CCDC8基因的研究現(xiàn)狀

張 婷 陶春英 李云芬 楊曉娟（綜述） 聶建云*（審校）

（昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院乳腺科，云南 昆明 650118）

CCDC8基因的研究現(xiàn)狀

張 婷 陶春英 李云芬 楊曉娟（綜述） 聶建云*（審校）

（昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院乳腺科，云南 昆明 650118）

CCDC8是一個(gè)新近確認(rèn)的基因，該基因編碼雙螺旋結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)。目前關(guān)于該基因的研究較少，主要研究該基因與3M綜合征的關(guān)系，而針對(duì)其分子機(jī)制，該基因與其他疾病的關(guān)系極為少見。本文針對(duì)國(guó)內(nèi)外關(guān)于該基因的研究，了解其功能以及研究的空白點(diǎn)進(jìn)行綜述。

CCDC8；分子機(jī)制；3M綜合征

1 CCDC8基因結(jié)構(gòu)

2001～2004年間，由世界最權(quán)威的22家研究機(jī)構(gòu)組成的MGC（Mammalian Gene Collection）項(xiàng)目組發(fā)布了約15000種基因的cDNA文庫，CCDC8基因就是其中之一[1]。CCDC8（Coiled-coil domain containing 8，CCDC8，也稱為P90）是含卷曲螺旋域8基因，該基因編碼雙螺旋結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)。人類CCDC8基因（Gene ID：83987）位于19q13.32，全長(zhǎng)3334bp（46,913,586～46,916,919），開放讀碼框（ORF）長(zhǎng)度為1617bp。Hanson等人指出[2]，CCDC8僅含有單一外顯子。

CCDC8基因在進(jìn)化程度由低到高的不同物種中，其基因序列具有極高的同一性。有研究證實(shí)，CCDC8基因是人體發(fā)育重要的基因之一。CCDC8基因的突變，與3M綜合征（3-M Syndrome）密切相關(guān)[2,3]，高達(dá)80-95%的患者有CCDC8基因突變，甚至有研究認(rèn)為它是3M綜合征的直接始動(dòng)者[4]。突變的CCDC8基因通過與CUL7（Cullin 7）、OBSL1（Obscurin-Like 1）和P53基因的相互作用，導(dǎo)致人體生長(zhǎng)發(fā)育受抑制。

2 CCDC8基因產(chǎn)物及功能

Hanson等人[2]推導(dǎo)出CCDC8編碼的蛋白質(zhì)具有538個(gè)氨基酸，相對(duì)子分質(zhì)量為59kD。其N-端與PNMA1的N-端具有顯著的相似點(diǎn)，其后有一富含丙氨酸的區(qū)域，其中包含一個(gè)含卷曲螺旋域，而在C-端包含第二個(gè)含卷曲螺旋域。CCDC8同樣還含有酰胺化，糖基化，磷酸化，與肉豆蔻?；ㄊ耐轷；┑臐撛谖稽c(diǎn)。Hanson等人[2]通過RT-PCR分析檢測(cè)變量CCDC8在所有組織中均有表達(dá)。而在WesternWestern印跡分析[2]檢測(cè)到內(nèi)源性CCDC8表觀相對(duì)子分質(zhì)量約為90 kD，說明存在大量的翻譯后修飾。數(shù)據(jù)庫分析顯示CCDC8僅在胎盤哺乳動(dòng)物中直系同源。

當(dāng)DNA受到損傷時(shí)，CCDC8編碼的雙螺旋結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)是一個(gè)關(guān)鍵的輔助因子，通過促進(jìn)Tip60介導(dǎo)的P53乙?；瘏⑴cP53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[2,5]，并且可能通過與細(xì)胞支架的銜接蛋白的交互作用參與生長(zhǎng)調(diào)控[2,5]。轉(zhuǎn)染HEK293細(xì)胞免疫沉淀反應(yīng)顯示[2]OBSL1與CCDC8和CUL7相互作用，但CCDC8與CUL7之間并無相互作用。Hanson等人[2]提出OBSL1可能充當(dāng)銜接蛋白，在CCDC8與CUL7之間起到連接作用。盡管有報(bào)道指出[14]p90/CCDC8在腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）中被認(rèn)為是一種候補(bǔ)抑癌基因，但CCDC8蛋白的分子機(jī)制目前仍未明確。

3 CCDC8與3-M綜合征

3-M綜合征（3-M syndrome）是1975年以三位遺傳學(xué)家Miller，McKusick和Malvaux命名[6]的一種常染色體隱性遺傳疾病[6]，其特征是出生體重偏低和嚴(yán)重的產(chǎn)后發(fā)育遲緩（最終身高低于平均值，一般為120-130厘米）[6-8]。3-M綜合征通常表現(xiàn)為獨(dú)特的面部異形，包括三角臉，前額突出，面中部發(fā)育不良，肉質(zhì)尖鼻和非常豐滿的嘴唇，但是患者智力正常，且沒有任何其他重要系統(tǒng)受累。3-M綜合征的特征還包括短脖，斜方肌突出，胸骨變形，胸廓短，方肩，翼狀肩，脊柱前凸過度，尾指短，關(guān)節(jié)松動(dòng)。3-M綜合征少部分患者可出現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤，男性患者中可出現(xiàn)性腺功能低下癥，尿道下裂[6-8]。

目前有研究認(rèn)為CUL7、OBSL1以及CCDC8三個(gè)基因的突變是造成3-M綜合征的主要原因[2,9,10]。Hanson等人[2]認(rèn)為CUL7、OBSL1以及CCDC8三個(gè)基因在組織分布之間具有很強(qiáng)的相關(guān)性，共同參與調(diào)控哺乳動(dòng)物的生長(zhǎng)。在3M綜合征中CUL7的突變頻率為67%，OBSL1為28%，CCDC8為5%[4]。目前CCDC8的功能尚未明確，有研究指出[2-5]CCDC8編碼的蛋白質(zhì)是一個(gè)關(guān)鍵的輔助因子，通過促進(jìn)Tip60介導(dǎo)的P53乙?；瘏⑴cP53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。Hanson等[2]通過對(duì)3名亞洲3M綜合征患者基因組測(cè)序同接合性映射，發(fā)現(xiàn)CCDC8中有2個(gè)不同的純合子1bp重復(fù)（614145.0001和614145.0002）。檢測(cè)出CCDC8中純合子1bp重復(fù)突變（612dupG）可導(dǎo)致過早的移碼和截?cái)?，從而?dǎo)致功能缺失，在單倍型分析中2名患者被發(fā)現(xiàn)具有始祖效應(yīng)。CCDC8中純合的1-bp的重復(fù)（84dupT）導(dǎo)致在lys29的截?cái)?，在該患者的成纖維細(xì)胞系中未檢測(cè)到CCDC8蛋白。這項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)，3M綜合征是由調(diào)控人類生長(zhǎng)的通路缺陷所致的。

4 CCDC8與腫瘤

目前通過親和純化蛋白分析和質(zhì)譜分析等篩選發(fā)現(xiàn)與CCDC8基因密切相關(guān)的基因有CUL7（Cullin 7）、OBSL1（Obscurin-Like 1）、P53、DBC1（Deleted in breast cancer 1）、14-3-3、ANKRA2（Ankyrinrepeat protein 2）、FBXW8、YB-1、INF462、ROC1、RCN3、LMNB2、BCR-ABL、RFX7等14個(gè)。在上述14個(gè)基因中，目前已經(jīng)證實(shí)CUL7、OBSL1、CCDC8和P53基因與3M綜合征相關(guān)，其余的11個(gè)基因中，文獻(xiàn)證實(shí)有的基因與腫瘤的發(fā)生發(fā)展也有密切關(guān)系。

在癌癥基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)庫研究[15-16]中值得注意的是P90/CCDC8在腫瘤組織中低表達(dá)，包括腎癌和多發(fā)性骨髓瘤。2009年，Drucker KL等發(fā)現(xiàn)65-80%的神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者有19號(hào)染色體長(zhǎng)臂的缺失[11]，而CCDC8基因正是位于該區(qū)段內(nèi)。2011年，Elf S等學(xué)者利用FLT3-ITD在CCDC8基因敲除的動(dòng)物模型中誘導(dǎo)了急性粒細(xì)胞白血病，而在未敲除CCDC8基因的動(dòng)物中未能構(gòu)建出急性粒細(xì)胞白血病，說明CCDC8基因是FLT3-ITD誘導(dǎo)急性粒細(xì)胞白血病的關(guān)鍵因素[5]。Y盒結(jié)合蛋白基因（Y-box binding protein-1，YB-1）是一個(gè)與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄和翻譯相關(guān)的基因，Law JH等研究發(fā)現(xiàn)此基因與CCDC8基因相互作用后可以抑制體外培養(yǎng)的乳腺癌細(xì)胞及前列腺癌細(xì)胞增殖[12]。在上述基因中，P53、DBC1、14-3-3、ANKRA2等是與乳腺癌密切相關(guān)的基因。這就啟發(fā)了我們，CCDC8基因是否也與P53、DBC1、14-3-3、ANKRA2有相互作用，共同參與了乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。2011年，聶建云等[13]在麥吉爾大學(xué)Goodman癌癥中心從事的博士后研究課題，證實(shí)了CCDC8基因過表達(dá)能顯著抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖。

5 關(guān)于CCDC8的研究空白點(diǎn)

目前，關(guān)于CCDC8基因的研究較少，通過研究得出CCDC8與3M綜合征密切相關(guān)，CCDC8與某些腫瘤的發(fā)生發(fā)展也有著密切關(guān)聯(lián)。而關(guān)于該基因與乳腺癌的關(guān)系，尚未有確切報(bào)道。因此CCDC8與乳腺癌方面的關(guān)系還有待于進(jìn)一步研究。

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R73；Q5

A

1671-8194（2013）19-0088-03

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