趨化因子受體CXCR2及其配基GROα、IL-8與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

徐晗綜述 狄根紅楊恭審校

1．復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032；

2．復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院實(shí)驗(yàn)研究中心，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

趨化因子受體CXCR2及其配基GROα、IL-8與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

徐晗1,2綜述 狄根紅1楊恭2審校

1．復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032；

2．復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院實(shí)驗(yàn)研究中心，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

CXCR2是趨化因子受體家族中的重要一員，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)CXCR2及其主要配體生長(zhǎng)調(diào)節(jié)性癌基因-α(growth-regulated oncogene-α，GROα)和白介素-8(IL-8)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有重要作用，不僅可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和形成，而且可以通過(guò)增加腫瘤的血管生成促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。CXCR2及配體還可作為腫瘤標(biāo)志物和獨(dú)立預(yù)后因子用于腫瘤的早期診斷和預(yù)后判斷。目前，抗CXCR2的各類藥物正在進(jìn)行各種基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)研究，因此作為新的靶向分子有望成為特異性藥物作用靶點(diǎn)，從而為腫瘤分子靶向治療開(kāi)辟新途徑。

腫瘤；趨化因子；CXCR2；生長(zhǎng)調(diào)節(jié)性癌基因-α；白介素-8

趨化因子是一類可以調(diào)節(jié)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和遷移的細(xì)胞因子超家族，相對(duì)分子質(zhì)量為8×103～14×103。趨化因子最初是作為調(diào)節(jié)白細(xì)胞運(yùn)輸至炎癥部位的細(xì)胞因子而被人們認(rèn)識(shí)，后來(lái)發(fā)現(xiàn)趨化因子還有維持組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和組織形態(tài)發(fā)生、造血作用、病毒和細(xì)胞相互作用、血管形成以及腫瘤形成和轉(zhuǎn)移等功能。根據(jù)N末端保守的半胱氨酸殘基的相對(duì)位置，趨化因子可分為4大類，分別是CXC、CC、CX3C、C族。目前發(fā)現(xiàn)的趨化因子家族共有48個(gè)成員，包括17個(gè)CXC趨化因子、28個(gè)CC趨化因子、XCL1、XCL2以及CX3CL1［1］。趨化因子受體是一類介導(dǎo)趨化因子功能的G蛋白偶聯(lián)七跨膜受體(GPCR)，通常表達(dá)于免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞膜上，分子由約330個(gè)氨基酸組成。主要包括19個(gè)有信號(hào)傳導(dǎo)功能的受體，即10個(gè)CCR、7個(gè)CXCR、XCR1、CX3CR1以及2個(gè)“清道夫”受體(DARC和D6)［1］。有信號(hào)功能的受體與趨化因子結(jié)合后，可以促進(jìn)反應(yīng)的細(xì)胞沿著趨化因子的濃度梯度進(jìn)行運(yùn)動(dòng)和遷移，“清道夫”受體的功能是將趨化因子從炎癥部位移去。趨化因子與其受體結(jié)合存在著重疊現(xiàn)象，即1個(gè)趨化因子可以與不同的受體結(jié)合，1個(gè)趨化因子受體也可以結(jié)合多個(gè)趨化因子。大多數(shù)趨化因子及受體之間都存在這種交叉結(jié)合特性，只有CCR6、CCR9、CXCR4、CXCR5、CXCR6和CXC3R1分別結(jié)合單一的趨化因子［2］。目前普遍認(rèn)為任何細(xì)胞都可分泌趨化因子及受體，然而他們對(duì)腫瘤中的作用更值得關(guān)注和研究，越來(lái)越多證據(jù)表明，趨化因子及受體在腫瘤發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程中起重要作用?，F(xiàn)就CXCR2及主要配體GROα和IL-8在腫瘤中的進(jìn)展作一綜述。

1 CXCR2及配體

1.1 CXCR2

CXC趨化因子是結(jié)構(gòu)為N末端兩個(gè)保守的半胱氨酸殘基之間插入任一氨基酸殘基的一類趨化因子，根據(jù)CXC結(jié)構(gòu)域的前端有無(wú)ELR(谷氨酸-亮氨酸-精氨酸)基序，CXC趨化因子可分為ELR+CXC和ELR-CXC兩個(gè)亞型，ELR+CXC趨化因子促進(jìn)腫瘤的血管生成，而ELR-CXC趨化因子抑制血管生成［3］。CXC趨化因子受體同其他的趨化因子受體一樣，也是一種七跨膜G蛋白偶聯(lián)受體。7個(gè)CXCR中，CXCR2結(jié)合的趨化因子最多，所有的ELR+CXC趨化因子都可以和CXCR2結(jié)合，且CXCR2是ELR+CXC趨化因子促進(jìn)血管生成功能的主要結(jié)合受體［4］。因此，CXCR2與腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。生長(zhǎng)調(diào)節(jié)性癌基因-α(growth-regulated oncogene-α, GROα)和白介素-8(IL-8)是CXCR2比較重要的配體，他們與腫瘤的關(guān)系被研究得最為深入。

1.2 GROα

GROα屬于GRO家族，是ELR+CXC趨化因子，GRO家族共有3個(gè)成員，分別是GROα、GROβ和GROγ(即CXCL1、CXCL2和CXCL3)，他們的受體均為CXCR2，其中以GROα與CXCR2結(jié)合最強(qiáng)，GROγ次之，GROβ最弱。GRO基因定位于染色體4q21，由4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子組成。成熟的GRO cDNA 編碼73個(gè)氨基酸。其產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)，類似于c-fos癌基因，故得此名。因GRO可刺激黑色素瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，曾被稱為黑色素瘤生長(zhǎng)刺激因子(melanoma growth stimulatory activity，MGSA)。此外，GROα也是重要的促血管生成因子，在腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過(guò)程中起著重要作用。

1.3 IL-8

IL-8是小分子糖蛋白，分子質(zhì)量為8×103。由Yoshimura等［5］1987年從細(xì)菌脂多糖刺激人外周血單核白細(xì)胞上清液中純化得到，并證實(shí)對(duì)中性粒細(xì)胞有趨化作用。其前體由99個(gè)氨基酸殘基組成，其中N末端的22個(gè)氨基酸構(gòu)成引導(dǎo)序列，由不同的特異性蛋白酶酶解前體N端的不同部位產(chǎn)生分子質(zhì)量不同的IL-8。其成熟形式有4種，分別由72(占IL-8分子的70%)、77(17%)、70(8%) 、69(5%)個(gè)氨基酸殘基組成，其中72個(gè)氨基酸的IL-8活性最強(qiáng)，即通常所指的成熟IL-8。IL-8基因定位于4q12-q21, 全長(zhǎng)5 191 bp, 由4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子組成。IL-8也屬于ELR+CXC 類趨化因子，因此也可以促進(jìn)腫瘤血管生成。

2 CXCR2及配體在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

2.1 腫瘤的形成和生長(zhǎng)

趨化因子及受體對(duì)腫瘤的形成、生存及生長(zhǎng)起著重要作用。CXCR2可激活許多細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路導(dǎo)致一些轉(zhuǎn)錄因子的活化，比如NF-kB，而NF-kB的持續(xù)活化又可促進(jìn)內(nèi)源性的趨化因子及受體的表達(dá)，這樣使NF-kB始終處在一個(gè)自分泌循環(huán)的活化狀態(tài)，從而導(dǎo)致腫瘤血管生成因子及凋亡抑制因子表達(dá)增加［6］。持續(xù)的NF-kB活化是許多腫瘤形成的標(biāo)志，比如乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、卵巢癌和黑色素瘤［7］?；罨陌┗騌as對(duì)皮膚的致癌作用依賴角質(zhì)細(xì)胞中CXCR2的表達(dá)［8］，角質(zhì)細(xì)胞中CXCR2表達(dá)缺陷的小鼠皮膚癌形成及生長(zhǎng)速度較角質(zhì)細(xì)胞中CXCR2表達(dá)正常的小鼠慢。主要機(jī)制是Ras通過(guò)EGFR和NF-kB活化上調(diào)CXCR2配體角質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)因子(keratinocyte chemoattractant，KC)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白2(macrophage inflammatory protein-2，MIP-2)、粒細(xì)胞趨化蛋白2(granulocyte chemotactic protein2，GCP-2)的表達(dá)，表明角質(zhì)細(xì)胞中CXCR2可通過(guò)自分泌或旁分泌活化途徑促進(jìn)Ras的皮膚致癌作用。Singh等［9］研究發(fā)現(xiàn)，CXCR2在黑色素瘤的形成、生長(zhǎng)和生存過(guò)程中起著重要的作用，在非致瘤性黑色素細(xì)胞中，CXCR2過(guò)表達(dá)可促進(jìn)腫瘤的形成，在黑色素瘤細(xì)胞中，CXCR2過(guò)表達(dá)可促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，主要機(jī)制可能是CXCR2通過(guò)Erk1/2磷酸化途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖并抑制細(xì)胞凋亡。

Balentien等［10］將GROα基因?qū)牒谏丶?xì)胞使其過(guò)表達(dá)，發(fā)現(xiàn)GROα可促進(jìn)腫瘤的形成，且黑色素細(xì)胞表達(dá)GROα水平越高，其致瘤性越強(qiáng)。GROα也是個(gè)重要的腫瘤自分泌生長(zhǎng)因子，可促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，用抗GROα或CXCR2抗體都可抑制腫瘤的生長(zhǎng)，表明CXCR2是GROα在黑色素瘤細(xì)胞的自分泌生長(zhǎng)信號(hào)調(diào)節(jié)過(guò)程中的主要功能受體［11］。IL-8在腫瘤的微環(huán)境中是個(gè)重要的調(diào)節(jié)因子，既可以通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性影響基因表達(dá)，也可以在翻譯水平調(diào)節(jié)蛋白的變化。IL-8還與腫瘤的發(fā)生、增殖及血管生成密切相關(guān)。Waugh等［12］研究發(fā)現(xiàn)IL-8可調(diào)節(jié)雄激素受體的轉(zhuǎn)錄活性，表明IL-8的高表達(dá)與雄激素依賴的前列腺癌發(fā)生及增殖有關(guān)。腫瘤分泌的IL-8不僅可以通過(guò)自分泌途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，還可以誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)性巨噬細(xì)胞分泌其他的生長(zhǎng)因子促進(jìn)腫瘤自身的生長(zhǎng)。

2.2 腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移

Li等［13］研究直腸癌中GROα和CXCR2的表達(dá)水平及在腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的功能意義，發(fā)現(xiàn)高轉(zhuǎn)移的直腸癌細(xì)胞系表達(dá)高水平的CXCL1及CXCR2，而非轉(zhuǎn)移和低轉(zhuǎn)移的細(xì)胞系CXCL1及CXCR2表達(dá)水平較低。而且，外源性地補(bǔ)充CXCL1可增強(qiáng)直腸癌細(xì)胞的增殖和侵襲力，聯(lián)合應(yīng)用CXCL1及CXCR2的中和抗體可顯著地抑制直腸癌高轉(zhuǎn)移細(xì)胞(CXCL1高表達(dá))的增殖，這表明GROα及其受體CXCR2與直腸癌的轉(zhuǎn)移有關(guān)，并調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖及侵襲。

腫瘤的轉(zhuǎn)移很大程度上取決于其血管生成和降解Ⅳ型膠原蛋白的作用，Luca等［14］研究發(fā)現(xiàn)IL-8可促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，其機(jī)制為IL-8可上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metallopeptidase2，MMP-2)的表達(dá)及活性，MMP-2可促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的黏附并降解細(xì)胞外基質(zhì)［15］，從而促進(jìn)腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。

De Larco等［16］研究乳腺癌細(xì)胞系的轉(zhuǎn)移與IL-8異位表達(dá)水平的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞IL-8的表達(dá)顯著高于非轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞。而且將轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞注射至小鼠體內(nèi)，形成的轉(zhuǎn)移灶中IL-8的表達(dá)明顯高于原發(fā)腫瘤的水平。表明IL-8與乳腺癌的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，但具體的作用機(jī)制尚不清楚。

2.3 腫瘤血管生成

腫瘤血管形成是惡性腫瘤生長(zhǎng)和侵襲的首要條件，能否與機(jī)體之間建立有效的血流供應(yīng)是腫瘤生長(zhǎng)和侵襲的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。直徑3 mm以下的腫瘤可以依靠其微環(huán)境中原有血管維持其血供，當(dāng)腫瘤直徑＞3 mm時(shí)，就需要建立自己的供血系統(tǒng)來(lái)滿足自身的生長(zhǎng)需要。在腫瘤的發(fā)展演進(jìn)過(guò)程中， 腫瘤血管形成與腫瘤演進(jìn)并不是相互獨(dú)立的，而是存在著相互促進(jìn)的關(guān)系。一方面，腫瘤細(xì)胞通過(guò)分泌某些血管生成因子，引發(fā)新生血管的形成，并深入到腫瘤組織中；另一方面，新生血管對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)具有支持、營(yíng)養(yǎng)以及利于其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的作用。CXCR2在多種腫瘤組織中高表達(dá)，阻斷CXCR2功能可導(dǎo)致惡性黑色素瘤［17］、肺癌［18］和胰腺癌［19］等腫瘤生長(zhǎng)減慢、血管生成減少及轉(zhuǎn)移抑制，表明CXCR2介導(dǎo)的促腫瘤血管生成作用在各種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中可能具有一致性。GROα和IL-8屬于ELR+CXC趨化因子，因此也可以通過(guò)血管生成作用來(lái)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

3 CXCR2及配體與腫瘤診治和預(yù)后的關(guān)系

3.1 腫瘤診斷

Wang等［20］分別檢測(cè)卵巢癌、良性盆腔腫塊、健康人血清中CCL18和CXCL1的含量，發(fā)現(xiàn)這兩種趨化因子在卵巢癌患者血清中表達(dá)異常升高，通過(guò)ELISA多變量分析聯(lián)合應(yīng)用CCL18和CXCL1作為腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)鑒別診斷卵巢癌的敏感度為92%，特異性為97%；聯(lián)合應(yīng)用CCL18、CXCL1和CA125指標(biāo)鑒別診斷盆腔良性腫塊的敏感性為94%，特異性為92%。說(shuō)明趨化因子作為腫瘤標(biāo)志物在腫瘤的診斷和鑒別診斷中具有重要意義。

IL-8也可作為鑒別良惡性腫瘤的重要指標(biāo)。Veltri等［21］等研究正常人群、良性前列腺增生患者、早期前列腺癌患者、晚期前列腺轉(zhuǎn)移患者血清中IL-8的水平發(fā)現(xiàn)，其濃度逐漸升高且與前列腺癌的臨床分級(jí)有關(guān)。因此，聯(lián)合free/total(f/t) PSA 比率將為鑒別診斷良性前列腺增生和前列腺癌提供更準(zhǔn)確的手段。

3.2 腫瘤治療

CXCR2及其配體在各種腫瘤血管形成中起到重要作用，而且其在各種腫瘤血管生成過(guò)程中的作用具有一致性。近年來(lái)，有關(guān)抑制腫瘤血管生成的靶向治療已經(jīng)成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)， 腫瘤血管生成過(guò)程中的每個(gè)環(huán)節(jié)都可能成為腫瘤治療的靶點(diǎn)，特別是針對(duì)CXCR2的靶向治療。Varney等［22］用針對(duì)CXCR2的小分子拮抗劑SCH-479833可抑制結(jié)腸癌患者的肝轉(zhuǎn)移，其主要機(jī)制是抑制腫瘤的新生血管形成和增加腫瘤細(xì)胞的凋亡，提示研制拮抗CXCR2活性的藥物對(duì)腫瘤抗轉(zhuǎn)移治療具有臨床意義。目前針對(duì)CXCR2配體的抗體在腫瘤治療中的作用研究也頗多。Huang等［23］報(bào)道將人類黑色素瘤細(xì)胞系A(chǔ)375SM、TXM-13注入裸鼠體內(nèi)，然后給予抗IL-8抗體(ABX-IL8)治療，3周后與對(duì)照組比較，發(fā)現(xiàn)黑色素瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移明顯受到抑制。體外實(shí)驗(yàn)表明，ABX-IL8可顯著抑制MMP-2的啟動(dòng)子活性和膠原酶活性，導(dǎo)致黑色素瘤細(xì)胞遷移侵襲力明顯下降。動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ABX-IL8明顯降低黑色素瘤MMP-2表達(dá)和血管生成，并增加腫瘤細(xì)胞的凋亡，可見(jiàn)ABX-IL8在黑色素瘤的治療中具有重要作用。氟尿嘧啶、多柔比星、達(dá)卡巴嗪、紫杉醇等多種化療藥物可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞IL-8的表達(dá)及IL-8受體基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，從而使腫瘤細(xì)胞中IL-8自分泌/旁分泌的水平升高。因此，抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)的IL-8水平可延緩腫瘤進(jìn)程并提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。此外，血清IL-8水平可作為腫瘤化療療效的一種監(jiān)測(cè)指標(biāo)。Mayerhofer等［24］用酶聯(lián)免疫法測(cè)定了紫杉醇和卡鉑聯(lián)合對(duì)31例卵巢癌患者治療前、治療3個(gè)周期后和治療6個(gè)周期后血清的IL-8水平，同時(shí)有59名年齡相當(dāng)?shù)慕】等俗鲗?duì)照，結(jié)果顯示治療前、治療3個(gè)周期后和治療6個(gè)周期后，患者血清IL-8水平分別為7.500×10-2μg/L、2.375× 10-2μg/L、1.765×10-2μg/L，健康對(duì)照者為1.560×10-2μg/L。表明腫瘤患者化療后血清IL-8水平較治療前明顯降低。目前對(duì)GROα抗體在腫瘤治療中的研究不多，但GROα和IL-8在結(jié)構(gòu)和功能上都具有相似性。因此，應(yīng)用GROα抗體抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移將具有潛在價(jià)值。

3.3 腫瘤預(yù)后

IL-8可作為判斷肺癌預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)。Yuan等［25］用實(shí)時(shí)定量RT-PCR檢測(cè)58例不同分期的非小細(xì)胞肺癌患者癌組織和癌旁正常組織中的IL-8 mRNA表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)癌組織中IL-8 mRNA表達(dá)顯著高于癌旁正常組織。而且IL-8的高表達(dá)與肺癌處于進(jìn)展期、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤微血管計(jì)數(shù)較高、生存期較短、復(fù)發(fā)時(shí)間較早等密切相關(guān)，表明IL-8 mRNA的表達(dá)在預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌分期和預(yù)后中是非常重要的有效指標(biāo)。IL-8也可作為判斷乳腺癌預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)。Lin等［26］發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞表達(dá)的IL-8水平與雌激素受體(ER)的狀態(tài)密切相關(guān)，ER陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞表達(dá)的IL-8較低，而ER陰性乳腺癌細(xì)胞有較高的IL-8。由于ER陽(yáng)性腫瘤具有較低的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移力，外源性ERα可顯著抑制IL-8的表達(dá)，因此血清IL-8水平相對(duì)較低的乳腺癌患者預(yù)后相對(duì)較好。Benoy等［27］研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者血清IL-8表達(dá)升高預(yù)示腫瘤臨床進(jìn)展、腫瘤負(fù)荷增大以及存在肝和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這些都是腫瘤預(yù)后較差的征兆，而且血清IL-8水平可作為乳腺癌患者復(fù)發(fā)后生存的獨(dú)立預(yù)后因子。

4 結(jié)語(yǔ)

了解腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機(jī)理對(duì)預(yù)防腫瘤的發(fā)生及控制腫瘤的病死率具有重要意義，CXCR2及配體在腫瘤的形成、生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移、診治及預(yù)后中都具有重要的作用，目前仍有許多具體機(jī)制尚未闡明，還有待更深入的研究。腫瘤最有效的防治手段就是早期診斷、早期治療，現(xiàn)有的影像學(xué)檢查對(duì)非常早期的微小癌變還是很難發(fā)現(xiàn)，如果能通過(guò)某些特異性的分子標(biāo)志及早對(duì)癌前病變或早期癌變做出診斷并采取相應(yīng)措施，將能顯著降低腫瘤的發(fā)生率及提高腫瘤患者生存率。腫瘤強(qiáng)調(diào)綜合治療、個(gè)體治療，除了手術(shù)、放療、化療等傳統(tǒng)的治療手段，靶向治療因更有針對(duì)性的治療靶點(diǎn)和更輕的不良反應(yīng)正日益興起，近年來(lái)成為研究的熱點(diǎn)。腫瘤的發(fā)生發(fā)展是由多種因素共同作用所致，單一的靶點(diǎn)不能完全抑制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，因此需要多種靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用，目前現(xiàn)有的靶向藥物所針對(duì)的靶點(diǎn)有限，且遠(yuǎn)期療效有待觀察，因此，尋找特異性的腫瘤早期診斷分子、更多的藥物靶向分子以及獨(dú)立的預(yù)后因子將成為腫瘤研究的方向。而CXCR2及配體將作為腫瘤標(biāo)志物用于臨床早期篩查、特異性的分子靶向治療以及腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。

［1］ ZLOTNIK A, YOSHIE O, NOMIYAMA H. The chemokine and chemokine receptor superfamilies and their molecular evolution［J］. Genome Biol, 2006, 7(12)： 243.

［2］ TANAKA T, BAI Z, SRINOULPRASERT Y, et al. Chemokines in tumor progression and metastasis［J］. Cancer Sci, 2005, 96(6)： 317-322.

［3］ STRIETER R M, POLVERINI P J, KUNKEL S L, et al. The functional role of the ELR motif in CXC chemokine-mediated angiogenesis［J］. J Biol Chem, 1995, 270(45)： 27348-27357.

［4］ ADDISON C L, DANIEL T O, BURDICK M D, et al. The CXC chemokine receptor 2, CXCR2, is the putative receptor for ELR+ CXC chemokine-induced angiogenic activity［J］. J Immunol, 2000, 165(9)： 5269-5277.

［5］ YOSHIMURA T, MATSUSHIMA K, OPPENHEIM J J, et al. Neutrophil chemotactic factor produced by lipopolysaccharide (LPS)-stimulated human blood mononuclear leukocytes：partial characterization and separation from interleukin 1 (IL 1)［J］. J Immunol, 1987, 139(3)： 788-793.

［6］ RICHMOND A, FAN G H, DHAWAN P, et al. How do chemokine/chemokine receptor activations affect tumorigenesis?［J］. Novartis Found Symp, 2004, 256： 74-89, 89-91, 106-111, 266-269.

［7］ DHAWAN P, RICHMOND A. Role of CXCL1 in tumorigenesis of melanoma［J］. J Leukoc Biol, 2002, 72(1)： 9-18.

［8］ CATAISSON C, OHMAN R, PATEL G, et al. Inducible cutaneous inflammation reveals a protumorigenic role for keratinocyte CXCR2 in skin carcinogenesis［J］. Cancer Res,2009,69(1)：319-328.

［9］ SINGH S, NANNURU K C, SADANANDAM A, et al. CXCR1 and CXCR2 enhances human melanoma tumourigenesis, growth and invasion［J］. Br J Cancer, 2009, 100(10)： 1638-1646.

［10］ BALENTIEN E, MUFSON B E, SHATTUCK R L, et al. Effects of MGSA/GRO alpha on melanocyte transformation［J］. Oncogene, 1991, 6(7)： 1115-1124.

［11］ NORGAUER J, METZNER B, SCHRAUFSTATTER I. Expression and growth-promoting function of the IL-8 receptor beta in human melanoma cells［J］. J Immunol, 1996, 156(3)： 1132-1137.

［12］ WAUGH D J, WILSON C. The interleukin-8 pathway in cancer［J］. Clin Cancer Res, 2008, 14(21)： 6735-6741.

［13］ LI A, VARNEY M L, SINGH R K. Constitutive expression of growth regulated oncogene (gro) in human colon carcinoma cells with different metastatic potential and its role in regulating their metastatic phenotype［J］. Clin Exp Metastasis, 2004, 21(7)： 571-579.

［14］ LUCA M, HUANG S, GERSHENWALD J E, et al. Expression of interleukin-8 by human melanoma cells up-regulates MMP-2 activity and increases tumor growth and metastasis［J］. Am J Pathol, 1997, 151(4)： 1105-1113.

［15］ RAY J M, STETLER-STEVENSON W G. Gelatinase A activity directly modulates melanoma cell adhesion and spreading［J］. EMBO J, 1995, 14(5)： 908-917.

［16］ DE LARCO J E, WUERTZ B R, ROSNER K A, et al. A potential role for interleukin-8 in the metastatic phenotype of breast carcinoma cells［J］. Am J Pathol, 2001, 158(2)： 639-646.

［17］ SINGH S, VARNEY M, SINGH R K. Host CXCR2-dependent regulation of melanoma growth, angiogenesis, and experimental lung metastasis［J］. Cancer Res, 2009, 69(2)： 411-415.

［18］ KEANE M P, BELPERIO J A, XUE Y Y, et al. Depletion of CXCR2 inhibits tumor growth and angiogenesis in a murine model of lung cancer［J］. J Immunol, 2004, 172(5)： 2853-2860.

［19］ WENTE M N, KEANE M P, BURDICK M D, et al. Blockade of the chemokine receptor CXCR2 inhibits pancreatic cancer cell-induced angiogenesis［J］. Cancer Lett, 2006, 241(2)：221-227.

［20］ WANG Q, LI D, ZHANG W, et al. Evaluation of proteomics-identified CCL18 and CXCL1 as circulating tumor markers for differential diagnosis between ovarian carcinomas and benign pelvic masses［J］. Int J Biol Markers, 2011, 26(4)： 262-273.

［21］ VELTRI R W, MILLER M C, ZHAO G, et al. Interleukin-8 serum levels in patients with benign prostatic hyperplasia and prostate cancer［J］. Urology, 1999, 53(1)： 139-147.

［22］ VARNEY M L, SINGH S, LI A, et al. Small molecule antagonists for CXCR2 and CXCR1 inhibit human colon cancer liver metastases［J］. Cancer Lett, 2011, 300(2)： 180-188.

［23］ HUANG S, MILLS L, MIAN B, et al. Fully humanized neutralizing antibodies to interleukin-8 (ABX-IL8) inhibit angiogenesis, tumor growth, and metastasis of human melanoma［J］. Am J Pathol, 2002, 161(1)： 125-134.

［24］ MAYERHOFER K, BODNER K, BODNER-ADLER B, et al. Interleukin-8 serum level shift in patients with ovarian carcinoma undergoing paclitaxel-containing chemotherapy［J］. Cancer, 2001, 91(2)： 388-393.

［25］ YUAN A, YANG P C, YU C J, et al. Interleukin-8 messenger ribonucleic acid expression correlates with tumor progression, tumor angiogenesis, patient survival, and timing of relapse in non-small-cell lung cancer［J］. Am J Respir Crit Care Med, 2000, 162(5)： 1957-1963.

［26］ LIN Y, HUANG R, CHEN L, et al. Identification of interleukin-8 as estrogen receptor-regulated factor involved in breast cancer invasion and angiogenesis by protein arrays［J］. Int J Cancer, 2004, 109(4)： 507-515.

［27］ BENOY I H, SALGADO R, VAN DAM P, et al. Increased serum interleukin-8 in patients with early and metastatic breast cancer correlates with early dissemination and survival［J］. Clin Cancer Res, 2004, 10(21)： 7157-7162.

歡迎訂閱《臨床腫瘤學(xué)雜志》

《臨床腫瘤學(xué)雜志》是由國(guó)家新聞出版總署和解放軍總政治部批準(zhǔn)創(chuàng)辦的腫瘤專業(yè)高級(jí)學(xué)術(shù)期刊，是中國(guó)科技論文統(tǒng)計(jì)源期刊(中國(guó)科技核心期刊)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)核心期刊和CSCO團(tuán)體會(huì)員期刊，已被“萬(wàn)方數(shù)據(jù)-數(shù)字化期刊群”、“中國(guó)核心期刊（遴選）數(shù)據(jù)庫(kù)”、“中國(guó)學(xué)術(shù)期刊綜合評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫(kù)（CAJCED）”、“中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CJFD）”、“中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)”、“中文生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)/會(huì)議論文數(shù)據(jù)庫(kù)”等多家數(shù)據(jù)庫(kù)收錄，還被國(guó)際著名的檢索系統(tǒng)美國(guó)《化學(xué)文摘》（Chemical Abstracts，CA）、《烏利希國(guó)際期刊指南》（Ulrich’s International Periodicals Directory）及波蘭《哥白尼索引》（Index Copernius, IC）收錄。

本刊以“突出臨床，兼顧基礎(chǔ)，中西并蓄”為辦刊特色，主要刊登腫瘤臨床研究領(lǐng)域的最新研究成果和經(jīng)驗(yàn)，國(guó)內(nèi)外的最新研究動(dòng)態(tài)與進(jìn)展，以及與臨床密切相關(guān)的基礎(chǔ)研究等內(nèi)容。主要欄目有：專家論壇、論著、臨床應(yīng)用、綜述與講座、指南與解讀、短篇報(bào)道、病例討論、簡(jiǎn)訊等。讀者對(duì)象為廣大的腫瘤工作者和相關(guān)的醫(yī)藥衛(wèi)生人員。本刊不僅是廣大讀者獲取新信息的窗口，也是廣大作者施展才華的舞臺(tái)，發(fā)行量在國(guó)內(nèi)同類期刊中最高，學(xué)術(shù)影響廣泛。自2009年5月1日起本刊已啟用網(wǎng)站在線投稿系統(tǒng)，廣大讀者和作者可以自由瀏覽本刊網(wǎng)站，并可免費(fèi)下載本刊最新一期的部分文獻(xiàn)全文，登錄網(wǎng)址：www.lczlx.com，我們期待您的積極支持和參與。

本刊為月刊，大16開(kāi)本，96頁(yè)，激光照排，隨文插放彩圖，印刷裝幀精美，國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)行。標(biāo)準(zhǔn)刊號(hào)：ISSN 1009-0460，CN 32-1577/R，郵發(fā)代號(hào)：28-267（國(guó)內(nèi)），BM8600（國(guó)外）。每期定價(jià)10元(包括郵寄費(fèi))，全年120元。全國(guó)各地郵局均可訂閱，漏訂者請(qǐng)直接匯款至南京市楊公井34標(biāo)34號(hào)《臨床腫瘤學(xué)雜志》編輯部補(bǔ)訂。郵編：210002，電話：025-84400143、80864363，傳真：025-84400143，E-mail：lczlx@vip.163.com、lczlx@csco.org.cn。

Research advances of relationship between chemokine receptor CXCR2 and its ligands GROα and IL-8 in cancer

XU Han1,2, DI Gen-hong1, YANG Gong2(1.Department of Breast Surgery, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College,Fudan University, Shanghai 200032, China; 2. Department of Research Center, Fudan University Shanghai Cancer Center, and Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

YANG Gong E-mail: yanggong@fudan.edu.cn

CXCR2 is an important member of chemokine receptor family. Recently, more and more studies have revealed that CXCR2 and its major ligands GROα and IL-8, play an important role in the development and advancement of tumor. They not only promote tumorigenesis, but also contribute to tumor growth, infiltration, and metastasis through tumor angiogenesis. CXCR2 and the ligands can be used as tumor markers and independent prognostic factors to predict early diagnosis and prognosis. Moreover, CXCR2 is hopeful to be specific drug target, and to provide a new approach for molecule-targeted therapy.

Tumor; Chemokine; CXCR2; GROα; IL-8

R73-34

：A

：1007-3639(2013)01-0069-06

2012-10-17

2012-11-20）

上海市科委啟明星計(jì)劃項(xiàng)目(No：JG1101)。

楊恭 E-mail:yanggong@fudan.edu.cn

DOI: 10.3969/j.issn.1007-3969.2013.01.013