運用時辰藥理學(xué)規(guī)范住院患者臨床用藥

李 江 ，劉治中，王建升，王麗霞

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院藥劑科，北京 100053;2.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700)

20世紀50年代提出“時辰藥理學(xué)”，其主要研究根據(jù)機體自身的節(jié)律變化，選擇合適的用藥時機，以達到最小劑量、最佳療效、最小毒性，來改善病人的生存質(zhì)量［1］。住院患者服藥大都為傳統(tǒng)的給藥方法，沒有運用時辰藥理學(xué)原理來臨床用藥的時辰療法，這與下面三方面因素有關(guān):一是住院患者不清楚“時辰藥理學(xué)”與人的生物節(jié)律性對藥物療效的影響;二是住院患者的依從性較差，不能按醫(yī)囑給藥的最佳時間服藥;三是哪些藥品具有時辰藥理效應(yīng)不十分清楚。運用時辰藥理學(xué)規(guī)范住院患者臨床用藥，不僅使患者臨床受益，而且具有廣泛的社會效益?，F(xiàn)就運用時辰藥理學(xué)規(guī)范住院患者臨床用藥，需從上述三方面闡述。

1 了解時辰藥理學(xué)概念

1.1 生物節(jié)律與時辰藥理學(xué)

《素問·金匱真言天論》中就講到了:“平旦至日中，天之陽，陽中之陽也;日中至黃昏，天之陽，陽中之陰也;合夜至雞鳴，天之陰，陰中之陰也;雞鳴之平旦，天之陰，陰中之陽也”，說明了晝夜陰陽消長節(jié)律;《神農(nóng)本草經(jīng)》強調(diào)擇時服藥理論:“病在胸膈以上者，先食后服藥;病在心腹以下者，先服藥而后食;病在四肢血脈者，宜空腹而在旦;病在骨髓者，宜飽食而在夜?！?/p>

1.2 時辰療法與時辰藥理學(xué)

隨著對時辰藥理學(xué)的研究和不斷發(fā)展，提出了與傳統(tǒng)用藥方案完全不同的全新用藥概念。傳統(tǒng)的用藥方案是將全天劑量等量分成幾次服用，這種均分法是建立在機體生理功能、病理變化以及藥物作用在一晝夜時間內(nèi)恒定不變的;同一種藥物、同一劑量在1d中的不同時間服用，其療效和毒性可能相差幾倍甚至幾十倍［4］。機體在1d中對藥物敏感度不同，根據(jù)機體的節(jié)律性變化時辰藥理學(xué)來確定最佳的用藥時間與劑量。

2 依從性的建立

最佳給藥時間制定得再好，如果住院患者不執(zhí)行也不能取得預(yù)期效果。而醫(yī)務(wù)人員是具有專業(yè)知識的職業(yè)道德群體，應(yīng)嚴格執(zhí)行醫(yī)囑準(zhǔn)時將藥品交到患者手里，并對住院患者用藥做一一交待。如什么時間服藥、服藥時用什么姿勢、用什么水服、水溫高低等。具體服藥時的溫度應(yīng)以40～50℃為宜，因為用20ml的溫水服50ml藥，吸收率僅為43%，而用200～250ml溫水服藥，吸收率可達到90% 以上［3］。這些專業(yè)知識住院患者是不具備的，這正是住院患者依從性的關(guān)鍵，依從性更是患者時辰治療的關(guān)鍵。

3 利用時辰藥理學(xué)選擇最佳給藥時間

3.1 中藥的時辰療法

3.1.1 辨時給藥 (1)發(fā)汗解表藥可上午給藥，以利用人體陽氣上午升發(fā)之勢，發(fā)揮藥物的解表作用;(2)攻下逐里藥可下午用藥，以利用人體午后陽氣內(nèi)斂、陰氣沉降之勢發(fā)揮藥物攻下作用;(3)滋陰養(yǎng)血、滋養(yǎng)肝腎的方藥多主張黃昏或夜晚服的原理，因夜晚時陰氣漸生而盛，藥物可乘人體陰氣欲盛之勢，發(fā)揮更大作用;(4)溫陽、益氣、健脾藥清晨、上午服，上午陽氣漸生而旺，補氣溫陽藥可借助人體陽氣欲盛之勢發(fā)揮作用。

3.1.2 合理服用中藥時間 (1)口腹服:病在四肢血脈者宜空腹而在旦;峻下逐水藥、功積導(dǎo)滯藥、驅(qū)蟲藥晨起空腹時服藥，不僅有利于藥物迅速入腸發(fā)揮作用，且可避免頻頻起床影響睡眠;(2)飯前服:病在胸腹以下，如胃、肝、腎等臟疾患，先服藥而后食;補益藥、治療下焦疾病的藥，宜于藥物的消化吸收;(3)飯后服:病在胸膈以上者(如眩暈、頭疼、目疾、咽痛)，先食后服藥;消食藥、減輕對胃腸有刺激的藥，宜飯后及時服用;治上焦病的藥和皮膚病的藥;(4)睡前服(安神藥宜在睡前30min至1h服藥;緩下藥宜于翌日清晨排便;澀精止遺藥晚間服藥1次);(5)發(fā)病前服(截瘧病藥在瘧疾發(fā)作前2h服用);(6)不拘時服(治療急重癥藥)。

3.2 西藥的時辰療法

3.2.1 糖皮質(zhì)激素類 早晨給藥:人體內(nèi)激素的分泌具有明顯的晝夜節(jié)律性，高峰在早晨7～8時;需長期用藥時，將1d的劑量在早晨7～8時服藥或隔日早晨1次給藥，可減輕對下丘腦-腺垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的反饋抑制，減輕腎上腺皮質(zhì)功能下降、皮質(zhì)萎縮的嚴重后果。如每日4次以相同間隔服藥改為清晨1次給予每日4次以相同間隔給予潑尼松龍2.5mg，可使腎上腺皮質(zhì)激素內(nèi)源性減少50%到幾乎無影響［1］。

3）規(guī)范原則。結(jié)合高壓輸電線路檢修工作要求及相關(guān)規(guī)范要求，依托現(xiàn)有檢測技術(shù)和新型檢測手段，及時診斷線路故障，并在檢測過程中時刻注重積累和總結(jié)工作經(jīng)驗，定期實施狀態(tài)評估。

3.2.2 抗高血壓藥 上午7時和下午14時2次給藥，老年高血壓患者如清晨1次頓服效果不滿意，可在下午15時左右再加服1片，每天服用1次的控釋制劑多在7時給藥，因α-受體阻滯劑如特拉唑嗪、多沙唑嗪易引起體位性低血壓，故常在睡前給藥。人的血壓在1d 24h中大多數(shù)呈“兩峰一谷”的狀態(tài)波動，即9～11時、16～18時最高，從18時起開始緩慢下降，至次日凌晨2～3時低。故出血性中風(fēng)多發(fā)生于白天，而缺血性中風(fēng)多發(fā)生于夜間。一般降壓藥物的作用在服藥后0.5h出現(xiàn)，2～3h達峰。高血壓患者以7時和14時2次服藥為宜，使藥物作用達峰時間正好與血壓自然波動的2個高峰期吻合［6］。

3.2.3 抗腫瘤藥和麻醉性鎮(zhèn)痛藥 上午10時或午夜22～23時進行化療，腫瘤細胞在10時生長最旺盛，第2個生長高峰在22～23時，而正常細胞在16時生長，在正常細胞不作快速分裂時給予化療，不良反應(yīng)最小。腫瘤細胞對化療藥物也具有特定的時間敏感性，如阿奇霉素晚上6點使用，毒性最小，治愈率和抑制率均比1d內(nèi)其他時間點給藥好。甲氨蝶呤在6時服用，毒性最大，24時服藥，毒性最小，但療效也最小，可在10～22時之間給藥?？ㄣK凌晨2時給藥，對骨髓毒性較低，下午2時給藥，動物實驗動物死亡率最高［5］。

嗎啡的鎮(zhèn)痛作用在15時給藥最弱，21時給藥最強;杜冷丁早晨6～10時肌注較18時肌注的藥物吸收率高3.5 倍［5］。

3.2.4 抗菌藥物 白天使用安全性高。氨基糖甙類抗生素服藥劑量白天增加、晚上減少。氨基糖甙類抗生素腎毒性是白天低、晚上高，與血藥濃度密切相關(guān)。青霉素在白天使用，安全性高，皮試陰性率在7～11時最低、23時最高，所以在夜間做皮試，要警惕發(fā)生過敏性休克的可能。

空腹服用，一般抗菌藥物的吸收均受食物的影響，空腹服用吸收迅速，生物利用度高，藥物通過胃時不被食物稀釋，達峰快，療效好。如青霉素類、頭孢菌素類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、抗病毒藥伐昔洛韋等。腸溶片均需空腹用藥，以使藥物快速進入腸道崩解吸收。當(dāng)藥物對胃腸道有刺激作用而食物又可影響其吸收時，如依替磷酸二鈉，可在兩餐飯之間或睡前服用。

晨服抗結(jié)核藥利福平、乙胺丁醇、異煙肼等抗結(jié)核藥物以早晨餐前1次頓服療效最好。

3.2.5 抗心絞痛藥 晨服，心絞痛發(fā)作的晝夜節(jié)律高峰為上午6～12時，而治療心絞痛藥物的療效也存在晝夜節(jié)律性。鈣拮抗劑、硝酸酯類、β-受體阻滯劑在上午使用可明顯擴張冠狀動脈，改善心肌缺血，下午服用的作用強度不如前者。

3.2.6 消化系統(tǒng)藥物 餐后1～3h和睡前服用。抗酸劑:氫氧化鎂、碳酸氫鈉、胃舒平類藥物餐后服用，其排空延緩，具有更多的緩沖作用，而睡前服用可中和夜間胃酸分泌高峰。

早晚各1次或睡前1次服用。H2受體拮抗劑如西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁。

早晨8時1次空腹頓服藥，人體胃酸分泌從中午開始緩慢上升，至20時左右急劇升高，22時達到高峰。質(zhì)子泵抑制劑可抑制胃酸分泌，服藥后2～5h達到峰值。需2次的則在20時加服1次。

半空腹服用胃黏膜保護劑，硫糖鋁、膠體果膠鉍、米索前列醇這類藥需在酸性條件下才能與胃黏膜表面的黏蛋白絡(luò)合形成一層保護膜，與制酸藥合用時應(yīng)間隔1h服用。但不能與抗酸藥同服，與四環(huán)素、西咪替丁同時服用，會干擾這些藥物的吸收，宜間隔2h以上。

餐前服用:消化系統(tǒng)藥物大多在餐前服用，如促胃腸動力藥多潘立酮、莫沙比利;胃腸解痙藥阿托品、溴丙胺太林;助消化藥多酶片、乳酸菌素。

3.2.7 降血糖藥 餐前3min服用磺脲類降糖類藥物如格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮。糖尿病患者在空腹時的血糖和尿糖都有晝夜節(jié)律性，在早晨有峰值(即黎明現(xiàn)象)，當(dāng)餐后血糖升高時，該類藥物血藥濃度正好達峰。

餐后服用雙胍類藥物，如二甲雙胍有利于刺激外周組織利用胰島素。

餐中第一主食咀嚼服用。如a-糖苷酶抑制劑如阿卡波糖與食物中的碳水化合物競爭碳水化合物水解酶，抑制雙糖轉(zhuǎn)化為單糖，從而減慢葡萄糖的生成速度并延緩葡萄糖的吸收，需在餐前即刻服用或與第一口。

與主餐進餐時服用，促胰島素分泌劑如瑞格列奈、那格列奈在口服后30～60min達到血藥峰值，使進餐開始15min內(nèi)胰島素分泌明顯增加，應(yīng)在主餐進餐時服用。早餐前30min服用、日服用1次的降糖藥，如格列美脲、羅格列酮等適宜［7］。

3.2.8 利尿劑 7時服用氫氯噻嗪效果好，不良反應(yīng)最少。呋塞米10時服用作用強。托拉塞米抑制鈉離子和氯離子在亨利袢升支的重吸收，因而起著排鈉、氯利尿劑的作用?？诜院蟮?小時內(nèi)出現(xiàn)利尿作用，第2～3小時內(nèi)利尿作用達到最大，利尿作用可持續(xù)達12h。宜擇時服藥，以避免夜間排尿帶來的麻煩。

3.2.9 抗組胺藥 7時服用賽庚啶療效可維持15～17時，而19時給藥療效僅維持6～8h;氯苯那敏、氯雷他定、苯海拉明等也是早晨用藥最好。但需注意抗組胺藥有嗜睡的副作用，駕駛員、高空作業(yè)人員等還是在睡前服用安全。

3.2.10 抗抑郁藥、抗焦慮藥 清晨服用氟西汀、帕羅西汀等5-羥色胺再攝取抑制劑，因抑郁癥有暮清晨重的特點。

3.2.11 宜晚上使用的藥物 如平喘藥，劑量日低夜高服藥平喘藥，哮喘患者的發(fā)作具有明顯的晝夜節(jié)律性，午夜12時至凌晨5時為發(fā)作高峰，此時血中度腎上腺素和cAMP濃度低下，乙酰膽堿和組胺濃度增高，氣道阻力增大誘發(fā)哮喘，常在夜間或凌晨發(fā)病或病情惡化;在凌晨0～2時哮喘患者對乙酰膽堿和組胺最為敏感。故平喘藥應(yīng)晚8時使用，保證在睡前服用1次，如茶堿緩釋片、孟魯司特［1］。如受體激動劑硫酸特布他林晨8時服5mg，晚8時為10mg，可有效控制哮喘發(fā)作。又如夜間睡前服用沙丁胺醇緩釋片16mg，也能獲得較好效果。而氨茶堿在早上7時服用時，毒性最低，效果最好。

3.2.12 他汀類調(diào)血酯藥 晚上服用他汀類藥物辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他丁、西立伐他汀等，療效比白天好。該類藥物是通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶，而阻礙肝內(nèi)膽固醇的合成，同時還可增強肝細胞膜低密度脂蛋白受體的表達，使血清膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇濃度降低。這是由于膽固醇主要在夜間合成［1］。

3.2.13 催眠藥、免疫增強劑和鐵劑補血藥臨睡時宜服用起效快的催眠藥如馬來酸咪達唑侖片、水合氯醛;睡臨前15～30min服用起效慢的，如苯二氮類的地西泮、氟西泮、三唑侖、阿普唑侖、艾司唑侖;巴比妥類如苯巴比妥、異戊巴比妥。

晚上用藥免疫增強劑，上午用藥易出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)和頭痛等不良反應(yīng)，副作用少，且療效不減。

在19時服用鐵劑補血藥與7時服用相比較，其吸收率可增加1倍，療效增加3～4倍，患者晚飯后服0.3 ～0.69，?？色@得滿意的效果。

3.2.14 解熱鎮(zhèn)痛藥及抗炎藥 吲哚美辛的吸收率7～8時最高，19～20時最低，而前列腺素酶在晚間活性較強，為使風(fēng)濕、類風(fēng)濕病患者易于接受，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，晚間宜酌情增量，早晨劑量宜小。

阿司匹林在早晨服藥的生物利用度較晚間服藥大，在6時口服1.5g其體內(nèi)消除速率慢，半衰期長，藥效高。水楊酸鈉尿排泄晝夜差異明顯，7時服藥所需排泄時間最長，19時服藥后所需排泄時間最短，尿藥排泄速率最快，藥物在體內(nèi)存留時間短。同時對胃腸道黏膜有刺激損傷，易引起胃腸道反應(yīng)的藥物，如易誘發(fā)潰瘍的非甾體抗炎藥阿司匹林、奈普生;由于進食可引起胃酸分泌增多，故制酸藥亦需餐后2h嚼服，如鋁碳酸鎂和胃舒平。

3.2.15 其他藥物 兩餐之間是指餐前1.5h和餐后2h之間的時間。應(yīng)按照藥物的時辰藥理學(xué)特性，選擇最佳的服藥時間，盡量間隔8h，如早上、下午、晚上3次給藥，以達到平穩(wěn)的血藥濃度和可靠的藥物療效。餐后服用可使藥物的生物利用度增加，如VitB2、苯妥英納、氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯等。

4 總結(jié)與討論

運用時辰藥理學(xué)規(guī)范住院患者臨床用藥，醫(yī)務(wù)人員(特別是臨床藥師)在指導(dǎo)住院患者治療疾病的過程中起著重要的指導(dǎo)作用，這樣患者才能正確選擇最佳給藥時間，安全、有效、合理、經(jīng)濟地用藥，避免或減少藥物毒副反應(yīng)，減少服藥劑量，降低藥品費用，充分發(fā)揮藥物的最佳療效。

從住院患者開始，要不斷提升患者時辰服藥理的認識，提高患者用藥依從性，不斷擴大時辰治療的人群，不僅患者個人受益，而且整個社會也會獲得社會化效益。所有患者都應(yīng)采取依時辰藥理學(xué)服藥，改變傳統(tǒng)服藥習(xí)慣，在一定程度上將會大大降低藥品的費用。緩解醫(yī)院看病難的問題，推進醫(yī)療改革進程，具有深遠的社會意義和經(jīng)濟效益。人們對時辰藥理學(xué)不斷地認識，顯然傳統(tǒng)的均分給藥方法將逐漸被時辰療法所替代是必然的趨勢。

［1］黃巧彩，何偉珍.時辰藥理學(xué)與最佳給藥時間［J］.海峽藥學(xué)，2007，19(5).

［2］楊淑敏，齊宏亮.臨床藥師幫您選擇最佳給藥時間［J］.中國實用醫(yī)藥，2009(17).

［3］劉初陽，林楚華，汪珍秀.口服給藥注意事項［J］.醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報，2007，13(1):58-60.

［4］李邀偙.簡議時辰藥理學(xué)對給藥時間的指導(dǎo)［J］.海峽藥學(xué)，2011，23(7).

［5］趙秋玲.抗腫瘤藥物的時辰藥理學(xué)進展［J］.海峽藥學(xué)，2012，24(10).

［6］時玉崢，劉炘銳，石志興.清晨高血壓的發(fā)病機制及處理［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，19(28).

［7］鐘小偉.時辰藥理學(xué)在口服降糖藥中的應(yīng)用［J］.淮海醫(yī)藥，2010，28(6).

［8］楊淑敏，齊宏亮.臨床藥師幫您選擇最佳給藥時間［J］.中國實用醫(yī)藥，2009，4(17).