氧化應(yīng)激在慢性阻塞性肺疾病治療中的研究進(jìn)展

戴詩(shī)敏

（廣西民族醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣西 南寧 530001）

氧化應(yīng)激在慢性阻塞性肺疾病治療中的研究進(jìn)展

戴詩(shī)敏

（廣西民族醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣西 南寧 530001）

氧化應(yīng)激；慢性阻塞性肺疾病；研究

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以氣流受限為特征的疾病，一般呈進(jìn)行性發(fā)展，氣流受限不完全可逆，多與肺部對(duì)有害顆粒和氣體的異常炎性反應(yīng)有關(guān)，主要是吸煙[1]。COPD是一種常見(jiàn)病、多發(fā)病，其患者多，病死率高，社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重。世界衛(wèi)生組織(WHO)公布，至2020年，COPD將位居世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第5位[2]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外都十分重視對(duì)本病的研究，并取得了一定進(jìn)展，研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激在COPD 的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用，本文就目前在COPD中的氧化應(yīng)激及抗氧化治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 氧化應(yīng)激與COPD

1.1 氧化劑來(lái)源

氧化應(yīng)激是指體內(nèi)的氧化/抗氧化系統(tǒng)的拮抗失平衡，氧化活性大于抗氧化活性而導(dǎo)致的一系列病理生理變化。正常人體內(nèi)氧化與抗氧化系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)，氧化應(yīng)激的氧化物包括活性氧自由基（ROS)和活性氮自由基（RNS），其中ROS主要有超氧陰離子、羥自由基和過(guò)氧化氫等，RNS 包括一氧化氮、二氧化氮和過(guò)氧化亞硝酸鹽等。當(dāng)機(jī)體受到不利有害刺激后，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，發(fā)生氧化應(yīng)激從而導(dǎo)致組織損傷。COPD患者的氧化劑主要來(lái)源于香煙煙霧、污染空氣及內(nèi)源性氧化劑等。已知吸煙為COPD最主要的危險(xiǎn)因素，大多數(shù)患者均有吸煙史，吸煙數(shù)量愈大，年限愈長(zhǎng)，則發(fā)病率愈高。被動(dòng)吸煙能夠增加吸入有害氣體和顆粒的總量，也可導(dǎo)致COPD的發(fā)生[3]。

香煙煙霧中含有4700種化學(xué)物質(zhì)，其中包括羥自由基和氧化物，其中產(chǎn)生的氧化劑主要有O2-、O2和H2O2，一氧化氮能迅速與O2-反應(yīng)形成過(guò)氧化物亞硝酸鹽。焦油是香煙中的有機(jī)物質(zhì)在缺氧條件下不完全燃燒產(chǎn)生，是由多種烴類(lèi)及烴的氧化物、硫化物和氮化物等組成的復(fù)雜化合物。焦油中還含有多種基因如半醌等，能和氧氣反應(yīng)生成O2-、H-等氧化劑。焦油本身還是一種有效的金屬螯合劑，能與鐵離子反應(yīng)而生成H2O2[4]。環(huán)境空氣污染的成分包括臭氧、氮氧化物、CO和粉塵顆粒。臭氧具有兩個(gè)不配對(duì)電子，在生理環(huán)境下?lián)p傷肺組織的是直接被降解產(chǎn)生的羥自由基。氮氧化物是活性程度高的氧化劑，能與多種有機(jī)分子反應(yīng)產(chǎn)生氧化物，如NO2與烯炔反應(yīng)可產(chǎn)生O2-、OH-和H2O2等[5]。MacNee等[6]通過(guò)研究證實(shí)空氣污染產(chǎn)生的自由基能夠引起氣道炎性反應(yīng)和上皮細(xì)胞的損傷，這些都與COPD的發(fā)病及急性加重等相關(guān)。體內(nèi)的O2-、OH-和H2O2、脂質(zhì)過(guò)氧化物等內(nèi)源性氧化劑，主要由中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等激活的炎癥細(xì)胞產(chǎn)生。吸煙或吸入環(huán)境污染的空氣不但能直接增加體內(nèi)氧化負(fù)擔(dān)，還能通過(guò)刺激中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放出內(nèi)源性氧化劑[7]。

1.2 氧化應(yīng)激作用機(jī)制

1.2.1 氧化劑對(duì)氣道和肺部的直接損傷

在氣道和肺部中防護(hù)氧化入侵的第一道防線是黏膜上皮分泌液層和上皮細(xì)胞，煙霧及污染空氣中氧化劑和其他毒性物質(zhì)可穿過(guò)這一道防線，直接損傷上皮細(xì)胞。煙霧及污染空氣中的氧自由基及炎癥細(xì)胞會(huì)聚集并釋放一些化學(xué)趨化因子，如細(xì)胞因子和ROS可刺激氣道上皮細(xì)胞分泌高分子量的復(fù)合糖，它增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞滲通性，減弱內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性，并對(duì)肺泡Ⅱ型細(xì)胞具有一定的溶解作用，同時(shí)減弱上皮細(xì)胞參與損傷后修復(fù)的能力，抑制成纖維細(xì)胞募集、增殖，減弱彈性蛋白合成與修復(fù)，影響細(xì)胞外基質(zhì)重建[8]。Tsukagoshi 等[9]研究認(rèn)為氧化/抗氧化失衡與COPD氣流阻塞發(fā)病機(jī)制相關(guān)。

1.2.2 氧化應(yīng)激與肺部炎癥

氧化應(yīng)激與肺部炎癥的明確關(guān)系經(jīng)研究已得到肯定。氧化劑可減弱中性粒細(xì)胞的變形能力，致中性粒細(xì)胞在肺微循環(huán)的滯留、募集、活化[10]；氧化劑可調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)。氧化應(yīng)激可激活轉(zhuǎn)錄因子核因子-B(NF-B)和激活蛋白-1(AP-1)[11]，而轉(zhuǎn)錄因子可以調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)釋放，促進(jìn)中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)的滯留、活化;抗氧化劑可減少NF-B、AP-1的激活，減少內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放的炎性介質(zhì)[12]；氧化應(yīng)激引起更多的炎癥細(xì)胞向氣道趨化、聚集、浸潤(rùn)，從而導(dǎo)致肺部炎癥。氧化物通過(guò)多種途徑刺激肺內(nèi)的炎性反應(yīng)，使肺內(nèi)炎癥細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等增加及活化釋放出內(nèi)源性氧化劑，加劇氧化應(yīng)激及肺部的炎性反應(yīng)，氧自由基攻擊生物膜，發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化，生物膜發(fā)生病理性損害；氧化物和其他有害物質(zhì)穿過(guò)呼吸道內(nèi)襯液，損傷上皮細(xì)胞。研究顯示抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸(NAC)除了能清除COPD發(fā)病過(guò)程中超出氧化范圍的氧自由基外，還可通過(guò)增加排列在細(xì)支氣管黏膜上的無(wú)纖毛立方形上皮細(xì)胞的數(shù)量和該細(xì)胞分泌的CC16蛋白的表達(dá)，抑制變態(tài)反應(yīng)性氣道炎癥[13]，這說(shuō)明氧化應(yīng)激與炎癥過(guò)程共同存在。

1.3 氧化應(yīng)激與蛋白酶/抗蛋白酶失衡

體內(nèi)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白酶與從血漿中滲出的抗蛋白酶失衡引起肺部組織破壞。蛋白酶主要有噬中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)、組織蛋白酶、蛋白酶III、基質(zhì)金屬蛋白酶等，抗蛋白酶主要為抗胰蛋白酶-1(α1-AT)、組織金屬蛋白酶抑制劑、白細(xì)胞蛋白酶抑制劑等。吸煙及污染空氣氧化反應(yīng)引起肺泡巨噬細(xì)胞釋放中性粒細(xì)胞趨化因子，刺激中性粒細(xì)胞釋放蛋白酶，增加了蛋白酶的活性。彈性蛋白酶的過(guò)多釋放以及抗蛋白酶系統(tǒng)對(duì)蛋白酶的中和作用不完全，肺泡實(shí)質(zhì)的持續(xù)性導(dǎo)致肺氣腫。α1-AT的主要作用是保護(hù)肺間質(zhì)受NE的破壞，抑制NE避免肺組織損傷。有研究認(rèn)為活化的中性粒細(xì)胞首先釋放ROS，使α1-AT失活，失活的α1-AT對(duì)NE的抑制作用減弱[14]。在COPD發(fā)病機(jī)制的研究中幾乎都能觀察的到ROS與蛋白酶和抗蛋白酶失衡相互作用[15]。值得指出的是，在COPD各種氧化物還可活化蛋白激酶或抑制抗蛋白酶如α1抗胰蛋白酶，導(dǎo)致蛋白酶/抗蛋白酶失衡，促進(jìn)基質(zhì)(如彈性蛋白)分解、上皮凋亡，從而導(dǎo)致肺氣腫[16]。

1.3 氧化應(yīng)激的全身效應(yīng)COPD

不單只影響肺部一個(gè)器官的疾病，還會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的全身癥狀如骨骼肌功能下降、體質(zhì)量減輕等，這些癥狀與全身氧化應(yīng)激和肺部的炎性反應(yīng)有關(guān)[17]。在COPD患者的外周血漿總抗氧化能力(TAC)、丙二醛(MDA)含量、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH2PX)活力水平增高，急性加重期增高更明顯。在一些COPD患者中，可以發(fā)現(xiàn)由于骨骼肌的氧化/抗氧化失衡導(dǎo)致肌肉萎縮、全身疲乏[18]。

2 COPD氧化應(yīng)激的治療

COPD患者存在著氧化/抗氧化失衡，提高其抗氧化能力有助于患者的康復(fù)。提高機(jī)體內(nèi)源性的抗氧化酶以減少氧化物的產(chǎn)生或增加非酶性抗氧化劑均為有效措施[19]。因此抗氧化治療對(duì)于預(yù)防和治療COPD有明顯的臨床療效，其主要是通過(guò)提高氣道中抗氧化劑含量[20]。

2.1 基因治療

利用抗氧化基因進(jìn)行治療，如提高γ-GCSmRNA的表達(dá)，因此對(duì)γ-GCS的調(diào)控的研究成為抗氧化研究的熱點(diǎn)并取得一定成效。還有增加SOD的基因表達(dá)，增加組織中谷胱甘肽的含量。

2.2 抗氧化劑治療

N-乙酰半胱氨酸（NAC）治療：近年來(lái)NAC較為廣泛的應(yīng)用于臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，是治療常用的抗氧化劑。NAC是含有巰基的化合物，可作為細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸的供體，也是GSH的前體。GSH是細(xì)胞內(nèi)外最重要的抗氧化劑，所以NAC具有強(qiáng)氧化作用。它能減少GSSH的二硫鍵，還可以直接與氧化物發(fā)生反應(yīng)，NAC能夠完全抑制CSE導(dǎo)致的肺泡細(xì)胞凋亡和壞死[21]。研究表明，NAC能減少COPD患者呼出H2O2，降低健康吸煙者血清/血漿中MPO的濃度；抑制健康吸煙者的肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生O·2；減少COPD吸煙者外周血多形核白細(xì)胞H2O2的釋放；逆轉(zhuǎn)吸煙誘導(dǎo)的GSH、SOD的下降。NAC同時(shí)是祛痰劑，能抑制肺部炎癥。因此，NAC通過(guò)減少氧化物的產(chǎn)生，增加抗氧化物的水平，使氧化/抗氧化系統(tǒng)趨于平衡，減輕氧化物對(duì)肺造成的損傷[22]。

2.3 鹽酸氨溴索治療

經(jīng)研究表明，鹽酸氨溴索具有很好的抗氧化作用，對(duì)COPD急性加重期治療有一定臨床療效。能作用于分泌細(xì)胞，調(diào)節(jié)漿液與黏液的分泌，能增加呼吸道粘膜漿液腺分泌，減少黏液腺分泌，從而降低痰液黏度，促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的分泌，增強(qiáng)黏液動(dòng)力和清除氧自由基的作用，增加支氣管纖毛運(yùn)動(dòng)，使痰易于咳出，改善呼吸道狀態(tài)。氨溴索還可以減輕超氧化物陰離子及過(guò)氧化氫對(duì)肺的氧化性損傷[23]。

2.4 維生素治療

應(yīng)用于COPD治療的維生素一般有維生素A、維生素C、維生素E等。維生素A是一種有效的抗氧化劑，可保護(hù)機(jī)體免受氧化物的損傷。Baybutt等[24]報(bào)道人體內(nèi)維生素A攝入不足對(duì)肺實(shí)質(zhì)有一定的損傷，減弱肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞的功能。COPD患者血清中維生素A水平下降，且維生素A水平與氣道阻塞程度呈負(fù)相關(guān)，COPD患者給予維生素A治療1個(gè)月后，氣道阻塞顯著改善[25]。維生素C參與體內(nèi)的氧化反應(yīng)，是人體血漿中最有效的水相抗氧化劑，特別在生物水溶性腔隙中可發(fā)揮很強(qiáng)的抗氧化作用。同時(shí)還有抗自由基損傷、保護(hù)細(xì)胞膜及亞細(xì)胞器的功能。Smit等[26]研究表明，高攝入維生素C受試者較低攝入受試者FEV1明顯升高?？傊邤z入維生素C或含維生素C豐富的食物可以減少肺功能的降低，并能預(yù)防COPD。維生素E是一種自由基的清除劑可以抵抗氧化應(yīng)激，促進(jìn)合成表面活性物質(zhì)。維生素E。同時(shí)發(fā)現(xiàn)維生素E是最重要的脂溶性斷鏈型抗氧化劑。Daga MK等[27]對(duì)30例穩(wěn)定期的COPD患者給于外源性維生素E治療12周前后發(fā)現(xiàn)患者血清中α-生育酚和SOD的水平并沒(méi)有明顯的變化，但是服用外源性維生素E后降低了丙二醛(MDA)的水平，減弱對(duì)肺部的損害。維生素E和維生素C同時(shí)使用其氧化效果更好。

2.5 其他近年來(lái)發(fā)現(xiàn)一些中草藥同樣也具有抗氧化的作用，合理應(yīng)用對(duì)COPD的治療及調(diào)理有一定療效。如川芎嗪、當(dāng)歸、丹參、黃芪、四君子湯、生脈散、甘草黃酮類(lèi)等。同時(shí)COPD患者戒煙，減少氧化物的產(chǎn)生，阻斷肺部氧化反應(yīng)及炎癥，減緩肺功能減退的進(jìn)程。還有抗生素的應(yīng)用，阻止氧基因從活化的白細(xì)胞釋放，很好的抑制肺部炎癥，有助于控制肺部細(xì)菌的感染，減少氧化物的產(chǎn)生，一些抗生素同時(shí)具有抗氧化作用，更好的控制病情。

3 小 結(jié)

總而言之，雖然COPD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但氧化應(yīng)激在COPD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮非常重要作用。通過(guò)抗氧化的治療，對(duì)COPD患者病情程度的控制和減少肺功能的退化從而改善生活質(zhì)量。但對(duì)于在COPD患者中尋求合適有效的抗氧化劑進(jìn)行抗氧化治療目前仍需要我們不斷研究創(chuàng)新。因此，對(duì)COPD患者進(jìn)行規(guī)范有效的抗氧化治療提高治愈率，降低病死率。

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