Th17細(xì)胞與上皮性卵巢癌發(fā)生和進(jìn)展關(guān)系①

吳小麗 綜述 汪希鵬 審校 (同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院婦科，上海200040)

腫瘤的生物學(xué)行為受到腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的調(diào)控[1]。現(xiàn)已了解在大多數(shù)實(shí)體瘤組織中存在固有免疫和適應(yīng)性免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。這些細(xì)胞調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)及癌旁組織的類炎癥反應(yīng)，在促進(jìn)和/或抑制腫瘤進(jìn)展中起著重要的作用[2]。目前，發(fā)現(xiàn)了一類分泌IL-17為特征的CD4+T細(xì)胞——Th17細(xì)胞，其在自身免疫性疾病和炎癥中的研究，取得了重要發(fā)現(xiàn)，近來在腫瘤免疫研究中也受到了很大的重視。本文中，將深入討論卵巢癌微環(huán)境中，Th17與癌癥細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞相互間的作用，如何參與卵巢癌的進(jìn)展，對(duì)深入探索卵巢癌的轉(zhuǎn)移機(jī)制以及發(fā)現(xiàn)新的靶向治療提供思路。

1 Th17細(xì)胞基本特征

過去了解到，原始的CD4+T細(xì)胞在一定微環(huán)境調(diào)節(jié)下，可以分化為兩類細(xì)胞:Th1和Th2細(xì)胞[3]，執(zhí)行不同的細(xì)胞免疫功能。然而，最近發(fā)現(xiàn)了CD4+T細(xì)胞在一定條件下，可分化為產(chǎn)生較多量IL-17的細(xì)胞亞群，被命名為Th17細(xì)胞，Th17細(xì)胞能表達(dá)RORγt(retinoic acid-related orphan receptor)，而Th1和Th2細(xì)胞無此細(xì)胞標(biāo)志的表達(dá)[4]。

在健康人外周血中，大約1%CD4+T細(xì)胞是Th17細(xì)胞。而在病理微環(huán)境中，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、炎癥性腸病(IBD)、多發(fā)性硬化癥(MS)等自生免疫性疾病或癌癥中，Th17的數(shù)量有所增加[5]，并且Th17在不同的組織微環(huán)境中，表面標(biāo)志或者是分泌的細(xì)胞因子也會(huì)有所改變，比如表達(dá)IL-4、IFN-γ、Foxp3 等其他 T 細(xì)胞的標(biāo)志[6-8]。

除了表面標(biāo)志的差異，Th17細(xì)胞的分化和Th1/Th2分化也有所不同，需要特殊的轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞因子。小鼠的幼稚CD4+T細(xì)胞可以在IL-6和TGF-β的刺激下分化為Th17細(xì)胞，并且在IL-23和IL-21的作用下保持穩(wěn)定和擴(kuò)增[9，10]。而人的Th17細(xì)胞的分化與小鼠不同，有研究認(rèn)為Th17能夠在IL-1和IL-6以及IL-23的共同作用下分化[11]。但是究竟哪些因子能夠促進(jìn)人Th17細(xì)胞的分化仍然存在分歧，特別是TGF-β是促進(jìn)還是抑制人Th17細(xì)胞的分化一直存在著截然不同的觀點(diǎn)[12，13]。Zhou等[14]的研究似乎為這兩種不同的觀點(diǎn)找到了合理的解釋:他們的研究認(rèn)為TGF-β對(duì)Th17分化的作用與其濃度有關(guān)，高濃度的TGF-β可以誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞表達(dá)FOXP3，從而促進(jìn)Treg的分化，但是低濃度的TGF-β可以配合IL-6等炎癥因子促進(jìn)IL-17的表達(dá)。

目前認(rèn)為，Th17細(xì)胞主要發(fā)揮促進(jìn)炎癥反應(yīng)的功能，可以產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如IL-17(或者是IL-17A)、IL-17F、IL-22、IL-26，還有 IL-6 和腫瘤壞死因子(TNF)-α。這些細(xì)胞因子可以激活多種細(xì)胞類型，包括內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生趨化因子(CXCL1、CXCL2、CXCL5、CCL2和CCL5)、一氧化氮合酶-2(NOS-2)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-3、集落刺激因子CSF(如G-CSF和GMCSF)和促炎因子(IL-1、IL-6和TNF-α)。而這些因子將引起包括中性粒細(xì)胞在內(nèi)的強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，而通常由Th1/Th2介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中沒有中性粒細(xì)胞的參與[15]。所以，Th17細(xì)胞在自身性免疫疾病、骨髓及器官移植后發(fā)生的急性宿主抗移植物病(GVHD)、過敏性疾病等炎癥相關(guān)類疾病中發(fā)揮重要作用。在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，雖然患者外周血Th17細(xì)胞的比例與健康人外周血Th17細(xì)胞比例相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但Th17在RA患者中比例的微小升高卻可以引發(fā)明顯的IL-17水平的變化，以及由IL-17協(xié)同引起的促炎因子的水平變化，如 IL-1β、IFN-γ和 TNF[16]。如果能夠抑制Th17細(xì)胞的數(shù)量或者功能，那么在一定程度上可以控制炎癥的發(fā)展。

2 Th17細(xì)胞在卵巢癌發(fā)生與進(jìn)展中的作用

2.1 Th17細(xì)胞在卵巢癌患者不同部位的比例Th17細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)存在于多種癌組織中，如結(jié)直腸癌、胃癌、黑色素瘤、乳腺癌、肺鱗狀細(xì)胞癌、卵巢癌、前列腺癌、鼻咽癌等[5-7，12]。

在卵巢癌患者中，腫瘤組織中的Th17細(xì)胞有所增加，占腫瘤組織中CD4+T細(xì)胞的1% ～16%，但是同一患者的前哨淋巴結(jié)及外周血中的Th17細(xì)胞比例與正常人相同，占總的CD4+T細(xì)胞中的比例都小于1%[7]。這種Th17細(xì)胞局部增多的現(xiàn)象在結(jié)腸癌(平均42%)、乳腺癌(平均5.8%)、黑色素瘤(平均6.5%)腫瘤組織中也有發(fā)現(xiàn)[12]。

在Fialová等[17]收集的44例卵巢癌組織標(biāo)本中，除了發(fā)現(xiàn)卵巢組織局部浸潤(rùn)了豐富的Th17細(xì)胞外，Th17細(xì)胞的數(shù)量與疾病的分級(jí)分期負(fù)相關(guān)，其中Ⅰ期患者的表達(dá)量在5% ～23%，Ⅱ期患者表達(dá)在2% ～4%，皆高于Ⅲ期患者。

除了腫瘤組織，卵巢癌患者的腹水中也存在Th17細(xì)胞，是腹水中IL-17的主要來源，研究發(fā)現(xiàn)腹水中的IL-17水平與患者的生存期正相關(guān)，腹水中的IL-17水平與IL-1，特別是IL-1β的濃度相關(guān)，而與 TGF-β、IL-6、IL-21、IL-23 等無關(guān)[7]，這與體外培養(yǎng)的結(jié)果略有不同。

2.2 Th17與上皮性卵巢癌患者的預(yù)后 卵巢癌中的Th17細(xì)胞有利于機(jī)體的腫瘤免疫功能，在收集的205例卵巢癌患者中，所有腹水患者的腹水中都可以檢測(cè)到IL-17，且腫瘤患者腹水中的IL-17與生存期正相關(guān)(n=85，P=0.001)，高表達(dá)IL-17組(IL-17濃度＞220 pg/ml)的中位生存期為78個(gè)月，而低表達(dá)IL-17組(IL-17濃度＜220 pg/ml)的中位生存期為27個(gè)月。如果將這些患者按照腫瘤的分期來進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)腹水中IL-17的濃度與Ⅲ期(n=52，P=0.01)以及Ⅳ期(n=28，P=0.005)卵巢癌患者的生存期高度相關(guān)。而且Ⅳ期患者腹水中的IL-17含量比Ⅲ期患者大大減少(P=0.03)。所以，卵巢癌患者腹水中IL-17的量增多將預(yù)示著較為良好的預(yù)后[7]。

2.3 卵巢癌中Th17細(xì)胞的抗腫瘤機(jī)制 那么卵巢癌腫瘤微環(huán)境中的Th17到底是從何而來，是從外周血募集而來，還是在腫瘤組織中局部分化而來呢?目前研究只是發(fā)現(xiàn)了多種趨化因子能夠調(diào)控Th17細(xì)胞趨化至腫瘤組織部位。

CCL20對(duì)Th17的募集作用:在卵巢癌腫瘤微環(huán)境中的 Th17 細(xì)胞高表達(dá) CXCR4、CXCR6[7]，Th17細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17能夠誘導(dǎo)CCL20分泌，作為CXCR6的配體，CCL20的增加可以募集更多的CXCR6陽(yáng)性的Th17細(xì)胞，從而形成了一個(gè)正性循環(huán)，促進(jìn)Th17細(xì)胞向腫瘤組織聚集，解釋了腫瘤中Th17比例局部增高的原因[18]。

Th17相關(guān)炎癥因子對(duì)腫瘤微環(huán)境中的Th17細(xì)胞的作用:腫瘤細(xì)胞本身能夠分泌IL-23、IL-6、TGF-β，而腫瘤相關(guān)纖維母細(xì)胞可以分泌IL-1β和IL-23，這些細(xì)胞因子可能造就一個(gè)適合Th17細(xì)胞分化的環(huán)境，促進(jìn)Th17的擴(kuò)增。但是對(duì)于這個(gè)環(huán)境能否誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化，他們給出了不同的見解，同樣的環(huán)境并不能誘導(dǎo)臍帶血中的幼稚T細(xì)胞分化為Th17細(xì)胞，所以這些因子只能起到擴(kuò)增和募集的作用[12]。

此外還發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞及腫瘤基質(zhì)細(xì)胞分泌的單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)和RANTES(Regulated upon activation，normal T cell expressed and presumably secreted)也能夠吸引Th17細(xì)胞以及促進(jìn)其擴(kuò)增，而這兩種因子的分泌主要是依賴腫瘤細(xì)胞及腫瘤相關(guān)纖維母細(xì)胞上不同類型的TLR和NOD受體與炎癥環(huán)境中的一些病原體結(jié)合來完成。值得注意的是，腫瘤相關(guān)纖維母細(xì)胞有更強(qiáng)的促進(jìn)Th17細(xì)胞擴(kuò)增的能力[12]。

那么IL-17又是通過何種途徑來抑制腫瘤增長(zhǎng)的呢?

腫瘤組織中的Th17細(xì)胞分泌IL-17、TNF-α、少量 IL-6，還有微量的 IL-10 和 TGF-β1[12]，很少或幾乎不表達(dá)細(xì)胞毒性相關(guān)分子，如CD56、顆粒酶A和Fas家族以及 PD-1[5，7]，這說明 Th17 并不是一個(gè)效應(yīng)細(xì)胞，其功能主要是與調(diào)節(jié)免疫有關(guān)，而不是直接作用于腫瘤細(xì)胞。Th17對(duì)腫瘤的抑制作用是通過其他免疫細(xì)胞來完成的。

2.3.1 Th17細(xì)胞募集Th1細(xì)胞，促進(jìn)抗腫瘤的細(xì)胞免疫 Th1主要通過細(xì)胞免疫，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，Th17細(xì)胞與Th1細(xì)胞存在密切關(guān)系，二者相互作用參與腫瘤細(xì)胞免疫過程。

卵巢癌微環(huán)境中IL-17能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生CXCL9和 CXCL10[7]，而Th1細(xì)胞上有豐富的CXCR3，即CXCL9的受體。CXCL9的增多可以募集CXCR3陽(yáng)性的Th1細(xì)胞，而Th1細(xì)胞分泌的IFN-γ又能夠促進(jìn)CXCL9和CXCL10的擴(kuò)增，這將誘導(dǎo)更多的Th1細(xì)胞募集到腫瘤局部區(qū)域[18]。

由于Th17細(xì)胞分化來源不明，目前也有學(xué)者認(rèn)為Th17可能與Th1細(xì)胞來源相同，甚至可以相互轉(zhuǎn)換。在Annunziato等的研究中發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞有很多與Th1相同的地方，首先Th17細(xì)胞除了表達(dá)IL-23R和ROR-γt之外，還表達(dá)IL-12R-β 和 T-bet(Th1細(xì)胞特異的轉(zhuǎn)錄因子，可以誘導(dǎo)IFN-γ的產(chǎn)生)。第二，有很大一部分人的Th17細(xì)胞單克隆株可以誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-17A和IFN-γ。第三，IL-12處理的Th17細(xì)胞可以產(chǎn)生 IFN-γ，同時(shí) T-bet表達(dá)也上調(diào)[19]。

雖然CXCL9/CXCR3軸和CCL20/CCR6軸都是正反饋軸，但是腫瘤組織中Th17細(xì)胞和Th1細(xì)胞并沒有大量增加，還是只占了T細(xì)胞的一小部分，有研究發(fā)現(xiàn)，在新月體性腎小球腎炎中，早期出現(xiàn)的Th17細(xì)胞分泌IL-17，促進(jìn)CXCL9的擴(kuò)增，募集CXCR3陽(yáng)性的Th1細(xì)胞，之后Th1細(xì)胞分泌的IFN-γ反而抑制了CCL20的擴(kuò)增，這樣就抑制了過多的Th17細(xì)胞的募集，從而使這一正反饋機(jī)制受到一定限制[18]。

2.3.2 Th17細(xì)胞調(diào)控CTLs作用參與抗腫瘤免疫CTL通過分泌穿孔素來殺傷腫瘤細(xì)胞[5]。雖然Th17主要分泌IL-17，但是Th17細(xì)胞刺激CTL并不是通過IL-17信號(hào)通路，而是通過IL-2信號(hào)通路，并且是由MHCⅠ類分子復(fù)合物介導(dǎo)的。此外，還發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞可以通過刺激腫瘤組織分泌CCL20來招募CD8+T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織，激活使其成為CTL，然后CTL再通過分泌穿孔素或者顆粒酶B來發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[20]。

但是雖然在小鼠實(shí)驗(yàn)中體外注入Th17細(xì)胞可以招募CTL進(jìn)入腫瘤組織，但是在自發(fā)性腫瘤微環(huán)境的觀察中發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中CD8+CTL細(xì)胞的數(shù)量還是有限的[20]。這之中可能存在著更復(fù)雜的機(jī)制，阻礙了CTL進(jìn)入腫瘤組織發(fā)揮抗腫瘤免疫作用。

3 Th17/Treg細(xì)胞比例失衡與卵巢癌進(jìn)展的關(guān)系

除了Th1細(xì)胞分泌的IFN-γ對(duì)Th17細(xì)胞數(shù)量上的牽制作用外，Treg(regulatory T cell)在限制Th17數(shù)量上也起了很大的作用。Barnet等研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌Treg細(xì)胞的數(shù)量隨著卵巢癌級(jí)別和期別的增高而增高。Treg的數(shù)量增高提示預(yù)后不良，相反Th17則是卵巢癌預(yù)后良好的指標(biāo)之一[21]。從分化角度而言，腫瘤中Treg的分化主要是由TGF-β所介導(dǎo)的，但是如果同時(shí)存在IL-6的話，將轉(zhuǎn)而促進(jìn)Th17的分化。所以IL-6在這兩者的分化中起到了很微妙的作用，由DC細(xì)胞分泌的視黃酸代謝物可以通過抑制IL-6信號(hào)通路來減少Th17，同時(shí)又增強(qiáng)了由 TGF-β誘導(dǎo)的 Foxp3——Treg的特殊轉(zhuǎn)錄因子——啟動(dòng)子的活性，促進(jìn)了 Treg的產(chǎn)生[22]。而Treg的特異性轉(zhuǎn)錄因子Foxp3也可以通過結(jié)合RORrt或者是 RORa來抑制這兩者的活性，阻礙Th17的分化[14]。還有研究發(fā)現(xiàn)IL-2可以促進(jìn)Treg的增加，同時(shí)抑制Th17的產(chǎn)生[23]，缺乏IL-2或者是STAT5的小鼠幾乎沒有Tregs的產(chǎn)生，相反卻有更多的Th17細(xì)胞產(chǎn)生。所以這兩者的分化是競(jìng)爭(zhēng)性抑制的。

Zhou X[24]和 Zhou L[25]等還發(fā)現(xiàn) Th17 和 Treg在一定的環(huán)境條件下可以相互轉(zhuǎn)換。在IL-6和TCR的刺激下，Treg會(huì)出現(xiàn)Foxp3的下調(diào)，并且轉(zhuǎn)化為Th17細(xì)胞[26]。這種轉(zhuǎn)化主要是通過激活STAT3通路，抑制了轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的活性[27]。所以，腫瘤微環(huán)境中Th17的多少，與該微環(huán)境中存在的因子有很大關(guān)系。

基于這兩者在免疫調(diào)節(jié)中的重要作用，越來越多的人開始關(guān)注Th17/Treg細(xì)胞比例失衡與不同疾病之間的關(guān)系。在一項(xiàng)胃癌免疫微環(huán)境的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞的數(shù)量在胃癌早期和Treg細(xì)胞的數(shù)量同時(shí)遞增，而隨著腫瘤的進(jìn)展，Th17/Treg比值下降，在晚期腫瘤中這一比值進(jìn)一步下降，說明當(dāng)Th17/Treg平衡向Treg一方傾斜時(shí)，將有利于腫瘤的發(fā)展[28]，由于卵巢癌組織中Th17的豐富浸潤(rùn)，這一細(xì)胞比例平衡對(duì)于卵巢癌的研究有一定的借鑒意義。

4 Th17細(xì)胞在卵巢癌抗腫瘤治療中的研究進(jìn)展

由于卵巢癌組織中存在豐富的Th17細(xì)胞，而且細(xì)胞數(shù)量與預(yù)后之間的關(guān)系使得基于Th17細(xì)胞的抗腫瘤免疫療法成為了研究熱點(diǎn)，目前設(shè)想是通過腫瘤特異性疫苗或者被動(dòng)免疫療法誘導(dǎo)腫瘤局部Th17細(xì)胞的分化和擴(kuò)增來實(shí)現(xiàn)抗腫瘤效應(yīng)。由于Th17細(xì)胞誘導(dǎo)所涉及的因子比較廣泛，腫瘤特異性疫苗的制作比較困難。有學(xué)者認(rèn)為可以通過抑制單核-巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞的p38 MAPK通路來誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化，同時(shí)抑制Treg細(xì)胞的分化，從兩個(gè)方面共同抑制卵巢癌的進(jìn)展[21]。

5 展望

卵巢癌組織中豐富浸潤(rùn)的Th17細(xì)胞與預(yù)后的關(guān)系現(xiàn)在已經(jīng)得到了證實(shí)，但是Th17細(xì)胞的抗腫瘤機(jī)制的研究還不甚明了，還需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)來探索?？鼓[瘤機(jī)制的研究將對(duì)于后續(xù)抗腫瘤治療中的靶點(diǎn)的確定以及藥物的研制有很大的意義，同時(shí)組織中Th17浸潤(rùn)的多少，對(duì)于手術(shù)后病人預(yù)后的預(yù)測(cè)，以及化療方案的制定也有一定幫助。

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