慢性阻塞性肺疾病急性加重期的藥物治療概況

曹小惠

（廣西北流市人民醫(yī)院，廣西 北流 537400）

慢性阻塞性肺疾病急性加重期的藥物治療概況

曹小惠

（廣西北流市人民醫(yī)院，廣西 北流 537400）

慢性阻塞性肺疾?。患毙?；藥物治療

慢性阻塞性肺疾?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是一種以氣流受限為特征的疾病，是呼吸內(nèi)科常見病和多發(fā)病之一，其患病率及至死率呈逐漸上升趨勢(shì)。急性加重及合并癥影響患者整體疾病的嚴(yán)重程度[1]，是導(dǎo)致患者病死率高的關(guān)鍵因素。臨床常采用抗生素、支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素等藥物治療，近年來(lái)中西醫(yī)結(jié)合治療取得較好的臨床效果。現(xiàn)就慢性阻塞性肺疾病急性加重期的藥物治療進(jìn)展綜述如下。

1 COPD的發(fā)病機(jī)制

1.1 蛋白和抗蛋白酶失衡

在炎癥性肺病中，蛋白酶是引起肺間質(zhì)破壞的主要原因之一，現(xiàn)已證明，參與COPD發(fā)病過(guò)程的蛋白酶有中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）、組織蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）等[2，3]。Vignola等[4]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)COPD患者痰中NE的活性與肺通氣功能呈明顯的相關(guān)性提示NE參與COPD的氣道重構(gòu)。在正常情況下，體內(nèi)存在各種抗蛋白酶以消除蛋白酶蛋白溶解作用，主要包括α1抗胰蛋白酶（α1-AT），其中最主要是的α1-AT，是肺實(shí)質(zhì)中絲氨酸蛋白酶的主要抑制物[5]肺內(nèi)蛋白酶與抗蛋白酶失衡，當(dāng)肺組織發(fā)生病變時(shí)，如在吸煙和吸有害氣體或有毒顆粒而誘發(fā)周圍氣道和肺實(shí)質(zhì)的炎性反應(yīng)。引起蛋白酶的釋放增多，當(dāng)體內(nèi)的抗蛋白酶（尤其是α1-AT）不足以對(duì)抗多的蛋白酶時(shí)，將引起大量蛋白酶分解消化肺組織。蛋白酶/抗胰蛋白酶平衡失調(diào)在COPD發(fā)病中的作用，至今仍是研究人員關(guān)注的焦點(diǎn)，有些研究目前仍無(wú)定論。

1.2 炎癥學(xué)說(shuō)

大量的研究證明，在吸煙合并COPD的人群中及支氣管肺泡灌洗液中中性粒細(xì)胞數(shù)量明顯增高。病理學(xué)研究也表明支氣管組織中中性粒細(xì)胞的數(shù)量升高與氣道阻塞嚴(yán)重程度相關(guān)[6]。COPD急性加重時(shí)，PMN在管腔內(nèi)聚集，活化的PMN產(chǎn)生大量氧自由基及釋放彈性蛋白酶（NE）、組織蛋白G（CMG）、蛋白酶3（Pr3）、活化組織蛋白酶4、IL-4、白三烯B4（LTB4）等炎性產(chǎn)物，而后二者又可進(jìn)一步趨化PNM擴(kuò)大炎性反應(yīng)。炎性因子和炎性介子是強(qiáng)有力的中性粒組織的誘導(dǎo)劑，能誘導(dǎo)中性粒組織，啟動(dòng)一系列炎性反應(yīng)。

1.3 氧化/抗氧化失衡

COPD患者呼出氣中的脂質(zhì)過(guò)氧化劑、H2O2明顯增加，大量氧化劑在體內(nèi)聚集使肺內(nèi)抗氧化劑被消耗，從而出現(xiàn)氧化和抗氧化失衡[2]。

1.4 通氣灌注比例不平衡

COPD患者的肺泡順應(yīng)性和氣道阻力常用差異。因而時(shí)間常數(shù)也不一樣，造成肺泡通氣不均，有的肺泡區(qū)通氣高于血流灌注（高V/Q區(qū)），有的肺泡區(qū)通氣低于血流灌注（低V/Q區(qū)）高V/Q區(qū)有部分其他是無(wú)效通氣（死腔通氣），低V/Q區(qū)則流經(jīng)肺泡的血液得不到充分的氧合即進(jìn)入左心，產(chǎn)生低氧血癥，這種低氧血癥發(fā)生的機(jī)制是由于V/Q比例不平衡所致[7]。

2 COPD的急性加重期的藥物治療進(jìn)展

目前認(rèn)為引起COPD急性加重（AECOPD）的機(jī)制，除感染因素、細(xì)菌負(fù)荷增加外，呼吸道上皮細(xì)胞粘液分泌過(guò)渡也起著重要作用[8]。臨床常使用持續(xù)低流量吸氧、抗感染、平喘及止咳化痰、維持電解質(zhì)酸堿平衡等常規(guī)治療方法[9]。隨著臨床對(duì)COPD發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，可以選擇的藥物越來(lái)越多，近期大規(guī)模的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果表明，藥物治療有可能逆轉(zhuǎn)COPD肺功能下降[10]。在此基礎(chǔ)上中西藥結(jié)合治療也獲得較好效果。

2.1 西藥治療

低劑量茶堿（血漿茶堿濃度＜10mg/L），是第一個(gè)被證明、也是唯一具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用的支氣管擴(kuò)張劑，新一代甲基黃嘌呤衍生物有著更強(qiáng)的藥理作用，且對(duì)外其他系統(tǒng)的腺苷受體親和力低，因而不良反應(yīng)較少[11]。馬來(lái)酸印達(dá)特羅屬于長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑，已被臨床證實(shí)一日一次吸入就具有24h支氣管擴(kuò)張作用，并能在吸入后5min內(nèi)迅速顯效[12]。正在開發(fā)的新一代長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑吡庫(kù)特羅、AT-2005，具有更高親和力，能抑制組胺及5-羥色胺誘導(dǎo)的支氣管收縮，抑制脂多糖誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子（TNF-α）釋放，增加抗炎因子白細(xì)胞介素10（IL-10）釋放[13]。方珊[8]66例COPD急性加重期患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用孟魯司特，療程10d，于治療后第10天比較兩組中血?dú)夥治龊蛻?yīng)用支氣管擴(kuò)張劑后的肺功能測(cè)定的相關(guān)指標(biāo)，結(jié)果治療組氧分壓明顯增高，二氧化碳明顯降低，兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）.

孟魯司特是強(qiáng)效的選擇性的白三烯D4受體拮抗劑，能選擇性抑制氣道平滑肌中白三烯多肽的活性，并有效預(yù)防和抑制白三烯所導(dǎo)致的血管通透性增加、氣道嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)及支氣管痙攣，能減少氣道因變應(yīng)原刺激引起的細(xì)胞和非細(xì)胞性炎癥物質(zhì)，抑制變應(yīng)原激發(fā)的氣道高反應(yīng)。有研究顯示[14，15]在COPD急性加重期，全身短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可改善肺功能，減少住院率，提高患者生活質(zhì)量。吸入型糖皮質(zhì)激素作用于呼吸道局部，進(jìn)入血液循環(huán)后在肝臟迅速滅活，全身不良反應(yīng)少。有研究顯示[16]，吸入酸沸替卡松500mg hid6個(gè)月患者惡化率和入院率明顯低于安慰劑組。有研究表明[17]抗氧化治療能緩解和（或）抑制COPD患者肺功能的下降，有可能改變疾病的病程。依達(dá)拉奉不僅能逆轉(zhuǎn)因缺血-灌注損傷大鼠毛細(xì)血管通透性和炎癥細(xì)胞滲出增加，還能減輕肺水腫形成，減少中性粒細(xì)胞滲出；同時(shí)，它通過(guò)對(duì)抗肺巨噬細(xì)胞、可溶性PLA2的活化，抑制白三烯B4和血小板活化因子受體的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)缺血—灌注所致的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)及細(xì)胞內(nèi)PLA2活性增高，提示依達(dá)拉奉通過(guò)抑制氧化損傷和PLA2活化等產(chǎn)生抗氧化作用[18]。COPD急性加重期抗生素治療可明顯縮短病程，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可以作為生物調(diào)節(jié)劑和緩解劑COPD的癥狀及改善REV，并有潛在的抗炎作用[10]。在COPD全身炎性反應(yīng)中，IL-8為誘導(dǎo)急性期反應(yīng)及B細(xì)胞增殖分化的重要炎性細(xì)胞因子，他汀類藥物對(duì)慢性肺部炎癥性疾病的作用倍受關(guān)注，高蔚等[17]住院60例COPD隨機(jī)分為對(duì)照組（30例）和他汀組，他汀組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用辛伐他汀治療30例，結(jié)果治療一周后他汀組血清IL-6、CRP水平較治療前顯著降低（P均＜0.01）。結(jié)論，辛伐他汀可降低AECOPD患者血清IL-6、CRP水平。賀榮芳等[18]采用布地奈德聯(lián)合沙丁胺醇霧化吸入治療，患者的癥狀可得到了更迅速的緩解；包明紅等[19]采用布地奈德、硫酸特布他林和異丙溴銨懸液霧化吸入對(duì)COPD急性加重期患者進(jìn)行治療，也較單獨(dú)用藥效果更好。鄧小云[6]應(yīng)用布地奈德聯(lián)合福莫特羅治療COPD急性加重期患者，治療總有效率及肺功能檢測(cè)和血?dú)夥治龅母黜?xiàng)指標(biāo)明顯優(yōu)于單獨(dú)使用福莫特羅。

2.2 中西藥結(jié)合治療

COPD屬于中醫(yī)學(xué)“肺脹”、“喘證”、“咳嗽”、“痰飲”等范疇。中醫(yī)治療疾病是在整體觀念的指導(dǎo)下應(yīng)用辨證論治為治療手段。采用中西藥結(jié)合的方法治療是治療COPD的最佳治療方案，已有大量的試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)報(bào)道[20]。卜建宏等[21]31例COPD急性加重期常規(guī)西藥治療加用中藥 大黃6g、黃芩15g、厚樸12g敗醬草30g、萊服15g、川芎9g水煎服，結(jié)果；使用中藥后緩解了患者的臨床癥狀，提高理療床療效。陳紅華[22]常規(guī)治療COPD加急期過(guò)程中，加用生脈注射液治療45例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者癥狀、意識(shí)、動(dòng)脈血?dú)?、心電圖均有不同程度改善，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。李現(xiàn)發(fā)[23]78例COPD急性加重期患者分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，兩組患者均采取常規(guī)吸氧、解痙平喘、化痰、抗炎治療，實(shí)驗(yàn)組中藥宣肺化痰平喘治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，且實(shí)驗(yàn)組患者血?dú)夥治黾胺喂δ苤笜?biāo)改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。蔡玲[24]采用微機(jī)抽簽方法將92例COPD急性發(fā)作期呼吸衰竭患者分為中西醫(yī)結(jié)合和單純西藥治療兩組，中西醫(yī)結(jié)合治療組在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上使用中醫(yī)藥辨證治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)治療組的動(dòng)脈PaO2和PaCO2改善程度明顯優(yōu)于單純西藥治療組（P＜0.05）。

3 小 結(jié)

COPD是氣道炎癥引起的氣道重塑及氣流受限等情況，在COPD急性加重期各種誘因可以促使氣道炎性反應(yīng)進(jìn)一步增強(qiáng)，所以應(yīng)用藥物治療抑制炎性反應(yīng)以及擴(kuò)張支氣管，改善通氣是治療該病的重要手段之一[10]。采取中西醫(yī)結(jié)合治療COPD急性加重期患者，對(duì)緩解呼吸困難、減輕呼吸疲勞、增加患者的食欲、提高患者的抵抗力、促進(jìn)患者康復(fù)，縮短住院時(shí)間等有肯定的優(yōu)勢(shì)，可使COPD急性發(fā)作加重期的患者能達(dá)到臨床治療的理想效果。但用藥最佳配套還有待更多辨證醫(yī)學(xué)實(shí)踐去探討。

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