心源性肝硬化的病例分析及診療進(jìn)展

張文玉 劉志忠 陳紹良*

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院心血管病研究所，江蘇 南京 210006）

心源性肝硬化的病例分析及診療進(jìn)展

張文玉 劉志忠 陳紹良*

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院心血管病研究所，江蘇 南京 210006）

本文報(bào)道我院住院一慢性心力衰竭伴心源性肝硬化患者，分析其多次住院期間的輔助檢查指標(biāo)與疾病轉(zhuǎn)歸的情況，結(jié)果提示多項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)與心源性肝硬化的疾病進(jìn)程呈正相關(guān)，同時(shí)回顧了心源性肝硬化的診療進(jìn)展。

心功能衰竭；心源性肝硬化；難治性腹水

1 病例資料

患者男性，55歲，既往因擴(kuò)張型心肌病反復(fù)在我院住院，有高血壓病史7年余，發(fā)現(xiàn)血糖升高史3年，無(wú)手術(shù)及外傷史，有活動(dòng)后胸悶氣喘癥狀史6年余，2008年因活動(dòng)后胸悶氣喘癥狀加重，于我院住院治療，查心臟彩超提示符合擴(kuò)張型心肌病心臟改變，中-重度二、三尖瓣關(guān)閉不全，中度肺動(dòng)脈高壓，左、右室收縮功能減低（EF27% LAD57mm LVDd77mm LVDs67mm）。近1年來(lái)反復(fù)多次來(lái)我院住院治療，住院間隔時(shí)間逐漸縮短，2周至4個(gè)月不等。2012年12月末次住院時(shí)查體：體溫36.6℃，脈搏60次/分，呼吸24次/分，血壓110/70mmHg，端坐呼吸，呼吸急促，全身浮腫，皮膚黏膜黃染，無(wú)瘀斑瘀點(diǎn)，未見(jiàn)明顯蜘蛛痣及肝掌，唇輕度紫紺，頸靜脈怒張，聽(tīng)診雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及濕啰音，右下肺呼吸音消失，左下肺呼吸音減弱，未聞及胸膜摩擦音。心前區(qū)無(wú)隆起，心尖搏動(dòng)位于第六肋間左鎖骨中線(xiàn)外側(cè)2cm處，心界向左下擴(kuò)大，心率72次/分，心律不齊，第一心音強(qiáng)弱不等，肺動(dòng)脈瓣聽(tīng)診區(qū)第二心音亢進(jìn)，二尖瓣、三尖瓣聽(tīng)診區(qū)可聞及3/6級(jí)SM，脈搏短絀。腹膨隆呈蛙狀腹，臍腹圍102cm，腹肌緊張，臍部平整，輕度腹壁靜脈曲張，肝臟劍突下三橫指，質(zhì)地硬，邊緣整齊、稍鈍，無(wú)明顯壓痛及反跳痛，墨菲征陰性，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，雙下肢、腹部及臀部皮膚呈可凹性浮腫。住院期間肝纖維化五項(xiàng)均升高：甘膽酸8.04μg/mL（正常值＜2.7），透明質(zhì)酸103.88ng/mL（正常值0～100），Ⅳ型膠原174.8 ng/mL（正常值＜90.5），Ⅲ型前膠原肽133.35 μg/L（正常值＜120），層粘蛋白136.44ng/mL（正常值＜135）。腦利鈉肽（NTproBNP）最高時(shí)達(dá)18146 pg/mL。血常規(guī)后期提示血紅蛋白最低達(dá)到86 g/L，為小細(xì)胞低色素性貧血。凝血常規(guī)正常。血醛固酮228.96 pg/mL，較正常值略高。診斷性腹腔穿刺抽取20 mL淡黃色液體，腹水常規(guī)：黃色，微渾，李凡他試驗(yàn)弱陽(yáng)性，白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.2×109/L。腹水生化分析：白蛋白18.7 g/L，乳酸脫氫酶101.0 U/L，總蛋白29.1 g/L，葡萄糖9.11 mmol/L，氯106.1 mmol/L，腺苷脫氫酶1.2 U/L，腫瘤指標(biāo)陰性。腹腔積液符合漏出液性質(zhì)。2008年心電圖提示竇性心律，I度房室傳導(dǎo)阻滯，P-R間期249 ms。2012年心電圖提示：心房纖顫，室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯，ST-T異常。

患者2008年首次住院期間的心臟彩超提示符合“擴(kuò)張型心肌病”心臟改變，二尖瓣-三尖瓣關(guān)閉不全（中-重度），主動(dòng)脈瓣返流（輕度），肺動(dòng)脈高壓（中度），左、右室收縮功能減低。2012年住院期間彩超提示全心增大并左室壁運(yùn)動(dòng)異常，主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全（輕度），二尖瓣關(guān)閉不全（中-重度），三尖瓣關(guān)閉不全（重度），肺動(dòng)脈高壓（重度），左室收縮功能減低，心包腔內(nèi)可見(jiàn)液性暗區(qū)：分布于左室后壁23mm，左室側(cè)壁22mm，右房頂部12mm，心包積液（中等量）。4年間隨患者病情惡化，心臟結(jié)構(gòu)已發(fā)生明顯變化。

2012年7月上腹部彩超回報(bào)脾臟增大，長(zhǎng)徑128mm；2012年11月上腹部彩超提示脾臟增大，長(zhǎng)徑64mm，厚徑35mm，兩次超聲下脾臟包膜均光滑，實(shí)質(zhì)回聲均勻。對(duì)比患者多次住院期間的生化及彩超結(jié)果提示，隨著患者心力衰竭程度的進(jìn)行性加重、心臟結(jié)構(gòu)逐漸擴(kuò)大，肝臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生進(jìn)行性改變，包括肝功能的惡化，肝左靜脈、肝中靜脈、肝右靜脈、下腔靜脈、門(mén)靜脈主干等的內(nèi)徑逐漸增寬。

患者末次住院時(shí)合并嚴(yán)重慢性肺部感染及淤血性肝硬化改變，入院診斷：擴(kuò)張型心肌病，心房纖顫，心功能IV級(jí)，淤血性肝硬化，高血壓病3級(jí)（極高危），2型糖尿病，肺部感染。入院后先后予以頭孢呋辛、哌拉西林鈉舒巴坦鈉抗感染、氨溴索化痰、托拉塞米及安體舒通利尿、還原型谷胱甘肽保肝等治療，間斷予以多巴胺、多巴酚丁胺、米力農(nóng)強(qiáng)心改善腎血流等治療，B超提示中-大量腹水，腹脹腹水癥狀改善仍不佳，為淤血性肝硬化失代償形成難治性腹水，傳統(tǒng)治療效果不佳，短期予以鈣離子增敏劑左西孟旦強(qiáng)心治療，癥狀一度較前明顯好轉(zhuǎn)，夜間可斜臥位入睡，但3d后患者胸悶氣喘癥狀即出現(xiàn)反復(fù)，全身浮腫癥狀逐漸恢復(fù)同前，常規(guī)利尿藥物呋塞米、托拉塞米效果不佳，已有明顯利尿劑抵抗，予以口服抗利尿激素受體拮抗劑托伐普坦，全身浮腫較前緩慢消退，但腹部仍為膨隆狀態(tài)，腹脹及活動(dòng)后氣喘癥狀得不到明顯緩解。入院后第44天凌晨突發(fā)意識(shí)喪失，心電監(jiān)護(hù)提示心率20次/分，室性異搏心律，予以心臟按壓，腎上腺素、多巴胺、阿拉明持續(xù)泵入、體外起搏等，積極搶救4h后家屬放棄搶救，宣布臨床死亡。

2 討 論

2.1 病理生理機(jī)制

慢性充血性心力衰竭可致肝臟被動(dòng)灌注肝實(shí)質(zhì)內(nèi)血流緩慢引起肝淤血，同時(shí)心搏量降低、肺淤血，肺靜脈壓升高甚至可并發(fā)肺梗塞，導(dǎo)致肝細(xì)胞供血不足而缺氧，肝小葉中央?yún)^(qū)肝細(xì)胞發(fā)生萎縮、變性、壞死，小葉中央?yún)^(qū)纖維化，同時(shí)肝小葉中央?yún)^(qū)靜脈壓上升，壓迫中央?yún)^(qū)周?chē)母渭?xì)胞，小葉間結(jié)構(gòu)最終被破壞改建，而形成心源性肝硬化。

早期淤血性肝損害是由于心力衰竭及低血壓等導(dǎo)致的一種可逆性肝損害，其原因主要是肝組織血流灌注減少，導(dǎo)致肝細(xì)胞缺血缺氧而發(fā)生肝小葉中央壞死。因肝臟接受約20%的心排血量，肝細(xì)胞對(duì)缺血缺氧尤其敏感，所以當(dāng)肝組織灌流量減少至一定程度后即可發(fā)生缺氧損傷；同時(shí)心力衰竭時(shí)血兒茶酚胺升高致使肝微血管收縮，從而肝血流量進(jìn)一步減少，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。淤血性肝損害的發(fā)病涉及肝細(xì)胞和心肌，故導(dǎo)致LDH酶活力增加，且心力衰竭程度越重，肝功能損害越明顯[2]，甚至最終出現(xiàn)淤血性肝硬化。肝功能異常與心力衰竭時(shí)肝臟血流動(dòng)力學(xué)變化相關(guān)。比如，右心功能不全引起肝臟淤血，長(zhǎng)期而嚴(yán)重的右心功能不全可導(dǎo)致心源性肝臟纖維化、心源性肝硬化；而左心功能不全在心臟射血分?jǐn)?shù)急劇下降時(shí)，由于肝臟缺血，可導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死和轉(zhuǎn)氨酶10倍以上驟然上升，為缺血性肝炎[1-2]。更有研究顯示，在心功能不全患者的肝功能改變中，AKP、GGT較轉(zhuǎn)氨酶更為敏感[3]。

2.2 臨床診斷及輔助檢查

心源性肝硬化的臨床癥狀除了原有心臟疾病的癥狀和體征外，同時(shí)可存在肝硬化失代償期的表現(xiàn)，包括：腹水、浮腫、黃疸、脾腫大等。本例患者肝硬化失代償表現(xiàn)已尤為突出。心源性肝硬化在診斷上應(yīng)排除其他可能導(dǎo)致肝功能損害的相關(guān)病史，如酒精性肝病、急慢性病毒性肝炎、藥物性肝損以及腫瘤、結(jié)石等其他相關(guān)肝臟疾病。心源性肝硬化具有包括以下①、②兩項(xiàng)診斷的必需條件，并同時(shí)存在③-⑧項(xiàng)其他表現(xiàn)中兩項(xiàng)以上的臨床特點(diǎn)：①有器質(zhì)性心臟病史，充血性心力衰竭持續(xù)半年以上；②肝臟增大質(zhì)地變硬，壓痛不明顯，心力衰竭糾正后肝臟不能回縮至正常；③肝功能檢查A/G倒置，r球蛋白增高；④脾臟增大，脾功能亢進(jìn)；⑤頸靜脈怒張，肝靜脈壓顯著增高，心臟增大；⑥B超提示門(mén)靜脈、肝靜脈隨心力衰竭的進(jìn)展而逐漸增寬；⑦心力衰竭糾正后腹水仍不消退，腹水與下肢水腫不成比例[4]；⑧血肝纖維化指標(biāo)（包括甘膽酸、透明質(zhì)酸、Ⅳ型膠原、Ⅲ型前膠原肽、層粘蛋白等）、肝臟實(shí)時(shí)組織彈性成像等影像學(xué)檢查、肝臟穿刺病理檢查等方法能明確肝硬化的程度。

首選輔助檢查方法為超聲檢查。其超聲影像具有以下特點(diǎn)：肝淤血早期表現(xiàn)為肝臟各徑線(xiàn)增大，肝實(shí)質(zhì)回聲稍減弱，肝靜脈和下腔靜脈輕度增寬，管腔內(nèi)出現(xiàn)煙霧狀回聲，脾腫大不明顯。當(dāng)發(fā)展至淤血性肝硬化后，可見(jiàn)肝各徑線(xiàn)測(cè)值相應(yīng)減小，肝表面較光滑或偶見(jiàn)細(xì)結(jié)節(jié)狀突起，肝內(nèi)回聲增強(qiáng)、增多，分布均勻，肝靜脈各分支管腔顯著增寬，可＞1.0 cm，同時(shí)下腔靜脈內(nèi)徑增寬＞20 mm。肝靜脈及下腔靜脈管徑呼吸動(dòng)度減低或消失（＜50%），多普勒檢查顯示血流變慢或有收縮期返流頻譜。脾臟可有不同程度腫大，可見(jiàn)腹水，甚至可有胸腔和心包積液[5]。

2.3 治療及前景

慢性心力衰竭合并淤血性肝硬化為心力衰竭終末期的表現(xiàn)，其治療除一般的慢性心力衰竭治療的方法外，尚有其特殊之處。治療目的主要為改善癥狀、提高生活質(zhì)量，防止和延緩心肌重構(gòu)發(fā)展，降低心力衰竭的病死率、住院率。心力衰竭的治療主要包括一般治療、非藥物治療及藥物治療。一般治療包括去除誘因，監(jiān)測(cè)體重，調(diào)整生活方式，心理、精神治療，限制非甾體抗炎藥、激素、I類(lèi)抗心律失常藥等的應(yīng)用。非藥物治療包括：ICD、CRT、CRT-D植入術(shù)，或心臟移植術(shù)。因心臟同步化治療的價(jià)格昂貴及其治療無(wú)確切指標(biāo)預(yù)測(cè)對(duì)患者是否獲益，在我國(guó)醫(yī)患關(guān)系的大背景下，該項(xiàng)推廣在我國(guó)受到很大限制，心臟移植術(shù)更是如此。所以目前的藥物治療仍然是治療終末期心力衰竭的主要措施。

2.3.1 傳統(tǒng)藥物治療

常規(guī)藥物包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、血管緊張素受體拮抗劑、醛固酮受體拮抗劑、地高辛等，必要時(shí)應(yīng)用血管擴(kuò)張劑、抗凝、抗血小板藥等。難治性心力衰竭?？稍斐衫^發(fā)性醛固酮及抗利尿激素增加，出現(xiàn)血液鉀鈉鎂電解質(zhì)紊亂、低蛋白血癥，心排血量減少血壓偏低，腎血流量下降，腎濾過(guò)率降低，諸多因素造成利尿劑抵抗現(xiàn)象，單用利尿劑效果較差[6-7]。可選用2種或2種以上利尿劑聯(lián)合使用，同時(shí)短期應(yīng)用正性肌力藥物，增加腎血流量，如多巴胺、多巴酚丁胺、米力農(nóng)等。合并有淤血性肝硬化的患者，常同時(shí)存在貧血或低蛋白血癥，可使用蛋白制劑增加血漿膠體滲透壓，提高腎小球?yàn)V過(guò)率，有利于腹水的消退，改善利尿效果。

2.3.2 新型藥物治療

①鈣離子增敏劑。鈣離子增敏劑為具有正性肌力作用的抗心力衰竭藥物。左西孟旦為代表藥物之一。該類(lèi)藥物主要是通過(guò)鈣離子敏感作用、磷酸二脂酶抑制作用及血管擴(kuò)張作用為機(jī)制[8]。與其他非洋地黃類(lèi)正性肌力藥物相比，其優(yōu)點(diǎn)是不增加心肌氧耗、無(wú)致心律失常作用、無(wú)耐受性。其作用可使肺動(dòng)脈壓、肺毛細(xì)血管鍥嵌壓、總外周血管阻力下降，而每搏輸出量、心排血量增加，但心率、心肌耗氧無(wú)明顯變化，同時(shí)亦對(duì)心臟電生理、神經(jīng)激素內(nèi)分泌激活無(wú)明顯不利影響[9]。越來(lái)越多的研究顯示其適應(yīng)證十分廣泛，包括用于心功能衰竭、心肌缺血、心源性休克、心肌頓抑和心臟手術(shù)[10]等治療。②腦利鈉多肽類(lèi)似物。腦利鈉多肽是人體內(nèi)分泌的一種重要的血管活性物質(zhì)，是RAAS的天然拮抗劑，其與效應(yīng)受體結(jié)合后可有排鈉利尿作用和擴(kuò)血管作用，同時(shí)還有增加心排血量和減少左室充盈壓、抑制神經(jīng)激素激活，從而抑制平滑肌細(xì)胞增生，保護(hù)心室功能，抗心肌重構(gòu)。奈西立肽是利用重組DNA技術(shù)從大腸桿菌中獲得的合成型人類(lèi)BNP，其作用與人類(lèi)腦利鈉肽相似[11-12]。其臨床應(yīng)用適應(yīng)證廣泛，對(duì)急慢性心臟病患者均有顯著益處，具有多重活性而無(wú)不良反應(yīng)。③血管加壓素受體拮抗藥。血管加壓素受體拮抗藥系通過(guò)抑制血管加壓素（AVP）與其V2受體的結(jié)合，使腎臟的遠(yuǎn)曲小管和集合管對(duì)水的重吸收減少，起到利尿的作用。與利尿劑相比，AVP受體拮抗藥的優(yōu)點(diǎn)是只增加利尿，不增加排鈉[13]。因此AVP V2受體拮抗藥可糾正低鈉血癥，適合于超容性和等容性低鈉血癥伴心力衰竭、肝硬化和抗利尿激素分泌異常綜合征的治療。托伐普坦、利伐普坦、考尼伐坦是目前研究較多的AVP受體拮抗藥。

本病例因長(zhǎng)期重度心功能衰竭導(dǎo)致水鈉潴留癥狀明顯的情形下，傳統(tǒng)藥物已有明顯的抵抗療效不佳，在此種情形下，家屬才同意使用上述左西孟旦及托伐普坦兩類(lèi)藥物，短時(shí)間效果明顯，但因患者此時(shí)已合并存在多臟器功能衰竭、嚴(yán)重感染等情況，心力衰竭癥狀出現(xiàn)反復(fù)，藥物治療的作用有限，最終走向心源性休克及死亡為情理之中。目前新型藥物的使用仍存在很大的局限性，包括其臨床運(yùn)用的知曉率、臨床驗(yàn)證的漫長(zhǎng)過(guò)程以及早期進(jìn)入市場(chǎng)昂貴的費(fèi)用問(wèn)題，都將阻擾新型藥物的早期使用和推廣，即便如此，仍有很大的運(yùn)用空間和發(fā)展前景。

諸如此類(lèi)的新型藥物及一些中藥成方的研究亦陸續(xù)在進(jìn)行中，隨著理論認(rèn)識(shí)的深入、更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和良好的臨床療效的支持，這些新型藥物的使用會(huì)讓更多的終末期心力衰竭患者得到福音。

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