中藥譜效關(guān)系研究進展

譚振鵬 夏英杰 王柳萍 辛 寧

廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001

自從2000年8月國家藥品監(jiān)督管理局頒布《中藥注射劑指紋圖譜研究的技術(shù)要求 (暫行)》之來，中藥指紋圖譜的研究工作已成為業(yè)內(nèi)的一個熱點，用于中藥材及中成藥的質(zhì)量標準制定。指紋圖譜具有整體、宏觀和模糊分析的特點，特別適合于中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論的研究需要，是目前能夠被國內(nèi)外廣泛接受的一種中藥質(zhì)量評價模式［1］。但其同樣存在一定的局限性，與藥理作用相關(guān)性并不明確，無法從指紋圖譜中解析某一峰或者某一段峰所代表的藥理作用。因此，李戎等［2］提出在對方劑物質(zhì)群整體進行控制的中藥指紋圖譜基礎(chǔ)上對應(yīng)藥效結(jié)果，建立起有實際意義的中藥“譜效”學(xué)，才能建立中藥產(chǎn)品與其療效基本一致的反映產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的質(zhì)量標準。目前，對于如何進行譜效關(guān)系的研究尚無統(tǒng)一認可的模式，本文主要對近年來眾學(xué)者在此方面進行的研究文獻做簡單的歸納、總結(jié)，為中藥譜效關(guān)系的進一步研究做參考。

1 構(gòu)建譜效關(guān)系的基礎(chǔ)

1.1 指紋圖譜 中藥指紋圖譜是借用法醫(yī)學(xué)中的指紋圖譜這一概念，將中藥材或中成藥經(jīng)過適當(dāng)?shù)奶幚碇?，運用現(xiàn)代信息采集技術(shù)及質(zhì)量分析手段，獲得所測樣品的圖譜及數(shù)據(jù)信息，在對中藥成分系統(tǒng)研究的基礎(chǔ)上，構(gòu)建中藥指紋圖譜［3］。目前獲得中藥指紋圖譜的方法主要有光譜法和色譜法，比較常用的分析方法主要有薄層色譜法、高效液相色譜法、氣相色譜、紅外光譜、色質(zhì)聯(lián)用技術(shù)、毛細管電泳技術(shù)、分子生物學(xué)技術(shù)等。目前，關(guān)于譜效關(guān)系研究的文獻中，使用的指紋圖譜主要集中在高效液相色譜法，氣相色譜法和色質(zhì)聯(lián)用技術(shù)等方面。

1.1.1 高效液相色譜法 高效液相色譜法 (HPLC)有高效能、高準確度、快速檢測等優(yōu)點，配備不同的檢測器后，能滿足對不同性質(zhì)的樣品的測定，且穩(wěn)定性和重現(xiàn)性都較好。目前已有相當(dāng)數(shù)目文獻報道使用HPLC對中藥材和中成藥進行指紋圖譜分析研究，其應(yīng)用范圍十分廣泛［4］。寧黎麗等［5］在吳茱萸湯原方基礎(chǔ)上按正交試驗法組成9個不同配比的處方，對其進行HPLC分析，并與以鎮(zhèn)痛和止嘔為指標的藥理實驗相關(guān)聯(lián)，確定吳茱萸湯的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。李友等［6］采用HPLC色譜峰獲得板藍根三氯甲烷部位的指紋圖譜，用于分析板藍根三氯甲烷提取部位抗內(nèi)毒素作用的譜效關(guān)系。林珊等［7］對太子參有效部位進行HPLC指紋圖譜分析，并采用MTT法研究提取物對不同來源的腫瘤細胞株的作用。

1.1.2 氣相色譜法 氣相色譜法主要用來分析中藥材或中成藥中的揮發(fā)性成分，具有良好的分離效能和分離速度，封閉的色譜系統(tǒng)使其擁有較好的穩(wěn)定性，特別適用于含有揮發(fā)性成分的藥材和制劑指紋圖譜的研究［8］。尹蓮等［9］對加味四妙丸不同工藝全方及不同組合有效部位進行藥效學(xué)實驗，測定其GC指紋圖譜，通過數(shù)理統(tǒng)計方法將指紋圖譜共有峰相對面積與藥理數(shù)據(jù)二者關(guān)聯(lián)起來，比較GC指紋圖譜的有效共有峰的變化特征，得出其揮發(fā)油指紋圖譜中與藥效相關(guān)的色譜峰及揮發(fā)油成分在全方和有效部位群配伍組合后共有峰數(shù)量和峰面積的變化。研究表明指紋圖譜譜效關(guān)系是表征復(fù)方整體成分－配伍－藥效的相關(guān)性的有效途徑。

1.1.3 色質(zhì)聯(lián)用技術(shù) 色質(zhì)聯(lián)用技術(shù)是指將色譜儀器與質(zhì)譜聯(lián)合使用的一種技術(shù)，在對物質(zhì)進行分離的基礎(chǔ)上，通過質(zhì)譜提供各指紋峰更多的信息，方便對指紋峰成分的鑒定。主要包括氣質(zhì)聯(lián)用 (GC－MS)和液質(zhì)聯(lián)用 (HPLCMS)。盧紅梅等［10］在對魚腥草注射液質(zhì)量控制的研究中采用GC－MS對不同廠家的注射液進行分析，對有顯著藥效的第1類注射劑指紋圖譜進一步定性分析，確定有效指紋峰族的主要成分。沈嵐等［11］采用HPLC－ESI－MS/MS分析芍藥甘草效應(yīng)組分給藥后的血清樣品，發(fā)現(xiàn)與藥效相關(guān)比較大的四個色譜峰的物質(zhì)為效應(yīng)組分代謝成分，直接獲得體內(nèi)活性物質(zhì)。宋玉超等［12］以川赤芍、赤芍、白芍不同提取物L(fēng)C－MS圖譜峰面積為基礎(chǔ)，對 LC－MS圖譜和抑制細胞增殖的內(nèi)在聯(lián)系進行譜效分析。

1.2 藥效學(xué)數(shù)據(jù) 藥效學(xué)數(shù)據(jù)可通過進行科學(xué)合理的藥理學(xué)實驗獲得。目前中藥藥理學(xué)實驗研究方法大致分為在體實驗和離體實驗。在體實驗為了保持機體的完整性，通常使用正?；蛉斯?fù)制成疾病模型的動物，并使機體與外界環(huán)境保持了正常聯(lián)系;離體實驗則采用離體臟器，單一的考察藥物對機體某一部分的作用，較為直觀，細致的體外分析對于在細胞和亞細胞水平上進行的機理研究有著重要的意義［13］。體外實驗可以嚴格控制實驗條件，所以具有重復(fù)性好，用藥量小、節(jié)省動物，實驗結(jié)果較易分析等特點;而在體實驗保持了機體的完整性，適用于神經(jīng)反射、體液調(diào)節(jié)、內(nèi)臟功能、機體對藥物的代謝排泄等的觀察，而且可以選擇不同給藥途徑，更符合臨床實際［14］。賀福元等［15］認為在中藥藥理學(xué)實驗設(shè)計過程中應(yīng)在機體藥物濃度為零時再進行實驗后的效應(yīng)指標觀察，比較藥物在機體血藥濃度均為零時的效應(yīng)指標變化，分清效應(yīng)指標的變化究竟是藥物產(chǎn)生的作用還是僅僅由于機體的應(yīng)激反應(yīng)造成。按照其實驗設(shè)計的方法主要是研究效應(yīng)體對生物體的動態(tài)作用，回答生物現(xiàn)象過程中的狀態(tài)函數(shù)的量變問題，故建議首選在體實驗。

對于構(gòu)建譜效關(guān)系的藥理實驗應(yīng)當(dāng)根據(jù)研究課題的主要指導(dǎo)思想，建立符合中醫(yī)基礎(chǔ)理論的動物模型，選取準確、快速、公認的方法和指標來進行實驗。趙艷玲等［16］采用平板法測定不同來源板藍根正丁醇部位對大腸桿菌及金葡球菌的半數(shù)抑菌濃度，以此來作為衡量板藍根正丁醇部位的抑菌效果。王婭等［17］以角叉菜膠致大鼠足跖腫脹模型研究白虎湯及各配伍組的抗炎作用，測算腫脹抑制率作為指標。李友等［6］用動態(tài)濁度法檢測不同產(chǎn)地板藍根三氯甲烷萃取物抗內(nèi)毒素生物活性，得到板藍根對內(nèi)毒素抑制的量效關(guān)系曲線及其參數(shù)斜率(k)、半數(shù)有效劑量(IC50)。

2 構(gòu)建譜效關(guān)系的數(shù)據(jù)處理方法

指紋圖譜的測定和藥理學(xué)實驗的方法都處于比較成熟的階段，而如何將“譜”和“效”合理、科學(xué)的聯(lián)系起來還處在探索階段，沒有統(tǒng)一的可以遵循的模式，但根據(jù)文獻報道主要有以下幾種方法。

2.1 灰色關(guān)聯(lián)度分析 關(guān)聯(lián)度是事物之間、因素之間關(guān)聯(lián)性大小的度量。它定量的描述了事物或因素之間相互變化的情況，即變化的大小、方向與速度等的相關(guān)性。如果事物或因素發(fā)展的態(tài)勢基本一致，則可以認為它們之間的關(guān)聯(lián)度較大，反之，關(guān)聯(lián)度較小。與其他的分析方法相比較，灰色關(guān)聯(lián)度分析所要求的數(shù)據(jù)較少，對數(shù)據(jù)的要求較低，原理簡單，易于掌握和理解［18］。陳華國等［19］采用灰色關(guān)聯(lián)度分析虎杖不同極性提取物的HPLC指紋圖譜與其抗炎、抗腫瘤活性的相關(guān)性，研究證明二者有一定的相關(guān)性。朱詩塔等［20］用HPLC法研究掌葉大黃不同炮制品水提物指紋圖譜，用小鼠剪尾尖法研究其止血作用，用灰色關(guān)聯(lián)度分析方法研究其譜效關(guān)系。孟慶剛等［21］用灰色關(guān)聯(lián)統(tǒng)計方法將HPLC圖譜的各組分峰的峰面積和解熱藥效數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)，研究譜效相關(guān)性，找出黃芩解熱作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。

2.2 聚類分析 聚類分析又稱群分析，是根據(jù)“物以類聚”的道理，對樣品或指標進行分類的一種多元統(tǒng)計分析方法，他們討論的對象是大量的樣品或數(shù)據(jù)，要求能合理按各自的特性來進行合理的分類，沒有任何模式可供參考或依循，即是在沒有先驗知識的情況下進行的［22］。盧紅梅等［10］對各廠家的魚腥草注射劑指紋圖譜采用基于歐式距離和均連法的層級聚類分析方法進行聚類，將六種不同廠家的產(chǎn)品分成兩類，再與藥效結(jié)果差異進行比較，得出一類能夠體現(xiàn)抗炎藥效的魚腥草注射液指紋圖譜。趙艷玲等［16］為了研究中藥板藍根的正丁醇提取部位的化學(xué)指紋圖譜和抑菌活性，以系統(tǒng)聚類分析方法研究了不同來源樣品的化學(xué)成分差異性，結(jié)合抑菌活性做相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)板藍根正丁醇部位的抑菌活性有效成分。

2.3 相關(guān)分析 在中藥譜效關(guān)系學(xué)研究中，相關(guān)分析主要是指指紋圖譜中的“峰”與藥效學(xué)中的“效”之間的相互關(guān)系，由于譜效關(guān)系的復(fù)雜性，這種相互關(guān)系一般是非嚴格的、不確定的數(shù)量依存關(guān)系，稱之為相關(guān)關(guān)系，而相關(guān)分析的目的之一就是從這種不嚴格的關(guān)系中判斷其關(guān)系的密切程度［31］。沈嵐等［11］利用SPSS的雙變量相關(guān)分析方法處理所得各來源芍藥甘草的特征色譜峰與藥效抑制率的相關(guān)系數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)芍藥甘草效應(yīng)組分給藥后體內(nèi)4個色譜峰與藥效相關(guān)性較大，呈正相關(guān)。林立等［24］瀉白散中各藥進行正交組合，測定HPLC指紋圖譜及評價祛痰、抗炎作用，采用雙變量相關(guān)分析法處理所得數(shù)據(jù)，得知桑白皮中有兩個峰顯示與祛痰抗炎作用有呈正相關(guān)，初步判斷為二苯乙烯苷類成分。黃勇等［25］用SPSS的雙變量相關(guān)分析法，分析來源于燈盞細辛提取物不同配伍組樣品的12個特征色譜峰與生物活性指標的相關(guān)性。發(fā)現(xiàn)燈盞細辛在指紋圖譜中的B、C組分段具有明顯活性;其中4、7～12號色譜峰與活性呈現(xiàn)正相關(guān)。

2.4 回歸分析 回歸分析是研究一個或多個自變量與一個因變量之間，是否存在某種線性或是非線性的關(guān)系的一種分析方法。中藥譜效關(guān)系研究中多運用多元線性回歸法，主要有強迫引入法、逐步回歸法、強迫剔除法、后向逐步法、前向逐步法。錢俊等［26］將加位四妙丸中各有效部位及各組方藥中的有效部位進行正交組合，測定指紋圖譜及評價抗炎、鎮(zhèn)痛及降尿酸作用，用SPSS統(tǒng)計軟件多元線性回歸分析中的強迫引入法和逐步回歸法處理所得數(shù)據(jù)，得出有效部位群中12個共有峰均與抗炎、鎮(zhèn)痛、將尿酸作用相關(guān)，并進一步得出結(jié)果不同共有峰與不同藥效結(jié)果的相關(guān)性。許良等［27］對蒙藥森登－4湯進行正交設(shè)計，拆方森登－4湯，將所得的16個組方一一做抗炎鎮(zhèn)痛藥理實驗和反相高效液相進行色譜分析，采用多元線性回歸法分析以上化學(xué)數(shù)據(jù)和生物數(shù)據(jù)，在32個色譜峰中有15個與藥理數(shù)據(jù)密切相關(guān)的色譜峰被引入回歸方程，說明原方至少有15中成分在協(xié)同作用，成為抗炎鎮(zhèn)痛主要藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)

3 譜效關(guān)系研究思路

目前中藥譜效關(guān)系學(xué)主要應(yīng)用于單味藥材的質(zhì)量評價和中藥復(fù)方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)這兩方面。其根本的思路都是建立指紋圖譜，進行藥效學(xué)實驗，然后通過數(shù)學(xué)軟件和計算機技術(shù)將二者聯(lián)系起來，即將“譜”與“效”聯(lián)系起來，建立更加合理全面的、符合中醫(yī)中藥理論體系的質(zhì)量評價體系。

3.1 單味中藥材研究 對于單味中藥材，可以根據(jù)研究目的的不同，選取不同產(chǎn)地、不同品種、不同提取部位或是不同炮制方法的樣品建立指紋圖譜和進行藥效學(xué)實驗，從而分析中藥材中哪些成分與藥效顯著相關(guān)，為進一步建立評價藥材質(zhì)量的指紋圖譜進行指導(dǎo)。如趙艷玲等［16］選取10個不同來源的板藍根藥材進行實驗，分析了不用來源的樣品的化學(xué)成分的差異，結(jié)合抑菌活性做相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)板藍根正丁醇部位的抑菌活性有效成分。陳華國等［19］以虎杖不同提取部位的提取物為研究對象，進行HPLC分析和抗菌、抗腫瘤實驗。孟慶剛等［21］將黃芩提取物給予通過干酵母造大鼠發(fā)熱模型。將HPLC圖譜的各組分峰的峰面積和解熱藥效數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)，研究譜效相關(guān)性，找出黃芩解熱作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。

3.2 中藥復(fù)方研究 中藥復(fù)方成分比單味藥材更加復(fù)雜，為研究其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，通常將原方進行拆方。用于拆方的思路和方法主要有單味藥研究法、撇藥分析法、分組研究法、據(jù)有效部位或成分的分組研究法和應(yīng)用數(shù)理原理指導(dǎo)拆方研究等［28］。實際應(yīng)用中，應(yīng)該根據(jù)實際需要，對不同拆方方法所得組別進行指紋圖譜和藥效數(shù)據(jù)的采集，進行譜效關(guān)系的分析。如寧黎麗等［5］通過對吳茱萸湯進行組方藥量變化，在原方基礎(chǔ)上按正交試驗法組成9個不同配比的處方。王婭等［17］對白虎湯及各配伍組共15個樣品進行實驗。錢俊等［26］將加位四妙丸中各有效部位及各組方藥中的有效部位進行正交組合，得出8個樣品進行試驗。

4 總結(jié)

由于中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的差異，中藥是我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的寶貴遺產(chǎn)，具有鮮明的民族特色，無論是它的指導(dǎo)思想還是它的用藥組成，都與西方藥物體系有著很大的區(qū)別。這也決定了現(xiàn)代中藥的研究，沒有一個現(xiàn)成的模版可以借鑒，必須走學(xué)科交叉與創(chuàng)新的道路［29］。中藥譜效關(guān)系將中藥指紋圖譜與中藥藥理學(xué)通過數(shù)理統(tǒng)計方法結(jié)合起來，走了一個多學(xué)科交叉的路線，目前尚處于起步階段，有許多問題需要解決。例如，相對于指紋圖譜構(gòu)建的眾多方法，用于譜效關(guān)系研究的指紋圖譜相對單一，如何將更多的指紋圖譜分析技術(shù)用于譜效關(guān)系研究也成為一個問題。同時，李云飛等［30］提出將中藥多維指紋圖譜用于譜效關(guān)系研究也提供了一個新的思路;藥效學(xué)有效性的表述上大多采用的西醫(yī)的計量標準，而未與中醫(yī)理論相結(jié)合;建立一個科學(xué)合理的數(shù)據(jù)處理方法系統(tǒng)，使其更加準確的表達譜與效之間的關(guān)系。

中藥化學(xué)成分的多樣性與復(fù)雜性是發(fā)揮其療效的物質(zhì)基礎(chǔ)，同時也是質(zhì)量評價的重點與難點，在現(xiàn)有研究手段和條件下，由于中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的差異，使得闡明中藥的有效成分是一項極為困難的研究課題。進一步完善中藥譜效關(guān)系的研究有助于建立一種合理、有效的中藥內(nèi)在品質(zhì)的研究和評價方法，并填補中藥質(zhì)量控制指標與藥效研究相脫節(jié)的空白，這對中藥的現(xiàn)代化和國際化有著重要的意義?？傊兴幾V效關(guān)系的研究將成為今后中藥研究的一個重點方向和有利手段，同樣也是一個研究難點，需要在不斷實踐中探索而完善。

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