抗精神病藥物的新進(jìn)展

邱月平張凌云毛金強(qiáng)

（1 南京市祖堂山精神病院藥劑科 江蘇 南京 211153；2 南京市祖堂山精神病院檢驗(yàn)科 江蘇 南京 211153）

抗精神病藥物的新進(jìn)展

邱月平1張凌云2毛金強(qiáng)1

（1 南京市祖堂山精神病院藥劑科 江蘇 南京 211153；2 南京市祖堂山精神病院檢驗(yàn)科 江蘇 南京 211153）

精神分裂癥嚴(yán)重地影響著人類(lèi)的健康的一種常見(jiàn)疾病，近來(lái)的發(fā)病率有著上升的趨勢(shì)。目前精神分裂癥的臨床治療主要以藥物治療為主。傳統(tǒng)的藥物對(duì)陽(yáng)性精神病性癥狀有效，但因其同時(shí)也伴隨著很多的副作用，從而在臨床應(yīng)用方面表現(xiàn)出較大的局限性。因此抗精神病新藥物研制是未來(lái)精神分裂癥治療的新方向。近年來(lái)抗精神病藥物的研制方面也有了很大的進(jìn)展，為精神分裂癥的治療提供了更多的選擇。本文就近年來(lái)的臨床使用的抗精神病藥物的作用機(jī)制進(jìn)行了綜述。同時(shí)還介紹了介紹了藥物新劑型和給藥途徑，并對(duì)抗精神病藥物的研究作了展望。

抗精神病藥物；作用機(jī)制；新制劑；給藥途徑

精神分裂癥為人類(lèi)常見(jiàn)病，是目前最常見(jiàn)的重型精神病。典型抗精神病藥物（傳統(tǒng)抗精神病藥物）主要有氯丙嗪、奮乃靜等[1]，其作用機(jī)制主要是通過(guò)阻斷中腦—邊緣—皮質(zhì)DA通路D2受體發(fā)揮藥理作用[2]。臨床的共同特點(diǎn)是：對(duì)陽(yáng)性精神病性癥狀有效，但可能引起錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙，對(duì)陰性癥狀和認(rèn)知功能損害無(wú)效，不良反應(yīng)多，對(duì)心血管及肝臟毒性較大，用藥劑量較大，所引起的副作用明顯。隨著人們對(duì)病因的深入了解，20世紀(jì)60年代末以來(lái)開(kāi)發(fā)了非典型精神病藥物，與傳統(tǒng)的抗精神病藥物相比，新型抗精神病藥物的優(yōu)勢(shì)不僅僅體現(xiàn)在對(duì)精神病患者急性發(fā)作的治療上，還包括了錐體外系癥狀、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等副作用小，無(wú)需配合抗膽堿藥物使用；治療的耐受性和依從性較好；在改善陽(yáng)性、陰性癥狀和認(rèn)知功能方面的治療作用強(qiáng)，較少或不會(huì)引起EPS，不會(huì)因催乳素水平升高而導(dǎo)致內(nèi)分泌的不良反應(yīng)等[3]。近年來(lái)人們對(duì)藥物的作用機(jī)制、新劑型和新工藝、新的給藥途徑進(jìn)行了許多研究，本文對(duì)此作簡(jiǎn)要介紹。

1 作用機(jī)制

1.1 5-HT3受體

5-HT3拮抗劑能減輕精神病癥狀，尤其是改善精神狀態(tài)和社交行為。有報(bào)道能減輕遲發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙和精神錯(cuò)亂。近期有研究證實(shí)，對(duì)慢性精神病患者的陰性癥狀和認(rèn)知損害。昂丹司瓊有潛在的輔助治療作用。昂丹司瓊和氟哌啶醇兩者合用可進(jìn)一步減輕如震顫麻痹、靜坐不能等副作用的嚴(yán)重程度。

不同類(lèi)物質(zhì)的5-HT3受體阻斷作用均顯示抗精神病作用，微摩爾濃度三環(huán)類(lèi)化合物以及丁酰苯、氟哌啶醇在人類(lèi)和鼠類(lèi)中顯示5-HT3受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑作用。非典型抗精神病藥物氯氮平毫微摩爾濃度作為5-HT3受體的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑。從氯氮平潛在的與5-HT3受體相關(guān)的抗精神病作用效果來(lái)看，精神病患者HTR3基因自然產(chǎn)生非同義突變，這或許與不同種抗精神病藥物不同的療效相關(guān)[4]。5-HT3受體拮抗劑能減少多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)，抗精神病藥物對(duì)5-HT3受體的阻斷作用有助于增加療效[5]。

1.2 5-HT7受體

5-HT7受體發(fā)現(xiàn)后不久就進(jìn)行了一次決定與新受體親和力的多個(gè)藥品的篩選，其中發(fā)現(xiàn)數(shù)個(gè)抗精神病藥物與5-HT7受體有高親和力，據(jù)此認(rèn)為部分作用可能受該受體調(diào)控。特別高親和力的見(jiàn)于氯氮平、利培酮等非典型抗精神病藥。推測(cè)其獨(dú)特性（無(wú)錐體外系副作用）可能與這些藥物與5-HT7受體作用有關(guān)。氨磺必利，一種具有抗抑郁和抗精神病雙重作用的藥物亦顯示與5-HT7受體的高親和力。氨磺必利對(duì)5-HT7受體的作用極有可能發(fā)揮其抗抑郁作用，但亦有可能與其抗精神病作用有關(guān)。應(yīng)用前脈沖抑制（PPI）進(jìn)行了數(shù)個(gè)試圖證實(shí)5-HT7受體與精神病可能的相關(guān)性的研究，盡管PPI不能反映所用精神病的特征，但由于其既可應(yīng)用于人類(lèi)，又可應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物，因而是一種特別吸引人的模型。

前脈沖抑制的特殊性在于評(píng)價(jià)抗精神病的可能的新治療，新治療的機(jī)制在于藥理性地中斷PPI的能力?，F(xiàn)已鑒別出PPI的多巴胺能、5-羥色胺能、谷氨酸鹽能組成。典型抗精神病藥物與多巴胺能機(jī)制有關(guān)，非典型抗精神病藥物則主要與谷氨酸鹽能機(jī)制有關(guān)。研究顯示，使用選擇性5-HT7受體阻斷劑SB-258741可調(diào)節(jié)Wistar鼠PPI模型的行為[6]。

另外，在精神病患者中研究發(fā)現(xiàn)其額葉背外側(cè)前部皮層中的5-HT7受體 mRNA下調(diào)了，海馬中則沒(méi)有[7]。

1.3 神經(jīng)激肽3受體阻斷劑

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示神經(jīng)激肽3（NK3）受體在中腦多巴胺功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用，人們相信精神病的部分癥狀與多巴胺功能亢進(jìn)有關(guān)，因而假定速激肽參與這種疾病的病理生理過(guò)程[8]。NK3受體主要存在于黑質(zhì)和腹側(cè)被蓋區(qū)，腦內(nèi)DA神經(jīng)元高濃度區(qū)。在原始培養(yǎng)的沙鼠中腦中，NK3受體激動(dòng)引起自發(fā)性DA釋放增加和多巴胺神經(jīng)元Ca2+內(nèi)流。近期數(shù)個(gè)研究顯示，應(yīng)用NK3受體拮抗劑可促進(jìn)皮質(zhì)區(qū)多巴胺的釋放，提示其可對(duì)抗精神病患者的前額功能低下。在精神病患者中PPI降低，應(yīng)用如阿撲嗎啡等擬精神病藥物可在動(dòng)物中作為模型。結(jié)果顯示NK3受體拮抗劑可翻轉(zhuǎn)阿撲嗎啡誘導(dǎo)的PPI低下。其效果與應(yīng)用非典型抗精神病藥物利培酮相當(dāng)。數(shù)個(gè)在精神病患者中進(jìn)行的他奈坦Ⅱ期試驗(yàn)，與安慰劑作對(duì)照，結(jié)果顯示，藥物顯著降低PANSS評(píng)分，程度類(lèi)似于利培酮[9]。

1.4 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）

BDNF在精神病患者的病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，在控制高級(jí)認(rèn)知、執(zhí)行功能方面，從結(jié)構(gòu)和功能來(lái)看前額皮質(zhì)是關(guān)鍵[10]。此區(qū)受損者者主要表現(xiàn)出精神病的陰性體征。在動(dòng)物模型和精神病患者死后腦的尸檢發(fā)現(xiàn)BDNF與皮質(zhì)醇水平負(fù)相關(guān)。

近期的一項(xiàng)研究顯示，氯氮平與第一代抗精神病藥物相比其與血清BDNF水平正相關(guān)。實(shí)驗(yàn)者推測(cè)這可能解釋了相對(duì)于第一代抗精神病藥氯氮平具有的優(yōu)勢(shì)，尤其是在認(rèn)知功能方面。另一項(xiàng)研究顯示利培酮和氯氮平的治療與BDNF水平的升高相關(guān)。與氯氮平相比，用利培酮治療的增加顯著，尤其在男性患者中。

PANSS評(píng)估精神病陽(yáng)性體征與BDNF負(fù)相關(guān)，提示BDNF對(duì)于診斷和治療有利，變化的確切機(jī)制未明[11]。

1.5 其他

Costa等報(bào)道，對(duì)精神病患者和雙相障礙患者死后腦的尸檢，發(fā)現(xiàn)其海馬和皮層中的γ-氨基丁酸的神經(jīng)病理特征。這一神經(jīng)病理特征是GAD67 mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)減少以及reelin mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)減少[12]。

2 新制劑和新工藝

納米微粒作為藥物載體有助于增加藥物在水中的穩(wěn)定性，取得較好的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，減少毒性，提高療效[13]。由于納米微粒功能的多樣性，中樞系統(tǒng)的治療藥物既可以物理性地包裹在納米微粒中，又可以與納米微粒共價(jià)結(jié)合。納米微?？杀恢瞥赡７聝?nèi)源性分子的結(jié)構(gòu)特征以促進(jìn)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。受體介導(dǎo)的靶向納米微粒的遞送是中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療藥物遞送的一種常用機(jī)制。其中靶向性最好的遞送系統(tǒng)是利用結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定的生物活性分子（如抗體）作為其靶向配基[14]。

納米載體這一概念可適用于一大類(lèi)藥物遞送載體，包括樹(shù)枝狀聚合物、微囊、脂質(zhì)體、納米級(jí)陶瓷和聚合物納米微粒。納米載體是粒徑在1～300nm且含有藥劑的膠體系統(tǒng)。它能由多種物質(zhì)制得，包括聚合物、脂類(lèi)、陶瓷等。其中聚合物具有最好的結(jié)合特性，它們穩(wěn)定且對(duì)許多藥劑的載藥量大，對(duì)藥物釋放有控制。它們研究和使用的歷史較長(zhǎng)，其安全性更可靠。此外，它們易于修飾，顯示其可作為表面結(jié)合的配基的特性，這有助于提高藥物的靶向性。

已有報(bào)道數(shù)種類(lèi)型的高密度正電荷聚合物納米微粒能通過(guò)血腦屏障。殼聚糖是一種天然的、生物可降解的、生物相容的多糖[15]。它能有效地形成納米微粒。早期研究顯示，鼻內(nèi)應(yīng)用載有雌二醇的殼聚糖納米微粒能使足量的雌二醇進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。最近的研究證實(shí)，殼聚糖納米微粒可用于遞送肽類(lèi)、多巴胺等進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。此外，殼聚糖微粒表面可修飾，使其具有一類(lèi)血腦屏障旁路配基的特點(diǎn)。在未來(lái)應(yīng)用中特別令人感興趣的是，在pH＜6時(shí)，殼聚糖的氨基解離，使聚合物帶正電荷，因而使其在核酸的遞送中成為吸引人的一個(gè)重點(diǎn)[9]。

3 新的給藥途徑

據(jù)估計(jì)市場(chǎng)上98%的小分子藥物和100%大分子藥物不能進(jìn)入腦內(nèi)。因而，如何使藥物通過(guò)血腦屏障成為研究的一個(gè)重點(diǎn)，近年來(lái)，人們研究了經(jīng)鼻給藥的途徑，雖然藥物自鼻上皮至中樞神經(jīng)系統(tǒng)各部分的路徑和機(jī)制目前未完全闡明，但在鼠和猴經(jīng)鼻應(yīng)用I125標(biāo)記蛋白質(zhì)后的中樞分布提示，藥物遞送的發(fā)生分別沿鼻上皮的嗅神經(jīng)和三叉神經(jīng)的組成部分至嗅球和腦干。從這些最初的入腦進(jìn)一步分布到其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域。為使鼻內(nèi)給藥能遠(yuǎn)距離、廣泛的分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，至少需要以下三個(gè)順序的運(yùn)送步驟。①通過(guò)鼻通道的上皮組織屏障。②藥物從鼻粘膜到達(dá)臨近顱骨表面的軟腦膜處的腦入口。③從這些最初的腦內(nèi)入口處分布至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他部分。

一系列人類(lèi)鼻內(nèi)應(yīng)用生物制劑的例子清楚地表明了其中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，較早的一項(xiàng)研究比較了靜脈注射和鼻內(nèi)應(yīng)用精氨酸升壓素。靜脈注射后升壓素血漿濃度顯著升高，但只有鼻內(nèi)給藥顯著升高了衡量大腦活動(dòng)的P3成分[16]。

4 展 望

隨著人們對(duì)精神病發(fā)病機(jī)制的了解，人們研制了許多非典型精神病藥。進(jìn)一步了解發(fā)病機(jī)制對(duì)于開(kāi)發(fā)新藥，降低毒、副作用有著非常重要的作用。另外，新工藝的應(yīng)用，新劑型的研制也成為一個(gè)重要的發(fā)展方向，特別是將兩者結(jié)合起來(lái)具有巨大的優(yōu)勢(shì)，將進(jìn)一步提高靶向性，顯著降低毒、副作用。對(duì)新給藥途徑的研究，既能使藥物通過(guò)血腦屏障，較好地發(fā)揮療效。又可能改善患者的依從性?？傊?，對(duì)病因的進(jìn)一步研究，新材料、新工藝的應(yīng)用，新制劑的研制和多個(gè)領(lǐng)域的合作將成為抗精神病藥物的很重要的研究方向。

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