腫瘤多藥耐藥機(jī)制及其相關(guān)信號(hào)通路的研究進(jìn)展

邢風(fēng)娟，王 巖，孟令杰

（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 臨床基因診療中心，吉林 長春 130033）

腫瘤多藥耐藥機(jī)制及其相關(guān)信號(hào)通路的研究進(jìn)展

邢風(fēng)娟，王 巖＊，孟令杰

（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 臨床基因診療中心，吉林 長春 130033）

＊通訊作者

臨床腫瘤治療中化療藥物的應(yīng)用在一定程度上抑制了腫瘤的生長，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，但近年來，腫瘤多藥耐藥的產(chǎn)生嚴(yán)重影響了化療對(duì)腫瘤的療效。多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）由一種抗腫瘤藥物誘發(fā)，同時(shí)產(chǎn)生對(duì)多種結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不同的藥物敏感性減弱，導(dǎo)致化療失敗。MDR產(chǎn)生機(jī)制主要包括以下方面。

1 腫瘤耐藥的主要分子生物學(xué)機(jī)制

1.1 ABC盒式轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的高表達(dá) 主要有P－糖蛋白（P－glycoprotein），多藥耐藥相關(guān)蛋白（multi－drug resistance related protein，MRP），肺耐藥相關(guān)蛋白（lung resistance－related protein，LRP）和乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）等。P－gp是一種由多藥耐藥基因 MDR1編碼的，分子量170KD的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，具有ATP酶活性，能將多種化療藥物從胞內(nèi)泵出胞外，從而降低胞內(nèi)的有效藥物濃度致多藥耐藥的產(chǎn)生［1］。MRP與P－gp同屬于ATP盒式轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族。MRP是谷胱甘肽、葡萄糖醛酯、硫酸鹽化合物的主要轉(zhuǎn)運(yùn)者，也是抗腫瘤藥物主要轉(zhuǎn)運(yùn)者。MRP1存在于多種腫瘤細(xì)胞中，與細(xì)胞的耐藥相關(guān)。BCRP也是ATP盒式轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族成員之一，是一種膜蛋白，在胎盤、肝臟、血腦屏障等分布廣泛，也是參與多藥耐藥的主要成員之一［2］。LRP不屬于ABC家族，它能阻止化療藥物進(jìn)入細(xì)胞核，也能通過胞吐作用將胞內(nèi)的藥物排出。

1.2 酶介導(dǎo)的MDR 主要有谷胱甘肽－S轉(zhuǎn)移酶（Glutathione S－transerases，GST），DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（TopoⅡ）和蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC）等。GST與細(xì)胞的解毒功能相關(guān)，其催化谷胱甘肽與化療藥物相結(jié)合，使藥物代謝為無毒性物質(zhì)。其次，谷胱甘肽與化療藥物相結(jié)合形成GSH－藥物結(jié)合物（GSH－X），然后被多藥耐藥相關(guān)蛋白泵出細(xì)胞外，降低胞內(nèi)藥物濃度。DNA拓?fù)涿改艽呋菪鼶NA的解旋反應(yīng)，參與DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄。TopoⅡ能與蒽環(huán)類抗生素結(jié)合，切斷DNA導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。TopoⅡ活性、含量的下降或者基因突變都將導(dǎo)致細(xì)胞耐藥的產(chǎn)生［3］。PKC可以增加P－gp的磷酸化水平，使細(xì)胞內(nèi)藥物聚集濃度減少，從而增加耐藥性。

1.3 控制凋亡的基因和蛋白的改變 腫瘤細(xì)胞抗凋亡是MDR的重要機(jī)制之一，多數(shù)化療藥物是通過細(xì)胞凋亡導(dǎo)致細(xì)胞死亡。抗凋亡基因的過度表達(dá)或凋亡基因缺失都將導(dǎo)致MDR產(chǎn)生。野生型P53基因可以抑制多種癌基因，并參與DNA損傷修復(fù)。突變型P53基因使腫瘤細(xì)胞逃逸放化療所致DNA損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生耐藥。Bcl－2是一種抗凋亡基因，其過度表達(dá)時(shí)將抑制細(xì)胞凋亡，使腫瘤細(xì)胞重新生長。Survivin是凋亡抑制蛋白家族中最小的成員，在多種腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)，參與腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展、化療耐藥。將Survivin沉默后，肺腺癌和軟骨肉瘤細(xì)胞G2／M期阻滯，且對(duì)化療藥物敏感性增強(qiáng)，原因與化療藥物作用于細(xì)胞后Caspase3／7活性增強(qiáng)促進(jìn)了細(xì)胞的凋亡有關(guān)［4，5］。

2 腫瘤多藥耐藥的相關(guān)信號(hào)通路

2.1 PTEN／PI3K／AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

PI3K／AKT是促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制凋亡的一條經(jīng)典信號(hào)通路。近年來研究發(fā)現(xiàn)，其在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中也起了主要的作用，如參與血管發(fā)生，化療耐藥和放療抗拒等。磷脂酰肌醇－3激酶 （phosphatidylinositol－3－kinase，PI3K）為 一 種胞質(zhì)蛋白，具有絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶和磷脂酰肌醇激酶雙重活性。當(dāng)細(xì)胞受各種生長因子等刺激后，PI3K的激活將導(dǎo)致3，4－二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）轉(zhuǎn)化為3，4，5－三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3）［6］。PIP3可與胞內(nèi) AKT結(jié)合，進(jìn)而激活A(yù)KT。AKT是原癌基因c－AKT編碼的一種絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶，有三個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)分別為PH區(qū)，激酶／催化區(qū)，調(diào)節(jié)區(qū)。PIP3與AKT的PH結(jié)構(gòu)域結(jié)合并介導(dǎo)AKT由胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到胞膜。激活后的磷酸化AKT蛋白再到胞漿中或者胞核內(nèi)，將磷酸化下游靶蛋白，最終產(chǎn)生一系列生物學(xué)反應(yīng)。

2.2 PI3K／AKT信號(hào)通路的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

PI3K／AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受多因子調(diào)節(jié)，參與調(diào)節(jié)的分子主要是負(fù)反饋分子，包括PTEN、CTMP（carboxyl terminal modulator protein ）、PHLPP（PH domain leucinerich repeat protein phosphatase）和SHP2（Src homology phosphotyrosyl phosphatase 2）等抑癌蛋白［7］。PTEN是一種具有雙重特異性磷酸酶活性的抑癌基因，其編碼的蛋白能使PIP3去磷酸化，阻斷PI3K／AKT信號(hào)通路，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖、抑制腫瘤新生血管生成，抑制腫瘤遷移和侵襲、逆轉(zhuǎn)細(xì)胞耐藥等作用。

NF－KB蛋白家族是一種多效性轉(zhuǎn)錄因子，可以與啟動(dòng)子部位的KB位點(diǎn)發(fā)生特異性結(jié)合從而促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄表達(dá)。最基本的NF－KB信號(hào)通路，包括IKB激酶復(fù)合物，IKB蛋白和NF－KB二聚體。當(dāng)細(xì)胞受到刺激后，IKB激酶被激活，從而導(dǎo)致IKB蛋白降解，NF－KB得以釋放，并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核中與目的基因結(jié)合，促進(jìn)目的基因轉(zhuǎn)錄。激活的PI3K／AKT能夠?qū)е翴KB激酶磷酸化，激活NF－KB進(jìn)而改變基因的表達(dá)來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，抑制凋亡，促進(jìn)遷移。mTOR，雷帕霉素作用的靶分子，是一種絲氨酸／蘇氨酸激酶。mTOR是PI3K／AKT信號(hào)通路主要的下游分子。AKT可激活mTOR，激活的mTOR可調(diào)控多種基因的翻譯，如cyclinD、CDK4、c－myc等，進(jìn)而調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長增殖，細(xì)胞周期，遷移等［8］。

2.3 PTEN／PI3K／AKT在腫瘤多藥耐藥中的研究進(jìn)展

PTEN／PI3K／AKT信號(hào)通路介導(dǎo)與 p－gp，MRP1介導(dǎo)的多藥耐藥存在密切聯(lián)系。Lee等研究發(fā)現(xiàn)人前列腺癌PTEN基因缺失的細(xì)胞系A(chǔ)KT及P－Akt的表達(dá)均高于PTEN陽性表達(dá)的細(xì)胞，且前者對(duì)阿霉素和紫杉醇有較高的耐藥性。PI3K活化可增加CaP（人前列腺癌細(xì)胞系）內(nèi)MRP1基因及蛋白的表達(dá)水平，致細(xì)胞耐藥性增強(qiáng)，而LY294002（PI3K抑制劑）能增強(qiáng)CaP對(duì)阿霉素和紫杉醇的敏感性［9］。楊玉捷等通過體外誘導(dǎo)法成功建立人結(jié)腸癌的順鉑耐藥細(xì)胞系，LY294002阻斷PI3K／AKT信號(hào)通路后，耐藥細(xì)胞株中的P－AKT蛋白水平顯著降低，且細(xì)胞的生長抑制率和凋亡率均明顯升高［10］，提示細(xì)胞耐藥的產(chǎn)生與PI3K／AKT的激活抑制了腫瘤細(xì)胞的凋亡有關(guān)。PI3K／AKT信號(hào)通路激活后可上調(diào)mTOR表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞的增殖，抑制凋亡，導(dǎo)致細(xì)胞的多藥耐藥。人肺腺癌耐順鉑細(xì)胞株A549／CDDP與A549細(xì)胞比，AKT1的基因和蛋白表達(dá)水平增多，且耐順鉑機(jī)制與PI3K／AKT／mTOR信號(hào)通路激活有關(guān)，經(jīng)LY294002或雷帕霉素（mTOR抑制劑）處理后，明顯地抑制了耐藥細(xì)胞的增殖［11］。Wortmannin（PI3K抑制劑）處理白血病耐藥細(xì)胞后，耐藥細(xì)胞MRP1表達(dá)下調(diào)，胞內(nèi)Rhodamine123蓄積減少，可能與PI3K／AKT信號(hào)通路被抑制而導(dǎo)致的P53蛋白增多有關(guān)。P53可抑制MRP1啟動(dòng)子活性，，降低胞內(nèi)MRP1表達(dá)。而耐藥細(xì)胞中p－gp與上述信號(hào)通路無關(guān)［12］。報(bào)道證實(shí)，PI3K／AKT的下游作用因子NF－KB可以激活MDR1基因的轉(zhuǎn)錄。抑制NF－KB可以降低人結(jié)腸癌HCT15細(xì)胞 MDR1mRNA和p－gp的表達(dá)。雷公藤內(nèi)酯（TPL）作為NF－KB的抑制劑與阿霉素聯(lián)合應(yīng)用可以明顯增強(qiáng)K562／A02對(duì)阿霉素的藥物敏感性。TPL可以明顯抑制p－gp的表達(dá)，致胞內(nèi)抗腫瘤藥物濃度增加［13］。

LY294002可明顯抑制PI3K／AKT信號(hào)通路，改善耐藥細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的敏感性，提高化療療效。LY294002預(yù)處理胃癌耐藥細(xì)胞SGC7901／ADR和白血病耐藥細(xì)胞K562／DNR可部分抑制p－AKT和P－gp的表達(dá)，增強(qiáng)藥物敏感性，隨著處理時(shí)間的延長，胞內(nèi)藥物蓄積有增強(qiáng)的趨勢［14］。石小燕等用LY294002處理卵巢癌耐藥細(xì)胞A2780／Taxol細(xì)胞后，流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞凋亡率明顯升高；A2780／Taxol細(xì)胞對(duì)紫杉醇敏感性增加，相對(duì)逆轉(zhuǎn)率達(dá)78%；MDR1mRNA、P－Akt及 P－gp蛋白均明顯降低［15］，提示可把阻斷PI3K信號(hào)通路作為分子靶向治療的方向，研究相應(yīng)小分子抑制劑，逆轉(zhuǎn)MDR。

3 MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

3.1 MAPK信號(hào)通路

MAPK，絲裂原活化蛋白激酶，是哺乳動(dòng)物內(nèi)廣泛存在的一類絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶。MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要分為4類，分別為：細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK1／ERK2），c－Jun氨基末端激酶（JNK1，2，3／SAPK），p38絲裂原活化蛋白激酶 （p38MAPKαβγ），ERK5／大 絲 裂 素 活 化 蛋 白 激 酶（ERK5／BMK1）［16］。不同的信號(hào)刺激可以激活不同的通路。ERK1／2信號(hào)通路主要是在生長因子，有絲分裂原、G蛋白耦聯(lián)受體等刺激時(shí)連續(xù)激活Raf，MEK1／2，ERK1／2促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化。JNK有三種異構(gòu)體即JNK1，JNK2，JNK3。JNK／SAPK可被炎性細(xì)胞因子、紫外線、熱休克、氧化損傷等刺激因素激活，主要參與炎癥與細(xì)胞凋亡過程。活化的JNK由胞膜轉(zhuǎn)移至胞核，激活下游轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)凋亡相關(guān)基因表達(dá)［17］。P38是一種38KD的酪氨酸蛋白激酶，存在于胞核和胞質(zhì)中，可以磷酸化激活轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)基因的表達(dá)。P38MAPK主要參與細(xì)胞凋亡，但也可促進(jìn)細(xì)胞增殖，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

3.2 MAPK在腫瘤多藥耐藥中的研究進(jìn)展

3.2.1 ERK1／2在腫瘤多藥耐藥中的研究 表皮生長因子（EGF）或成纖維生長因子（bFGF）可作為刺激因子與相應(yīng)受體結(jié)合，通過受體蛋白酪氨酸激酶激活Ras（調(diào)節(jié)性GTP酶），活化的Ras激活Raf（MAPKK激酶）并將其定位于細(xì)胞膜，最終激活的ERK1／2從胞膜轉(zhuǎn)移至胞核參與調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子，完成細(xì)胞的生長、增殖、分化。近年來發(fā)現(xiàn)ERK通路不僅與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，也參與了腫瘤的耐藥過程，其作用機(jī)制可能是通過調(diào)控MDR1基因及蛋白的表達(dá)。Kazuhiro等研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性和外源性P－gp的表達(dá)均由 MEK／ERK／RSK信號(hào)通路調(diào)節(jié)，U0126（MEK抑制劑）或者沉默RSK促進(jìn)P－gp的降解而不改變MDR1基因水平，激活上述通路 后 P－gp 表 達(dá) 增 加［18］。Yang 等 研 究 發(fā) 現(xiàn) 人 腎 癌NIH3T3細(xì)胞外刺激激活PLC（磷脂酶C），進(jìn)而通過Raf／MEK／ERK信號(hào)通路調(diào)節(jié) MDR1mRNA 的表達(dá)［19］。Feng Yan等ERK1／ERK2能下調(diào)肝癌耐藥細(xì)胞HepG2／ADM與SMMC7721／ADM 的 P－gp的表達(dá)［20］。J.Kisucka等證實(shí)敏感和耐藥細(xì)胞L1210的ERK表達(dá)水平無變化，但P－ERK在耐藥細(xì)胞中高表達(dá)，加入ERK抑制劑PD98059和U0126處理后，耐藥細(xì)胞的p－gp表達(dá)下降［21］。

3.2.2 JNK和P38在腫瘤多藥耐藥中的研究 JNK接受上游信號(hào)被激活后，可以進(jìn)一步激活核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子c－Jun，c－Jun可通過調(diào)節(jié)MDR1、MRP1基因或蛋白水平參與耐藥。c－Jun活化可下調(diào)K562／A02耐藥細(xì)胞中 MDR1基因的表達(dá)［22］。隋華等人將 MDR1基因轉(zhuǎn)染至 HCT8和 HCT8／V細(xì)胞，MDR1啟動(dòng)子的活性明顯增高。加入JNK抑制劑sp600125后，HCT8／V細(xì)胞中MDR1基因啟動(dòng)子活性表達(dá)明顯降低。結(jié)果提示阻斷JNK信號(hào)通路抑制了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，使人結(jié)腸癌耐藥細(xì)胞的MDR1的基因表達(dá)降低，從而降低了細(xì)胞的耐藥性［23］。Zhou等［24］的研究發(fā)現(xiàn)胃癌耐藥細(xì)胞株EPG85－257RDB和胰腺癌耐藥細(xì)胞株EPP85－181RDB高表達(dá)p－gp，而JNK和p－c－jun表達(dá)低于親本細(xì)胞。在穩(wěn)定轉(zhuǎn)染了高表達(dá)JNK的質(zhì)粒后，兩種耐藥細(xì)胞的MDR1基因及蛋白表達(dá)均降低，并呈時(shí)間，劑量依賴性。提示JNK能誘導(dǎo)耐藥細(xì)胞內(nèi)p－gp表達(dá)減少，胞內(nèi)阿霉素、柔紅霉素蓄積量明顯增多。Feng Yan等［25］人成功構(gòu)建了肝癌耐藥細(xì)胞SMMC－7721／ADM，檢測顯示高表達(dá)p－gp蛋白。與親本細(xì)胞比耐藥細(xì)胞中JNK1，JNK2，JNK3 的基因表達(dá)減少，P－JNK1，PJNK2，P－JNK3蛋白表達(dá)均減少。P－JNK2／3表達(dá)越低，耐藥細(xì)胞耐藥性越高。提示JNK的活性與肝癌細(xì)胞耐藥性呈負(fù)相關(guān)。然而，與上述結(jié)果截然不同的是在其他細(xì)胞中，JNK活化后可以刺激MRP1基因表達(dá)。小細(xì)胞肺癌GLC4細(xì)胞在阿霉素處理8小時(shí)后即有MRP1基因明顯的增加，16小時(shí)即有明顯的蛋白表達(dá)。其可能的機(jī)制是，阿霉素誘導(dǎo)JNK活化，JNK激活c－Jun，p－c－Jun與 MRP1基因啟動(dòng)子 AP－1相互作用進(jìn)而使MRP1基因表達(dá)增多［26］。

p38MAPK參與細(xì)胞耐藥可能與凋亡基因的激活，耐藥基因或蛋白的改變有關(guān)。焦今文等［27］發(fā)現(xiàn)上皮性卵巢癌經(jīng)多療程化療后p38MAPK通路受抑制，導(dǎo)致Survivin、ERCC1、LRP的表達(dá)增高，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤順鉑耐藥的產(chǎn)生。SB203580（p38抑制劑）處理后的L1210／VCR細(xì)胞對(duì)長春新堿的敏感性增加，胞內(nèi)長春新堿的藥物濃度增加。SB203580并沒有改變 MDR1基因和p38－MAPK蛋白的表達(dá)，但是p38－MAPK的活化增強(qiáng)。耐藥的改變可能是SB203580作用于p－gp的結(jié)果［28］。SB202190（p38－MAPK 抑制劑）通過降低轉(zhuǎn)錄因子 AP－1的活性來抑制 MDR1基因的表達(dá)［29］。p38－MAPK在MDR1基因表達(dá)中起的作用與細(xì)胞類型相關(guān)。ERK，JNK，P38MAPK信號(hào)通路存在著廣泛的交叉作用 。而PI3K／AKT和MAPK信號(hào)通路作為與細(xì)胞生命活動(dòng)密切相關(guān)的兩條信號(hào)通路，彼此也存在著密切的聯(lián)系，可以交叉激活。

4 PKC信號(hào)通路及在腫瘤多藥耐藥中的研究

PKC是一種鈣和磷脂依賴的絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶，經(jīng)第二信使激活后PKC通過磷酸化蛋白或者參與其他基因轉(zhuǎn)錄參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等多種生物學(xué)。目前研究PKCα與腫瘤的多藥耐藥相關(guān)［30］。PKCα、PKCε及 P－gp在卵巢癌中表達(dá)明顯高于正常、良性、交界性上皮性腫瘤的表達(dá)，復(fù)發(fā)癌組織中PKCα、PKCε及P－gp的表達(dá)明顯高于初治者［31］?？赡艿臋C(jī)制如下：通過激活啟動(dòng)子增強(qiáng) MDR1基因轉(zhuǎn)錄，致p－gp蛋白增多；增加p－gp磷酸化；介導(dǎo) MRP1轉(zhuǎn)錄水平的提高。加入PKC的抑制劑Staurosporine后，細(xì)胞內(nèi)MDR1的表達(dá)升高，胞內(nèi)藥物濃度增高。

5 其他

耐藥的產(chǎn)生不僅與基因和蛋白表達(dá)密切相關(guān)，也與腫瘤藥物被泵出胞外過程相關(guān)。阿帕替尼可以通過刺激p－gp及MRP1的ATP酶活性增強(qiáng)耐藥細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性，胞內(nèi)羅丹明123蓄積量增多，并未改變MDR1及MRP1基因和蛋白水平，PI3K／AKT和 ERK信號(hào)通路也未激活［32］。YC－1能明顯抑制耐藥細(xì)胞中p－gp的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，增加胞內(nèi)藥物蓄積量，且依賴于 NO／cGMP／PKG／ERK信號(hào)通路［33］。

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1007－4287（2013）02－0379－04

國家自然科學(xué)基金（81172000）資助項(xiàng)目

2012－08－02）