針灸治療頭痛臨床研究統(tǒng)計設(shè)計述評

錢俐俐，范剛啟

(1．南京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇南京210046;2．南京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，江蘇南京210001)

頭痛是目前全球性疾病之一，藥物治療占主導(dǎo)地位，但因其不良反應(yīng)，很多患者寧愿忍受頭痛的痛苦及對日常生活的影響，也不接受藥物治療，這種現(xiàn)象在國外越發(fā)普遍［1］。取而代之的各種非藥物療法不斷出現(xiàn)，其中“針灸療法”頗受歡迎，廣泛應(yīng)用于國內(nèi)外，尤其是1998年國際頭痛協(xié)會對針灸治療頭痛有效達(dá)成一致后，針灸在國外成為一種切實(shí)可行的治療頭痛的方法［2］。

為準(zhǔn)確評價針灸治療頭痛療效，將循證醫(yī)學(xué)與針灸醫(yī)學(xué)有效結(jié)合起來，是今后研究的必然選擇。隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)是目前國際公認(rèn)的檢驗(yàn)、評價臨床療效的金標(biāo)準(zhǔn)。筆者通過閱讀近10年國內(nèi)外有關(guān)針灸治療頭痛的文獻(xiàn)，對其統(tǒng)計設(shè)計(主要是針對RCT設(shè)計)進(jìn)行總結(jié)并淺要述評如下。

1 統(tǒng)計設(shè)計

1．1 基本資料

受試者的來源，國內(nèi)大多是來醫(yī)院就診的患者，而國外大部分通過報紙［3，4］或寄信方式［5］。基線資料中診斷標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)外多數(shù)采用國際頭痛協(xié)會制定的標(biāo)準(zhǔn)，參考年代有 1988［5，6］、1998［7］、2004［8］年。但相當(dāng)數(shù)量的文獻(xiàn)，選擇行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或自制標(biāo)準(zhǔn)［9，10］。另外，基線的確定多數(shù)文獻(xiàn)以治療前各組年齡、性別、病程等統(tǒng)計無差異為前提，少數(shù)研究［3，4－11］把入選后 4 周內(nèi)未接受治療的頭痛日記作為基線，以便與治療后進(jìn)行比較。

1．2 隨機(jī)分組

國內(nèi)針灸治療頭痛文獻(xiàn)，RCT設(shè)計較少，有的僅有“隨機(jī)”、“隨機(jī)分組”字樣，并沒有具體方法;而國外大部分文獻(xiàn)都明確指出是RCT研究，且對隨機(jī)分組的方法進(jìn)行具體說明。分組法國外多通過電腦、隨機(jī)數(shù)字表或電話形式隨機(jī)分組，由專人負(fù)責(zé)，針灸醫(yī)師和受試者都不知情，即“分配隱藏”，這種方法在國內(nèi)也有人使用［12］。Vickers AJ等［5］分組遵循“最小隨機(jī)化”原則，即按照年齡、性別、頭痛類型、病程等分組，使各組基線基本一致。

1．3 盲法

因針灸療法的特殊性，很難做到操作者盲，多數(shù)為單盲，即“受試者盲”。嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲性O(shè)計還需做到數(shù)據(jù) 操作者盲［13］。由于文化背景的差異性，國內(nèi)針灸治療頭痛的研究，極少數(shù)研究使用盲法［11］，國外則較為普遍，尤其是“單盲”，Linde K 等［3］、Melchart D 等［4］在試驗(yàn)開始之前，告知受試者“治療的組別不同，針刺方法可能有異，但臨床上都有療效”，盡管如此，盲法仍不滿意。

1．4 對照組的選擇

目前針灸臨床研究中對照方法多種多樣，介于針灸的自身特點(diǎn)，如何正確選擇對照法仍是當(dāng)今學(xué)術(shù)界一大難題。筆者就針灸治療頭痛的幾種國內(nèi)外常見對照方法歸納如下。

1．4．1 針灸安慰對照 張宏偉等［14］指出常用的針灸安慰對照有針刺部位(非穴位/非治療穴位)、針刺深度(穴位/非穴位淺刺法)、是否需要輔助工具(非刺入法的安慰針具及模擬皮表電刺激等)。國內(nèi)外學(xué)者以此為基礎(chǔ)，不斷尋找更適合針灸安慰對照的方法，以提高針灸科研質(zhì)量。筆者認(rèn)為設(shè)立針灸安慰對照目的主要在于評價針灸的特異性(穴位、刺法、工具等)和療效的差異。不過，所謂的“安慰對照”的對照內(nèi)容，如非穴位點(diǎn)、刺法中的淺刺法、非刺入法安慰針具等，是否真的僅具有“安慰”作用，而無治療效應(yīng)(療效)，近年來爭議較大，并已造成一定的混亂。近幾年國際上發(fā)表的一些針灸治療頭痛的大型臨床研究［3．15，16］，將針感很弱的淺刺法(所謂“用最小刺激量，針刺皮膚表淺層經(jīng)穴或非經(jīng)穴”)作為安慰針刺，與常規(guī)針刺法進(jìn)行療效比較，進(jìn)而得出“常規(guī)針刺與安慰針刺(淺刺)療效無差異”的結(jié)論。其實(shí)，這些看似無效的安慰針刺法(淺刺法)，針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng)絲毫不遜色于常規(guī)針刺方法［17］。只是他們［3，15，16］在進(jìn)行針灸安慰對照研究設(shè)計時，不知道或無法求證淺刺治痛的療效而已，得出兩者無差異的結(jié)論也就不足為怪［18］。

驗(yàn)證針灸療效的特異性，可以用“安慰針的穴位非針刺法”作為對照，具有代表性的有牙簽代替針灸針［19］和 Streitberger安慰針具［20］，但牙簽壓迫感覺與針刺刺激感覺明顯不同，很難達(dá)到安慰效果;Streitbergerps安慰針具更適合初次接受針灸治療患者，黃梅芳等［21］對其進(jìn)行了可靠性試驗(yàn)調(diào)查。證明穴位的功效可選用“非穴位或非治療穴位”對照，“非穴位”即穴位旁開點(diǎn)，但事實(shí)上很難找到所謂的“無效穴”，況且還存在阿是穴，因此臨床選擇“非穴位”對照有一定難度［22］。“非治療穴位”即與病癥無關(guān)的腧穴，劉慧林等［23］制定了“非頭痛相關(guān)穴”作為對照，評價針刺穴位的特異性，這一對照方法國外也有應(yīng)用［24］。

1．4．2 標(biāo)準(zhǔn)對照 標(biāo)準(zhǔn)對照即采用被國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案作為對比，無論從倫理學(xué)還是臨床實(shí)際中，都是切實(shí)可行的方法。此對照一般選用西藥，比較針灸與西藥的療效差異、經(jīng)濟(jì)效應(yīng)、副作用等。如對偏頭痛發(fā)作期可選用非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥或偏頭痛特異性止痛藥曲布坦類制劑;偏頭痛預(yù)防用藥多選用“西比靈”，但預(yù)防用藥可供的選擇很多，應(yīng)根據(jù)相應(yīng)的適應(yīng)癥準(zhǔn)確選擇。

1．4．3 等待或延后對照 這一對照方法已用于國外臨床研究［3，4］，國內(nèi)目前尚無人使用。該對照法即治療組和對照組同時接受療效評價，但對照組在等待期(或稱洗脫期)達(dá)到以后再接受與治療組同樣的治療，從而排除疾病的自愈效應(yīng)，急性疾病不適合此種對照。使用該種對照要求專員與受試者進(jìn)行良好溝通，避免因受試者的不配合而影響試驗(yàn)的完成。Linde K等［3］指出這種對照脫落病例較多，原因在于他們對自己晚接受治療不滿意，中途選擇接受其他治療，因此該對照法無法設(shè)盲，不能排除受試者的心理作用對結(jié)果產(chǎn)生的影響，最終可能會出現(xiàn)假陽性結(jié)果。

1．4．4 復(fù)合對照 復(fù)合對照又稱“雙模擬對照”，與藥物試驗(yàn)的“雙盲雙模擬”類似，現(xiàn)國內(nèi)外都有運(yùn)用。王新卷等［25］歸納出兩種復(fù)合對照方法:①實(shí)現(xiàn)與針刺不同的對照方法的盲法，治療組:針刺+安慰藥，對照組:安慰針+藥物，這種對照法適用于比較兩種方法特異性治療效果，如張琰等［26］運(yùn)用此設(shè)計方法評價針刺預(yù)防性治療無先兆型偏頭痛的療效及對患者生存質(zhì)量的影響，保證了兩組患者心理效應(yīng)的齊同，有效地提高了依從性;②實(shí)現(xiàn)理想的安慰針效果，治療組:穴位真針刺+非穴位安慰針非針刺，對照組:穴位安慰針非針刺+非穴位真針刺，這種對照法適用于對比針灸的非特異性作用，如Gabriel Stux等［27］運(yùn)用此方法研究針灸治療牙痛，兩組在外觀上很相近，針感上提高了真實(shí)感，進(jìn)而提高盲法效果。這兩種方法中每組的針刺手法都要完全相同，對于初次接受針灸者較為適用，可以最大程度地蒙蔽患者［22］，但對那些曾經(jīng)受過針刺治療的患者達(dá)到盲法有一定難度。

1．4．5 空白對照 此種對照方法即治療組采用針灸治療，對照組不采用任何治療，在相同的醫(yī)療環(huán)境下，此種設(shè)計可以很好地排除心理因素導(dǎo)致的止痛效果，同時可以考察疾病的自愈能力。但考慮到倫理因素，該種方法現(xiàn)已很少使用。

1．4．6 其他對照 主要為“不同療法對照”，如“特殊針刺(透刺、圍刺、排刺等)與傳統(tǒng)針刺或西藥對照”、“傳統(tǒng)針刺配合其他方法(推拿、艾灸、藥物、刺絡(luò)放血等)與傳統(tǒng)針刺或西藥對照”等等。目前在針灸臨床研究中使用較多，但這些對照并未得到完全認(rèn)可，采用這些對照設(shè)計欠妥。

2 述評

為系統(tǒng)評價針灸治療頭痛療效，循證醫(yī)學(xué)的理論 方法已逐步應(yīng)用于針灸治療頭痛研究領(lǐng)域。盡管如此，在臨床設(shè)計上還存在諸多不足:①基本資料設(shè)計不完善。多數(shù)研究未說明樣本資料的來源，而且樣本含量偏少，有的甚至只有二三十例，有研究設(shè)計［11］運(yùn)用公式計算最小樣本含量，避免因樣本含量的不足影響試驗(yàn)的完成。診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)等不統(tǒng)一，致使基線的確定不明確。系統(tǒng)研究應(yīng)含有納入、排除和脫落標(biāo)準(zhǔn)，更完善的設(shè)計還應(yīng)寫明剔除、中止標(biāo)準(zhǔn)［8］或試驗(yàn)定位標(biāo)準(zhǔn)［28］，國外文獻(xiàn)多用圖表詳細(xì)列出［3－5，15，16］，這樣讓讀者更清楚樣本的分配。今后可以對每組的性別、年齡、病程、頭痛類型、頭痛程度、持續(xù)時間等填寫問卷(入組后4周未接受任何治療)，確保各組基線無差異。根據(jù)相關(guān)條件及研究要求，是選用國際診斷標(biāo)準(zhǔn)，還是選用國內(nèi)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，目前無人進(jìn)行系統(tǒng)研究，建議應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的對比研究。②隨機(jī)法、盲法欠缺。高小梅等［29］、張琰等［30］、楊春艷等［31］對針灸治療偏頭痛的文獻(xiàn)研究進(jìn)行了質(zhì)量評價，總體說來入選的高質(zhì)量(符合RCT)文獻(xiàn)以國外居多，國內(nèi)文獻(xiàn)中隨機(jī)法、盲法、分配隱藏重視不夠;張璐等［32］對國內(nèi)針灸治療頭痛文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，入選的13篇文獻(xiàn)都屬低質(zhì)量文獻(xiàn)，均未提及盲法，只有2篇描述了具體的隨機(jī)方法，這些都說明了國內(nèi)研究設(shè)計循證醫(yī)學(xué)思想的缺乏。③對照組的選擇不一。如上所述，針灸對照方法有針灸安慰對照、標(biāo)準(zhǔn)對照、等待或延后對照、復(fù)合對照、空白對照及其他對照等，這幾種對照方法中，國內(nèi)多選用標(biāo)準(zhǔn)對照和其他對照，而有些對照組的選擇并沒有得到世界公認(rèn)，不具有代表性，也不符合RCT要求;相反國外選用的對照都以RCT為前提，對針灸效果進(jìn)行評價。因此評價針灸療效，要選擇確實(shí)有效的治療方法作為對照，只有這樣最后的試驗(yàn)結(jié)果才有意義［33］。對于這幾種對照，筆者更傾向于針灸安慰對照和復(fù)合對照，尤其是復(fù)合對照，該對照包含了針灸安慰對照或標(biāo)準(zhǔn)對照，且可以較大程度地實(shí)施盲法，減少偏倚。在復(fù)合對照中，為“實(shí)現(xiàn)理想的安慰針效果”而設(shè)計的“治療組:穴位真針刺+非穴位安慰針非針刺，對照組:穴位安慰針非針刺+非穴位真針刺”中，筆者認(rèn)為可以把“非穴位”換成“非治療相關(guān)穴”，因前者比后者更難找到。隨著研究的深入，可以不斷發(fā)現(xiàn)“非治療相關(guān)穴”，最終形成一套固定的“非治療相關(guān)穴”標(biāo)準(zhǔn)，運(yùn)用于針灸對照試驗(yàn)中。④療效評價標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，影響統(tǒng)計設(shè)計。多數(shù)研究側(cè)重頭痛本身評價，忽視了頭痛給患者帶來的頭痛以外的不利影響，可對其心理和生活質(zhì)量進(jìn)行評價，結(jié)合頭痛本身的評價結(jié)果，綜合分析療效［34］。

3 展望

針灸治療頭痛的臨床研究是針灸和頭痛領(lǐng)域研究的重點(diǎn)工程，注重針灸治療頭痛研究設(shè)計中的統(tǒng)計設(shè)計問題，根據(jù)頭痛及針灸學(xué)特點(diǎn)，結(jié)合其專業(yè)設(shè)計問題，進(jìn)行針灸治療頭痛的循證醫(yī)學(xué)研究，研究結(jié)論將更加科學(xué)可信，可為臨床提供高級別的證據(jù)，進(jìn)而更好地服務(wù)于頭痛患者。

［1］ Goadsby PJ，Lipton RB，F(xiàn)errari MD．Migraine － Current understanding and treatment［J］．New Engl J Med，2002，346(4):257 －70

［2］ NIH Consensus Conference．Acupuncture［J］．JAMA 1998，280(17):1518－24

［3］ Linde K，Streng A，Jurgens S，et al．Acupuncture for patients withs migraine:a randomized controlled trial［J］．JAMA，2005，293(17):2118－2125

［4］ Melchart D，Streng A，Hoppe A，et al．Acupuncture in patients with tension － type headache:randomized controlled trial［J］．BMJ，2005，331:376－82

［5］ Vickers AJ，Rees RW，Zollman CE，et al．Acupuncture for chronic headache in primary care:large，pragmatic，randomized trial［J］．BMJ，2004，328(7442):744 －750

［6］ 鄧偉哲，楊志欣．深刺風(fēng)池穴為主治療偏頭痛臨床觀察［J］．中國針灸，2002，22(10):661 －662

［7］ 王舒，陳祥芳，郭琳，等．針刺治療偏頭痛60例急性期臨床療效評價［J］．遼寧中醫(yī)雜志，2006，33(11):1489 －1490

［8］ 王巧妹，王京京，胡靜，等．偏頭痛針刺即刻鎮(zhèn)痛效應(yīng)方案優(yōu)選研究［J］．中國針灸，2010，30(10):798 －801

［9］ 鄭筱萸．中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)［M］．北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2002:108－109

［10］ 國家中醫(yī)藥管理局．中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)［S］．南京:南京大學(xué)出版社，1994:186－187

［11］ Li Y，Liang F，Yu S，et al．Randomized controlled trial to treat migraine with acupuncture:design and protocol［J］．Trials，2008，9:57－64

［12］ 張路，張琰，劉慧林，等．針刺治療慢性緊張型頭痛隨機(jī)對照研究［J］．首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2009，30(4):441 －444

［13］ 梁繁榮，楊旭光，吳曦，等．近20年來中國針灸臨床研究現(xiàn)狀及展望［J］．上海針灸雜志，2007，26(12):36 －38

［14］ 張宏偉，唐金陵．針灸臨床試驗(yàn)中安慰針的設(shè)計與選用［J］．中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2003，23(4):247 －250

［15］ Diener HC，Kronfeld K，Boewing G，et al．Efficacy of acupuncture for the prophylaxis of migraine:a multicentre randomised controlled clinical trial［J］．Lancet Neurol，2006，5(4):310 － 316

［16］ Alecrim － Andrade J，Maciel－ Junior JA，Cladellas XC，et al．a(chǎn)cupuncture in migraine prophylaxis:a randomized sham－controlled trial［J］．Cephalalgia，2006，26(5):520 －529

［17］ 常曉娟，徐斌．針刺深度與療效關(guān)系的研究進(jìn)展［J］．上海針灸雜志，2008，27(12):49 －51

［18］ 王京京，吳中朝．對國外偏頭痛臨床研究中針刺與偽針刺療效無差異結(jié)論的思考［J］．中國針灸，2009，29(4):315 －319

［19］ Sherman KJ，Hogeboom CJ，Cherkin DC，et al．Description and validation of a noninvasive placebo acupuncture procedure［J］．J Altern Compl Med，2002，8(1):11 －19

［20］ Streitberger K，Kleinhenz J．Introducing a placebo needle into acupuncture research［J］．Lancet，1998，352(9125):364 －365

［21］ 黃梅芳，俞昌德．安慰對照針灸方法的可信性測試［J］．中國針灸，2004，24(7):507 －509

［22］ 王亞軍，郭義．關(guān)于針灸隨機(jī)對照試驗(yàn)中對照方法的思考［J］．中醫(yī)雜志，2008，49(11):1040 －1042

［23］ 劉慧林，張琰，李敬道，等．針灸臨床研究針刺安慰對照方法的設(shè)計與實(shí)踐［J］．中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2008，8(12):1133 －1135

［24］ Roschke J，Wolf C，Muller MJ，et al．The benefit from whole body acupuncture in major depression［J］．J Affect Disord，2000，57(1 －3):73－81

［25］ 王新卷，趙百孝．國外針灸臨床常見的對照方法［J］．中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，26(6):569 －572

［26］ 張琰，張路，李彬，等．針刺預(yù)防性治療對無先兆偏頭痛患者生存質(zhì)量的影響［J］．中國針灸，2009，29(6):431 －435

［27］ Gabriel Stux，Richard Hammerschlag．Clinical acupuncture［M］．Berlin:Springer－ Verlag，2001:196

［28］ 楊旭光，李瑛，梁繁榮．偏頭痛急性發(fā)作期針灸治療的臨床設(shè)計探討［J］．遼寧中醫(yī)雜志，2009，36(4):533 －534

［29］ 高小梅，王柏松，宋艷艷，等．針刺治療偏頭痛的系統(tǒng)評價和Meta分析［J］．中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2011，16(5):530－537

［30］ 張琰，劉慧林，王麟鵬．針刺預(yù)防性治療偏頭痛的文獻(xiàn)質(zhì)量評價［J］．中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2008，8(6):461 －465

［31］ 楊春艷，劉慧林，張圓，等．針刺治療偏頭痛急性期文獻(xiàn)質(zhì)量評價［J］．中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2012，12(3):365 －370

［32］ 張璐，晉志高，劉保延．針灸治療頭痛的國內(nèi)文獻(xiàn)評價［J］．中國針灸，2003，23(11):633 －636

［33］ 于金娜，劉保延，劉志順．從《中國針灸》看針灸臨床研究存在的問題［J］．上海針灸雜志，2005，24(3):35 －36

［34］ 李舜偉，李焰生，劉若卓，等．中國偏頭痛診斷治療指南［J］．中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2011，17(2):65 －86?