乳腺癌的保乳治療進(jìn)展

覃俊仕

（廣西貴港市人民醫(yī)院肝膽腺體科，廣西 貴港 537100）

乳腺癌的保乳治療進(jìn)展

覃俊仕

（廣西貴港市人民醫(yī)院肝膽腺體科，廣西 貴港 537100）

為使保乳治療在我國更好的開展，通過復(fù)習(xí)各種文獻(xiàn)，闡述了早期乳腺癌保乳治療與改良根治術(shù)的等效性，保乳聯(lián)合前哨淋巴結(jié)活檢具有更大的優(yōu)勢；保乳治療的適應(yīng)癥雖然逐漸擴(kuò)大，但必須結(jié)合患者的自身?xiàng)l件及外科醫(yī)生的技術(shù)條件進(jìn)行合理的個(gè)體化選擇；強(qiáng)調(diào)規(guī)范手術(shù)方法及術(shù)后綜合治療對防止術(shù)后局部復(fù)發(fā)的重要性。隨著人們對乳腺癌治療理念的轉(zhuǎn)變及診療技術(shù)的提高，保乳及保腋窩手術(shù)必將成為早期乳腺癌的首選治療模式。

乳腺癌；保乳手術(shù)；進(jìn)展

乳腺癌是婦女最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率雖然逐年上升，但病死率卻呈下降趨勢，早期乳腺癌的治愈率可達(dá)60%以上。其原因主要是得益于乳腺癌的診治技術(shù)的發(fā)展。同時(shí)，由于治療理念的更新，乳腺癌的治療模式已從原來的“最大的可耐受治療”轉(zhuǎn)變?yōu)椤白钚〉挠行е委煛?，使乳腺癌婦女在腫瘤有效控制的前提下，改善了生活質(zhì)量。20世紀(jì)80年代逐漸興起的乳腺癌保乳治療（breast-conserving therapy，BCT）是乳腺癌乳腺癌局部治療的重大變革，而20世紀(jì)90年代乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biobsy，SLNB）則又是乳腺癌局部治療改變的里程碑。目前，BCT及SLNB已是早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式?，F(xiàn)就乳腺癌保乳治療現(xiàn)狀作一闡述。

1 乳腺癌手術(shù)治療的演變與BCT的歷史背景

自1894年Halsted首創(chuàng)乳腺癌根治術(shù)，已成為百余年來乳腺癌治療的標(biāo)準(zhǔn)模式。其理論基礎(chǔ)是，認(rèn)為乳腺癌是一種局部疾病，腫瘤擴(kuò)散是由近及遠(yuǎn)、由淋巴到血道有規(guī)律的轉(zhuǎn)移。可手術(shù)乳腺癌是局部區(qū)域性疾病，手術(shù)范圍和類型是影響預(yù)后的重要因素。20世紀(jì)50年代又開展擴(kuò)大根治術(shù)以及超根治術(shù)。但這種更大范圍的切除并不能進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)率，而并發(fā)癥發(fā)生率增多，手術(shù)病死率升高。

隨著生物學(xué)、免疫學(xué)研究的深入，F(xiàn)isher提出[1]：乳腺癌是一種以局部病變?yōu)橹鞯娜硇约膊。瑓^(qū)域淋巴結(jié)雖然具有重要的生物免疫作用，但不是癌細(xì)胞的有效屏障，血流轉(zhuǎn)移更具有臨床意義。不同的局部治療方法不改變可手術(shù)的早期乳腺癌患者的生存率。20世紀(jì)60年代乳腺癌改良根治術(shù)逐漸開展。大量的對照研究證實(shí)：改良根治術(shù)后患者的長期生存機(jī)會(huì)與根治術(shù)是一樣的，而術(shù)后并發(fā)癥卻少得多，其形體效果及上肢功能明顯優(yōu)于根治術(shù)。改良根治術(shù)逐漸取代根治術(shù)成為乳腺癌治療的又一標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。

隨著輔助放療的廣泛應(yīng)用，臨床試驗(yàn)證實(shí)保留乳腺的乳腺癌切除加放療與改良根治術(shù)對局部控制的等效性。1985年，F(xiàn)isher等研究證實(shí)[2]，保留乳腺的乳腺癌切除加放療與改良根治術(shù)的5年生存率沒有差別。這一研究被認(rèn)為是BTC的重大里程碑。NSABP B-06（1976年～1984年）[3]和米蘭Ⅰ（1973年～1980年）[4]分別對1219例和701例Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌保乳手術(shù)加放療與改良根治術(shù)20年隨訪結(jié)果，兩者的局部復(fù)發(fā)率和總生存率無明顯差別。充分證實(shí)了Ⅰ、Ⅱ期早期乳腺癌BCT的可行性，同時(shí)也肯定了保乳術(shù)后放療的必要性。1990年美國國際癌癥協(xié)會(huì)（NCI）在共識(shí)會(huì)議上宣布：BCT可以獲得與切除乳房同樣的治療效果，應(yīng)推薦為Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌首選的治療方法[5]。目前，在歐美國家BCT已成為早期乳腺癌的首選術(shù)式，50%以上的Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌患者接受了BCT。中國乳腺癌BTC率仍較低，不足20%，其原因與病期、治療觀念、醫(yī)療技術(shù)、放療設(shè)備以及患者的經(jīng)濟(jì)狀況等多種因素密切相關(guān)[6]。

2 BTC的適宜人群

BTC必須達(dá)到以下四個(gè)基本要求：①切凈任何可疑病灶；②保證可接受的外觀；③能夠進(jìn)行放療；④患者的需求和期望。

BTC主要適用于0、Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌及術(shù)前化療效果良好的局部晚期乳腺癌（Ⅲ期乳腺癌）。絕對禁忌證為：①既往接受過患側(cè)乳腺或胸壁放療；②患有活動(dòng)性結(jié)締組織病，尤其注意硬皮病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡在接受放療時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)；③妊娠期患者（妊娠期患者在妊娠期內(nèi)禁行乳腺放療）；④分布在兩個(gè)或兩個(gè)以上象限的多中心、多灶性乳腺癌；⑤腫瘤經(jīng)局部廣泛切除后切緣陽性，再次切除后仍不能保證病理切緣陰性。相對禁忌證為：①腫瘤位于中央?yún)^(qū)，即乳暈及乳暈旁2cm的環(huán)形范圍內(nèi)，包括乳頭Paget，s??；②腫瘤直徑＞3cm（但建議根據(jù)腫瘤占乳房的比例來衡量，腫瘤直徑3～5cm經(jīng)術(shù)前新輔助化療降期后可以考慮保乳；腫瘤直徑＞5cm經(jīng)術(shù)前新輔助化療縮小至3cm以下者也可以慎重考慮保乳）；③乳腺鉬靶攝片顯示彌散的惡性或可疑惡性的微小鈣化灶[7]。

中央?yún)^(qū)腫瘤易侵犯乳頭乳暈復(fù)合體，行保留乳頭乳暈復(fù)合體的術(shù)式可能增加局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因而被列為保乳相對禁忌。張嘉慶[8]認(rèn)為：對于中央?yún)^(qū)腫瘤，如患者乳房較大，只要能保證切緣陰性，可以考慮包含乳頭乳暈復(fù)合體在內(nèi)的中央?yún)^(qū)切除，Ⅱ期行乳頭、乳暈再造。采用腫瘤整形外科技術(shù)如倒T形切口、Benelli環(huán)乳暈切口等可以保證足夠的外科切除情況下保留乳頭乳暈，保證各切緣陰性的情況下局部復(fù)發(fā)率也未見明顯升高。因而，中央?yún)^(qū)腫瘤是可以進(jìn)行保乳手術(shù)的，需要外科醫(yī)師根據(jù)患者情況及自身技術(shù)條件合理選擇術(shù)式。

年齡是選擇BTC的參考因素。年輕女性接受BTC后有較高的局部復(fù)發(fā)率，2008年版的美國癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）乳腺癌臨床實(shí)踐指南將年齡≤35歲的年輕女性列入保乳的相對禁忌證。JCRT報(bào)道年輕患者乳腺癌往往有較差的病理學(xué)特征，如組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)、ER/PR陰性、淋巴管浸潤及淋巴結(jié)受累、存在廣泛導(dǎo)管內(nèi)癌成分（EIC）等，并與復(fù)發(fā)率增高及生存率降低有關(guān)[9]。但是，年輕也是乳房切除術(shù)后預(yù)后差的相關(guān)因素。一組回顧性分析顯示：年輕患者乳腺癌保乳治療與全乳房切除的遠(yuǎn)期局部復(fù)發(fā)率及生存率相同[10]。NSABP-6也得出同樣的結(jié)論，在絕經(jīng)前患者中，腫瘤擴(kuò)大切除加放療與乳房切除的生存率相同[11]?？傊?，年輕患者預(yù)后差與局部治療方式無關(guān)，年輕不應(yīng)該是保乳治療的禁忌證。對于年輕女性，保乳的意義對她們更重要。鑒于局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的特點(diǎn)，外科醫(yī)師在決定行保乳前應(yīng)進(jìn)行充分的影像學(xué)檢查（如MRI），仔細(xì)評(píng)估，選擇恰當(dāng)?shù)耐饪魄谐秶ㄈ鐓^(qū)段切除），至少保證2cm的安全邊界，務(wù)必確保切緣陰性[8]。

和年輕人相比，老年人BTC后局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對較低，而且手術(shù)創(chuàng)傷小，并發(fā)癥少，恢復(fù)快，更適合BTC。很多老年婦女更不愿意身體器官的缺失，更希望能保留乳房。但對于那些行動(dòng)不便而不能堅(jiān)持放療的老年婦女，最好不要行BTC。

家族性乳腺癌和遺傳性乳腺癌是選擇BTC必須考慮的因素。兩者具有相同點(diǎn)及不同點(diǎn)。家族性乳腺癌指一個(gè)家族中有2個(gè)以上具有血緣關(guān)系的成員患乳腺癌，約占所有乳腺癌的20%～25%。在家族性乳腺癌中有明確遺傳因子（BACK1及BACK2突變基因）的稱為遺傳性乳腺癌，約占所有乳腺癌的5%～10%[12]。研究發(fā)現(xiàn)[13]，有家族病史的患者BTC后局部復(fù)發(fā)率不高于無家族史的患者。有乳腺癌家族史的患者不是BTC的禁忌證。遺傳性乳腺癌有發(fā)病年齡輕，雙側(cè)乳腺癌發(fā)病率高的特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)攜帶BRCK1或BRCK2基因突變的乳腺癌患者BTC后同側(cè)和對側(cè)都有再發(fā)乳腺癌的潛在危險(xiǎn)[14]。NCCN指南將攜帶BRCK1或BRCK2基因突變的絕經(jīng)前婦女乳腺癌定為BTC的相對禁忌證，建議行雙側(cè)乳房切除術(shù)以降低再發(fā)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。

3 保乳手術(shù)方法

保乳手術(shù)包括乳腺腫瘤的局部切除和腋窩淋巴結(jié)清掃。乳腺腫瘤的局部切除方法有腫瘤擴(kuò)大切除術(shù)、區(qū)段切除術(shù)和象限切除術(shù)。腫瘤擴(kuò)大切除術(shù)是目前最常用的術(shù)式。腫瘤擴(kuò)大切除術(shù)需同時(shí)切除腫瘤周圍少量正常乳腺組織，使肉眼觀切緣無癌殘留，鏡下切緣陰性。瘤床放置金屬鋏以作縮野照射標(biāo)記。切緣狀況的判斷常用快速冰凍病理檢查，但須常規(guī)石蠟病理檢查證實(shí)。若切緣有癌殘留或不能肯定，需再次擴(kuò)大切除，假如新切緣仍有癌殘留，一般即考慮放棄保乳而改行乳房切除術(shù)，但再次擴(kuò)大切除的次數(shù)以保留乳房的缺損、變形程度來衡量。

正常乳腺組織的切除范圍越大，局部復(fù)發(fā)率越低，但將影響乳房美容效果。合適的安全切緣寬度目前爭議較多，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。中國抗癌協(xié)會(huì)指南推薦切緣寬度為1～2cm。劉君等[15]報(bào)道：保乳術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素絕大多數(shù)（95.2%）在瘤緣外2cm以內(nèi)存在，推薦以癌旁2cm作為保乳手術(shù)的安全切除范圍，遠(yuǎn)離乳頭端可縮小手術(shù)范圍至癌旁1cm處，同時(shí)對原發(fā)癌EIC（+）、C-erbB-2和/或p53陽性表達(dá)者應(yīng)擴(kuò)大切除范圍。

4 腋窩淋巴結(jié)的處理

腋窩淋巴結(jié)清掃（axillary lymph node dissection，ALND）是保乳手術(shù)的組成部分。其主要目的是作為分期指標(biāo)，判斷預(yù)后，指導(dǎo)全身治療，同時(shí)降低腋窩局部復(fù)發(fā)率。但ALND增加了出血、積液、感染、血管神經(jīng)損傷、感覺異常、上肢功能障礙、淋巴水腫等并發(fā)癥的發(fā)生率，而且對淋巴結(jié)陰性病例無治療作用。隨著乳腺癌早期病例的增多，ALND的作用逐漸減小。

近10余年來，前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）的研究逐漸興起，對臨床腋窩淋巴結(jié)陰性的患者，SLNB可以準(zhǔn)確判斷腋窩淋巴結(jié)狀況。2009年St．Gallen專家共識(shí)支持除炎性乳腺癌以外的所有腋窩淋巴結(jié)陰性乳腺癌作為SLNB的適應(yīng)證[16]。目前，SLNB已是早期乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式。SLN陰性者不需進(jìn)一步行ALND；SLN陽性者標(biāo)準(zhǔn)的治療方法仍是ALND。對于導(dǎo)管內(nèi)癌，理論上是無需進(jìn)行腋窩處理的。但部分診斷為導(dǎo)管內(nèi)癌的患者可能存在浸潤性癌成分，行SLNB是較為合理的。

5 術(shù)后綜合治療

5.1 放療及全身輔助治療的應(yīng)用

放射治療是BTC不可缺少的重要部分。保乳術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)的放療包括全乳照射40-50Gy，加瘤床縮野照射10-16Gy，整個(gè)療程6～7周。全乳照射后加縮野照射可以進(jìn)一步提高乳房局部控制率，無論是浸潤性癌或非浸潤性癌。全身輔助治療可以大大降低保乳術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率，輔助化療和內(nèi)分泌治療都是有效的。NSABP-6試驗(yàn)對淋巴結(jié)陽性患者研究結(jié)果顯示，腫瘤擴(kuò)大切除+放療12年局部復(fù)發(fā)率41%，腫瘤擴(kuò)大切除+化療+放療僅為5%（P＜0.001）[17]；NSABP-14試驗(yàn)對ER陽性、淋巴結(jié)陰性患者研究結(jié)果顯示，腫瘤擴(kuò)大切除+放療10年局部復(fù)發(fā)率14.7%，腫瘤擴(kuò)大切除+放療+TAM僅為4.3%[18]。

放療、化療及內(nèi)分泌治療對保乳術(shù)后的局部控制各具有獨(dú)立的預(yù)后作用。由于老年患者行放療不方便，對化療耐受性差，而對內(nèi)分泌治療容易接受。老年患者保乳術(shù)后可否單行內(nèi)分泌治療而免行放療及化療呢？首先，老年人單純保乳手術(shù)+TAM復(fù)發(fā)率較低。一項(xiàng)針對老年人的單純?nèi)橄倌[塊切除加TAM的患者回顧性研究顯示，術(shù)后5年和10年同側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)率分別為5.4%、8.7%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為6.2%、13.4%[19]。其次，老年人的共發(fā)疾病增多，非乳腺癌相關(guān)性病死率增加。因而對于老年患者，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的腫瘤特點(diǎn)、伴發(fā)病情況、預(yù)期生存期及其個(gè)人價(jià)值理念等多方面綜合分析，確定是否行放療或化療。NCCN指南建議，對于70歲以上女性，T1腫瘤、病理腋窩淋巴結(jié)陰性、高分化、ER和/或PR陽性者，保乳術(shù)后考慮不行放療及化療，單行內(nèi)分泌治療。

5.2 放療及全身輔助治療的應(yīng)用順序

244例乳腺癌保乳術(shù)后先放療和先化療的隨機(jī)分組研究結(jié)果顯示[20]：隨訪135個(gè)月，先放療組和先化療組復(fù)發(fā)時(shí)間、最先復(fù)發(fā)部位、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和病死率無顯著差異，但存在先放療遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率高、先化療局部復(fù)發(fā)率高的趨勢。切緣的狀況與治療的順序顯著相關(guān)：無論是何種放化療順序，切緣陰性者局部復(fù)發(fā)率均較低，切緣陽性者局部復(fù)發(fā)率均較高，切緣接近者先化療局部復(fù)發(fā)32%，先放療者局部復(fù)發(fā)4%。這一結(jié)果提示，先化療患者較先放療患者需要更廣泛的切緣陰性。目前，保乳術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)的治療方案是化療與放療的序貫。由于預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至關(guān)重要，推薦先化療后放療。對于無輔助化療指證的患者放療建議在術(shù)后8周內(nèi)進(jìn)行。由于術(shù)后早期術(shù)腔體積存在動(dòng)態(tài)變化，尤其是含有術(shù)腔血清腫的患者，不推薦術(shù)后4周內(nèi)開始放療。接受輔助化療的患者，應(yīng)在末次化療后2～4周內(nèi)開始[21]。

受體陽性的患者主張化療序貫TAM。隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示化療與TAM同時(shí)應(yīng)用較化療后應(yīng)用TAM療效差[22]。

TAM與放療同時(shí)和序貫治療的復(fù)發(fā)率和生存率相同[23]，TAM與放療同時(shí)或序貫治療都是合理的，但同時(shí)應(yīng)用的患者短期乳房水腫的發(fā)生率較高，推薦序貫治療。

6 總 結(jié)

BCT及SLNB已是早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。在腫瘤有效控制的前提下，最大限度地保留了乳腺癌婦女的形體美，同時(shí)大大減少了傳統(tǒng)手術(shù)所帶來的各種并發(fā)癥，改善了生活質(zhì)量。目前，中國乳腺癌的治療仍以改良根治術(shù)為主要術(shù)式。隨著人們對乳腺癌治療理念的轉(zhuǎn)變及診療技術(shù)的提高，保乳及保腋窩手術(shù)必將成為早期乳腺癌的首選治療模式。

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