctional HDL”“HDL”“atherosclerosis and HDL” “apoAⅠ”“apoAⅠ and atherosclerosis”等。選取近期文獻(xiàn),分類歸納,通過閱讀摘要來選取有用的文獻(xiàn)。

    猜你喜歡
    高密度抗炎脂蛋白
    高密度電法在斷裂構(gòu)造探測中的應(yīng)用
    秦艽不同配伍的抗炎鎮(zhèn)痛作用分析
    高密度電法在尋找地下水中的應(yīng)用
    牛耳楓提取物的抗炎作用
    中成藥(2017年9期)2017-12-19 13:34:20
    短柱八角化學(xué)成分及其抗炎活性的研究
    中成藥(2017年10期)2017-11-16 00:50:09
    非配套脂蛋白試劑的使用性能驗證
    城市高密度環(huán)境下的建筑學(xué)探討
    熏硫與未熏硫白芷抗炎鎮(zhèn)痛作用的對比研究
    中藥與臨床(2015年5期)2015-12-17 02:39:30
    高密度脂蛋白與2型糖尿病發(fā)生的研究進(jìn)展
    氧化低密度脂蛋白對泡沫細(xì)胞形成的作用
    国产精品精品国产色婷婷| 国产精品永久免费网站| 特级一级黄色大片| 午夜福利18| 欧美黑人欧美精品刺激| 亚洲黑人精品在线| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 一区二区三区国产精品乱码| 一区二区三区高清视频在线| 亚洲精品粉嫩美女一区| 欧美日韩一级在线毛片| 国产在线精品亚洲第一网站| 久热爱精品视频在线9| av国产免费在线观看| 亚洲国产欧美人成| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 高清在线国产一区| 婷婷精品国产亚洲av| 男人舔女人的私密视频| 国产av不卡久久| 男插女下体视频免费在线播放| 欧美国产日韩亚洲一区| 国产视频一区二区在线看| 午夜a级毛片| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 天堂av国产一区二区熟女人妻 | 久久精品综合一区二区三区| 三级毛片av免费| 免费在线观看日本一区| 1024手机看黄色片| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 成人特级黄色片久久久久久久| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 狠狠狠狠99中文字幕| 桃色一区二区三区在线观看| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 欧美乱妇无乱码| 一本精品99久久精品77| 一区二区三区激情视频| 亚洲精品美女久久av网站| 久久久久九九精品影院| 日本一本二区三区精品| 男人舔女人的私密视频| 欧美日韩乱码在线| 欧美一级毛片孕妇| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 日韩精品免费视频一区二区三区| 免费观看人在逋| 99久久精品国产亚洲精品| 国产99久久九九免费精品| 精品国产亚洲在线| 天堂动漫精品| 无人区码免费观看不卡| 91九色精品人成在线观看| 日韩欧美国产一区二区入口| 九九热线精品视视频播放| 亚洲成人久久爱视频| 久久 成人 亚洲| 一区二区三区高清视频在线| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 亚洲欧美激情综合另类| 一本综合久久免费| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 亚洲成av人片在线播放无| 久久精品人妻少妇| 一个人免费在线观看电影 | 亚洲成av人片在线播放无| 国产av在哪里看| 天天添夜夜摸| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 亚洲最大成人中文| 午夜福利18| 亚洲av第一区精品v没综合| 老司机午夜福利在线观看视频| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 精品国产美女av久久久久小说| 1024视频免费在线观看| 黄色a级毛片大全视频| 午夜两性在线视频| 老汉色av国产亚洲站长工具| 亚洲人成伊人成综合网2020| 香蕉久久夜色| 久久亚洲精品不卡| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 亚洲成人久久爱视频| 成人18禁在线播放| 高清在线国产一区| 黄色毛片三级朝国网站| 999精品在线视频| 麻豆成人av在线观看| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 丁香欧美五月| 久久亚洲精品不卡| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 久久久久国内视频| 国产麻豆成人av免费视频| 精品久久久久久成人av| 国产伦在线观看视频一区| 又紧又爽又黄一区二区| 男人舔女人的私密视频| 亚洲美女视频黄频| 天堂动漫精品| 欧美黑人巨大hd| 精品无人区乱码1区二区| 欧美最黄视频在线播放免费| 亚洲色图av天堂| 婷婷精品国产亚洲av在线| 亚洲中文日韩欧美视频| 99久久综合精品五月天人人| 欧美乱色亚洲激情| 97碰自拍视频| 久久久国产精品麻豆| 欧美在线一区亚洲| 国产69精品久久久久777片 | 毛片女人毛片| 女人被狂操c到高潮| 久久热在线av| 男男h啪啪无遮挡| 国产乱人伦免费视频| 午夜福利高清视频| 99久久精品热视频| 视频区欧美日本亚洲| 久久精品成人免费网站| 国产熟女午夜一区二区三区| 狂野欧美激情性xxxx| 可以在线观看毛片的网站| 日韩精品中文字幕看吧| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 亚洲国产看品久久| 久久久精品欧美日韩精品| 午夜免费激情av| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 亚洲精品久久国产高清桃花| 国产精品电影一区二区三区| 五月伊人婷婷丁香| 麻豆国产av国片精品| 真人做人爱边吃奶动态| 男女下面进入的视频免费午夜| 久久久久久大精品| 成人手机av| 欧美色视频一区免费| 国产亚洲欧美98| 日日夜夜操网爽| 成人特级黄色片久久久久久久| 久久亚洲精品不卡| 黄频高清免费视频| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 99国产精品一区二区蜜桃av| 欧美3d第一页| 亚洲av成人一区二区三| 一进一出抽搐gif免费好疼| 九色成人免费人妻av| 又大又爽又粗| 黄色毛片三级朝国网站| 久久久久久九九精品二区国产 | 亚洲男人的天堂狠狠| 日日爽夜夜爽网站| 国产精品久久久久久久电影 | 波多野结衣巨乳人妻| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 日韩精品免费视频一区二区三区| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 国产成+人综合+亚洲专区| 成人国产一区最新在线观看| 国产成年人精品一区二区| 久久精品成人免费网站| 国产av一区在线观看免费| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 99国产精品一区二区蜜桃av| 脱女人内裤的视频| 成人三级黄色视频| 午夜精品久久久久久毛片777| 在线观看舔阴道视频| 一区福利在线观看| 老司机午夜十八禁免费视频| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 丰满人妻一区二区三区视频av | ponron亚洲| 视频区欧美日本亚洲| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 国产成人av激情在线播放| 色在线成人网| 最近在线观看免费完整版| 一本大道久久a久久精品| 精品国产美女av久久久久小说| bbb黄色大片| 老司机在亚洲福利影院| 久久久国产精品麻豆| 日本在线视频免费播放| 日韩成人在线观看一区二区三区| 国产av又大| 国产伦一二天堂av在线观看| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 色尼玛亚洲综合影院| 久久久久久人人人人人| 俺也久久电影网| 9191精品国产免费久久| 久久久久久久久久黄片| 久久久国产成人精品二区| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 国产三级黄色录像| 国内精品一区二区在线观看| av欧美777| 91国产中文字幕| 黄色毛片三级朝国网站| 精品人妻1区二区| 亚洲国产欧美人成| 久久久久九九精品影院| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 在线观看www视频免费| 他把我摸到了高潮在线观看| 禁无遮挡网站| 久久久精品大字幕| 动漫黄色视频在线观看| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 国产亚洲欧美在线一区二区| 国产成人aa在线观看| 亚洲 欧美一区二区三区| 国产精品综合久久久久久久免费| 国产欧美日韩精品亚洲av| 99精品久久久久人妻精品| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 国产一区二区三区视频了| 天堂动漫精品| 免费在线观看黄色视频的| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 亚洲一区二区三区色噜噜| 久久久久久久午夜电影| 欧美日韩福利视频一区二区| av福利片在线观看| 国产av一区二区精品久久| 久久精品成人免费网站| 日韩大尺度精品在线看网址| ponron亚洲| 欧美午夜高清在线| 亚洲精品中文字幕在线视频| 日本 av在线| 午夜免费激情av| 一本精品99久久精品77| 亚洲专区中文字幕在线| 亚洲精品美女久久av网站| e午夜精品久久久久久久| 手机成人av网站| 免费电影在线观看免费观看| 国模一区二区三区四区视频 | 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 香蕉国产在线看| 看黄色毛片网站| 亚洲精品中文字幕在线视频| 天堂动漫精品| 国产麻豆成人av免费视频| 婷婷精品国产亚洲av| www日本在线高清视频| 日本免费一区二区三区高清不卡| 一二三四社区在线视频社区8| 欧美zozozo另类| 日本在线视频免费播放| 大型黄色视频在线免费观看| 日韩欧美免费精品| 久久久久国产一级毛片高清牌| www日本在线高清视频| 国产精品久久久人人做人人爽| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 国产片内射在线| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 久久这里只有精品中国| 一个人免费在线观看电影 | 国产精华一区二区三区| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 亚洲激情在线av| 国产精品 国内视频| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 一本综合久久免费| 欧美日本亚洲视频在线播放| 露出奶头的视频| 日韩高清综合在线| www.熟女人妻精品国产| 黄色成人免费大全| 国产成人系列免费观看| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 亚洲午夜理论影院| 国产精品综合久久久久久久免费| 一二三四社区在线视频社区8| 久久九九热精品免费| 91大片在线观看| 亚洲电影在线观看av| 亚洲国产欧洲综合997久久,| av福利片在线| 淫妇啪啪啪对白视频| 免费在线观看影片大全网站| 哪里可以看免费的av片| 成人av在线播放网站| 天堂av国产一区二区熟女人妻 | 美女高潮喷水抽搐中文字幕| a在线观看视频网站| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 国产片内射在线| 不卡一级毛片| 亚洲一区中文字幕在线| 成人特级黄色片久久久久久久| 黄色女人牲交| 日本 欧美在线| 午夜成年电影在线免费观看| 老司机在亚洲福利影院| 丰满人妻一区二区三区视频av | 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 国产精品国产高清国产av| 婷婷六月久久综合丁香| 日韩av在线大香蕉| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 99国产精品99久久久久| 欧美一区二区精品小视频在线| 亚洲片人在线观看| 一个人免费在线观看电影 | 成人av在线播放网站| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 一进一出抽搐gif免费好疼| www.999成人在线观看| 国产av又大| 日韩欧美国产在线观看| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产精品久久久久久精品电影| 日韩高清综合在线| 午夜精品一区二区三区免费看| 动漫黄色视频在线观看| 亚洲av成人av| 一边摸一边抽搐一进一小说| 成人亚洲精品av一区二区| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 国产区一区二久久| 又黄又爽又免费观看的视频| 亚洲国产欧美人成| 两个人看的免费小视频| 嫩草影视91久久| 岛国在线免费视频观看| 一本精品99久久精品77| 在线视频色国产色| 制服诱惑二区| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 欧美黑人欧美精品刺激| 性欧美人与动物交配| 国产午夜福利久久久久久| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 人成视频在线观看免费观看| 久久久久久久久免费视频了| 亚洲精品在线观看二区| 人成视频在线观看免费观看| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 国产精品影院久久| 18禁美女被吸乳视频| xxx96com| 啦啦啦免费观看视频1| 欧美色视频一区免费| 国产伦在线观看视频一区| 国产精品久久久久久精品电影| 欧美日韩福利视频一区二区| 日韩国内少妇激情av| 亚洲精品美女久久av网站| 色综合欧美亚洲国产小说| 国产成+人综合+亚洲专区| 1024香蕉在线观看| 亚洲人成伊人成综合网2020| 亚洲一区中文字幕在线| 一二三四社区在线视频社区8| 国产97色在线日韩免费| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 亚洲精品美女久久av网站| 狂野欧美激情性xxxx| 亚洲中文字幕日韩| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 久久久久久免费高清国产稀缺| 18禁美女被吸乳视频| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 久久国产乱子伦精品免费另类| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 一级毛片精品| 91麻豆精品激情在线观看国产| 757午夜福利合集在线观看| 午夜福利在线在线| 久久久久国内视频| 久久热在线av| 国产一级毛片七仙女欲春2| 天天添夜夜摸| 国产精品永久免费网站| 日韩免费av在线播放| 日本a在线网址| xxx96com| 色在线成人网| 精品熟女少妇八av免费久了| 黑人操中国人逼视频| 色噜噜av男人的天堂激情| 在线观看免费日韩欧美大片| 丁香六月欧美| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 青草久久国产| 在线国产一区二区在线| 一区二区三区高清视频在线| av在线天堂中文字幕| www.精华液| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 午夜亚洲福利在线播放| 国产人伦9x9x在线观看| 亚洲成人久久性| 18禁美女被吸乳视频| 国产探花在线观看一区二区| 久久久国产欧美日韩av| 色播亚洲综合网| 黄色丝袜av网址大全| 国产一区二区三区视频了| 男女之事视频高清在线观看| 日本一本二区三区精品| 欧美在线黄色| 亚洲七黄色美女视频| 久久久久久久久免费视频了| 午夜福利18| 男插女下体视频免费在线播放| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 欧美黄色淫秽网站| 白带黄色成豆腐渣| 亚洲熟妇熟女久久| 精品熟女少妇八av免费久了| 一级黄色大片毛片| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 国产精品一区二区免费欧美| 美女大奶头视频| 久久久久国内视频| 欧美乱码精品一区二区三区| 亚洲激情在线av| 精品无人区乱码1区二区| 国产伦在线观看视频一区| 岛国视频午夜一区免费看| 日韩欧美精品v在线| 99热6这里只有精品| 老熟妇仑乱视频hdxx| 给我免费播放毛片高清在线观看| av免费在线观看网站| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 久久久久久久久中文| 亚洲熟妇熟女久久| 精品一区二区三区av网在线观看| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 午夜老司机福利片| 身体一侧抽搐| 禁无遮挡网站| 亚洲专区国产一区二区| 国产高清有码在线观看视频 | 一本大道久久a久久精品| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 国产在线精品亚洲第一网站| 国产精品免费一区二区三区在线| 日本三级黄在线观看| 欧美日本亚洲视频在线播放| 两性夫妻黄色片| 国产精品1区2区在线观看.| 欧美日韩乱码在线| 中文字幕av在线有码专区| 亚洲精品色激情综合| 少妇的丰满在线观看| 久久人人精品亚洲av| 欧美3d第一页| 五月伊人婷婷丁香| www国产在线视频色| 欧美一区二区精品小视频在线| 国产精华一区二区三区| 成人国产综合亚洲| 久久精品影院6| 中文在线观看免费www的网站 | 99riav亚洲国产免费| 精品福利观看| 俄罗斯特黄特色一大片| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 91在线观看av| 香蕉丝袜av| 波多野结衣巨乳人妻| 国产一区二区在线av高清观看| 久久久久精品国产欧美久久久| 美女大奶头视频| 精品无人区乱码1区二区| 国产高清视频在线播放一区| 最近最新免费中文字幕在线| 久久久久免费精品人妻一区二区| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 日日夜夜操网爽| 国产av不卡久久| 久久午夜综合久久蜜桃| 久久这里只有精品中国| √禁漫天堂资源中文www| 色噜噜av男人的天堂激情| 午夜成年电影在线免费观看| 丰满的人妻完整版| 国产av一区在线观看免费| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 人妻久久中文字幕网| 97碰自拍视频| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 亚洲人成电影免费在线| 日本黄大片高清| 色播亚洲综合网| 久久精品国产综合久久久| 丰满的人妻完整版| 色av中文字幕| 国产亚洲av高清不卡| 国产高清有码在线观看视频 | 我的老师免费观看完整版| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 久久精品综合一区二区三区| 精品第一国产精品| 少妇被粗大的猛进出69影院| 国产真实乱freesex| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 成人国语在线视频| 国产精品综合久久久久久久免费| 久久久久国内视频| 午夜激情av网站| av视频在线观看入口| 亚洲国产欧美网| 亚洲精品色激情综合| 欧美国产日韩亚洲一区| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 久久久久性生活片| 色哟哟哟哟哟哟| 欧美日韩一级在线毛片| 好男人电影高清在线观看| 成年免费大片在线观看| 搡老岳熟女国产| 欧美中文综合在线视频| 草草在线视频免费看| 午夜福利成人在线免费观看| 2021天堂中文幕一二区在线观| 午夜福利视频1000在线观看| 亚洲av五月六月丁香网| 日本免费a在线| 色老头精品视频在线观看| 搡老妇女老女人老熟妇| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 欧美一区二区国产精品久久精品 | 欧美成人午夜精品| 十八禁人妻一区二区| 国产一级毛片七仙女欲春2| 亚洲成人久久爱视频| 午夜福利18| 欧美中文日本在线观看视频| 啦啦啦免费观看视频1| 亚洲国产中文字幕在线视频| www日本黄色视频网| 欧美丝袜亚洲另类 | 很黄的视频免费| 波多野结衣高清无吗| 久9热在线精品视频| 久久精品91蜜桃| 俺也久久电影网| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 欧美黑人巨大hd| 亚洲欧美日韩东京热| 成人午夜高清在线视频| 搞女人的毛片| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 亚洲激情在线av| 一本精品99久久精品77| 欧美黄色片欧美黄色片| 国产成人av激情在线播放| 99精品欧美一区二区三区四区| 色尼玛亚洲综合影院| 一进一出好大好爽视频| 美女扒开内裤让男人捅视频| 国产亚洲精品第一综合不卡| 亚洲成a人片在线一区二区| 午夜免费成人在线视频| 国产日本99.免费观看| 久久久久亚洲av毛片大全| 麻豆成人午夜福利视频| 午夜福利高清视频| 免费在线观看黄色视频的| 精品国产亚洲在线| 欧美乱妇无乱码| 激情在线观看视频在线高清| 69av精品久久久久久| 白带黄色成豆腐渣| 久久亚洲真实| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 亚洲中文日韩欧美视频| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 长腿黑丝高跟| 欧美最黄视频在线播放免费| 日韩三级视频一区二区三区| 欧美最黄视频在线播放免费| 国产黄a三级三级三级人| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 91老司机精品| 少妇被粗大的猛进出69影院| 精品久久久久久久久久久久久| 两个人免费观看高清视频| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 亚洲国产精品久久男人天堂| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| √禁漫天堂资源中文www| 免费在线观看完整版高清| 国产1区2区3区精品| 亚洲七黄色美女视频| 国语自产精品视频在线第100页|