芬太尼透皮貼劑治療癌痛的藥理特點(diǎn)及其臨床應(yīng)用*

程志祥 綜述 王科明 審校

疼痛作為第五大生命體征，日益受到廣大醫(yī)務(wù)人員及患者的關(guān)注。據(jù)世界衛(wèi)生組織WHO統(tǒng)計(jì)，接受癌癥治療的人群中，50%有不同程度的疼痛，70%晚期癌癥患者的主要癥狀是疼痛，30%癌癥患者有難以忍受的劇烈疼痛［1］。癌痛主要由腫瘤本身、腫瘤治療以及其他原因引起，可采用病因治療、鎮(zhèn)痛藥物治療、非藥物治療、神經(jīng)阻滯以及介入治療等。芬太尼透皮貼劑是一種強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥物，廣泛應(yīng)用于癌痛的治療，尤其適合一些特別的人群，本文對(duì)此方面內(nèi)容進(jìn)行綜述。

1 阿片類藥物的不同給藥途徑

阿片類藥物是癌痛治療的主要治療藥物，有口服、經(jīng)皮給藥、肌肉注射、皮下注射、直腸給藥、舌下給藥等多種給藥途徑。根據(jù)WHO止痛藥物治療的基本原則，以口服給藥和經(jīng)皮給藥兩種途徑最常見。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為口服鎮(zhèn)痛藥物具有使用方便、管理簡單、有效等特點(diǎn)。隨著科技的發(fā)展，臨床上開發(fā)了新的經(jīng)皮給藥方式，具有避免首過效應(yīng)、延長作用時(shí)間、減少用藥次數(shù)、可隨時(shí)終止給藥、無創(chuàng)、患者依從性好等特點(diǎn)。

2 芬太尼透皮貼劑的藥理特點(diǎn)

芬太尼透皮貼劑主要成分為枸椽酸芬太尼，使用方便無創(chuàng)，無須注射、口服，通過皮膚緩慢吸收，不經(jīng)肝臟代謝，無首過效應(yīng)，能維持72 h，不良反應(yīng)低。芬太尼止痛作用為相同劑量嗎啡的50～100倍，具有分子量小、脂溶性強(qiáng)、刺激性小等特點(diǎn)，所以適合透皮給藥，并可使血漿和腦脊液濃度保持相對(duì)穩(wěn)定，避免了藥物高峰與低谷等濃度，不易產(chǎn)生精神依賴。

藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，初次貼皮后2 h血漿中即可檢出芬太尼，8～12 h后達(dá)峰值，最佳鎮(zhèn)痛效果開始于10 h后，貼敷治療后24、48、72 h吸收率分別為47%、88%、94%。芬太尼透皮貼劑容易在較小的劑量下透過血腦屏障在中樞產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，因而其引起惡心嘔吐、便秘、低血壓、嗜睡、幻覺、意識(shí)模糊、尿潴留等癥狀，均明顯低于等效劑量的嗎啡。

3 芬太尼透皮貼劑在癌痛治療中的應(yīng)用

目前，芬太尼透皮貼劑在癌痛治療中的應(yīng)用廣泛，療效確切。Clark等［2］針對(duì)8項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)，共1 220例可評(píng)價(jià)療效的疼痛患者的資料進(jìn)行匯集數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)芬太尼透皮貼劑組的鎮(zhèn)痛療效顯著優(yōu)于緩釋嗎啡組（P＜0.05），便秘、惡心嘔吐等不良反應(yīng)完全耐受。Zhu等［3］針對(duì)中國人群進(jìn)行芬太尼透皮貼劑鎮(zhèn)痛研究，選擇474例中重度癌痛的患者，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用芬太尼透皮貼劑2周后，平均疼痛強(qiáng)度顯著下降（由5.63±1.26降至2.03±1.46，P＜0.000 1），明顯改善患者的生存質(zhì)量。Bilen等［4］認(rèn)為芬太尼透皮貼劑是成年人和老年人癌痛治療的良好選擇，但老年人較成年人發(fā)生阿片副作用的概率更高。Kanbayashi等［5］研究發(fā)現(xiàn)，癌痛患者中乳腺癌、總蛋白水平、谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平、高齡和男性是臨床需要轉(zhuǎn)換成高劑量芬太尼透皮貼劑的顯著性預(yù)測(cè)因子。

短效口服羥考酮可快速、安全、有效地轉(zhuǎn)換成芬太尼透皮貼劑［6］。Mercadante等［7］認(rèn)為初用阿片類藥物的癌痛患者，低劑量芬太尼透皮貼劑具有良好的耐受性和有效性；而Garbe等［8］認(rèn)為既往未使用強(qiáng)效阿片類藥物的患者，首選芬太尼透皮貼劑，可能會(huì)增加嚴(yán)重阿片類不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。曾有報(bào)道［9］指出，芬太尼透皮貼劑會(huì)引起海綿狀白質(zhì)腦病。

4 芬太尼透皮貼劑在癌痛治療中的適宜人群

芬太尼透皮貼劑對(duì)吞咽困難、口腔黏膜炎、腸梗阻、嚴(yán)重惡心嘔吐、嚴(yán)重便秘及認(rèn)知障礙等患者人群更加適用。

4.1 無法口服的患者

對(duì)吞咽困難、口腔黏膜炎、惡性腸梗阻等無法口服的患者，芬太尼透皮貼劑能有效緩解疼痛，改善患者的生存質(zhì)量。

4.1.1 吞咽困難 1）不能吞咽：如食管氣管瘺、喉返神經(jīng)麻痹等。2）腫瘤所致的吞咽困難：如口腔癌、鼻咽癌、喉癌、食管癌、甲狀腺癌、縱隔轉(zhuǎn)移癌等腫瘤可能伴有吞咽困難，臨床表現(xiàn)為吞咽時(shí)梗阻感甚至無法吞咽，伴疼痛。3）其他原因造成的吞咽困難：如腦卒中患者、禁食、惡病質(zhì)、終末期患者、意識(shí)減退妨礙口服等。

4.1.2 口腔黏膜炎 1）口腔黏膜炎定義：腫瘤患者口腔黏膜發(fā)生的炎癥性和潰瘍性反應(yīng)，大多與腫瘤化療或放療所致患者口咽疼痛有關(guān)，影響生存質(zhì)量，嚴(yán)重者甚至?xí)绊懩[瘤正常治療。2）口腔黏膜炎治療：Saunders等［10］比較了抗菌藥、黏膜涂層劑、麻醉劑和鎮(zhèn)痛藥在腫瘤患者口腔黏膜炎預(yù)防和治療中的效果后，建議在腫瘤化療患者和頭頸部放療患者應(yīng)用芬太尼透皮貼劑，在頭頸部放療患者中，可用嗎啡漱口和多慮平?jīng)_洗治療。田玉蛇［11］將60例頭頸部腫瘤放化療相關(guān)性口腔黏膜炎患者隨機(jī)分成兩組，各30例，使用芬太尼透皮貼劑組為治療組，未使用芬太尼透皮貼劑組為對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)治療組疼痛緩解率為83%，對(duì)照組疼痛緩解率為40%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。陸崇等［12］研究發(fā)現(xiàn)芬太尼透皮貼劑對(duì)惡性腫瘤放化療所致口腔疼痛有較好的止痛效果，且較迅速、安全。林妙芬［13］發(fā)現(xiàn)芬太尼透皮貼劑能較好地減輕因頭面部腫瘤放化療時(shí)出現(xiàn)的急性口腔潰瘍所致疼痛及咽喉疼痛等癥狀，不良反應(yīng)小，能明顯改善患者睡眠質(zhì)量，使其順利完成治療。

4.1.3 惡性腸梗阻（malignant bowel obstruction，MBO） MBO是指原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤造成的腸道梗阻。阿片類藥物是控制MBO腹痛最有效的藥物，對(duì)持續(xù)性疼痛和絞痛均有效。我國的《晚期癌癥患者合并腸梗阻治療的專家共識(shí)》2007版明確指出，MBO患者由于不能口服，可采用透皮、皮下或靜脈給予阿片類藥物鎮(zhèn)痛。由于皮下或靜脈不適合長期給藥以及無創(chuàng)給藥原則，MBO患者應(yīng)首選芬太尼透皮貼劑鎮(zhèn)痛。

4.2 嚴(yán)重惡心嘔吐的患者

Payne等［14］對(duì)美國68個(gè)研究中心，共計(jì)504例可評(píng)估癌癥患者進(jìn)行研究，其中295例患者接受口服緩釋嗎啡，209例接受芬太尼透皮貼劑，發(fā)現(xiàn)患者對(duì)芬太尼透皮貼劑感到更為滿意（P=0.035），芬太尼組惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率更少（P＜0.002），對(duì)患者的影響更?。≒＜0.001）。Yang等［15］一項(xiàng)針對(duì)中國人群的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Meta分析研究，該研究收錄了32個(gè)單獨(dú)臨床試驗(yàn)共2 651例患者，分析結(jié)果顯示，芬太尼透皮貼劑與長效口服阿片藥物具有相同的鎮(zhèn)痛作用，但是便秘、惡心嘔吐以及眩暈嗜睡等不良反應(yīng)發(fā)生的概率明顯減少。腫瘤患者出現(xiàn)惡心嘔吐的原因主要是化療、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移等。惡心嘔吐有可能影響口服阿片類藥物的生物利用度，而多項(xiàng)研究表明芬太尼透皮貼劑與長效口服阿片藥物具有相同的鎮(zhèn)痛作用，惡心嘔吐發(fā)生的概率明顯減少。NCCN成人癌痛指南（2012）指出“當(dāng)惡心持續(xù)時(shí)間超過1周應(yīng)考慮阿片更替”，同樣EAPC阿片類藥物治療癌痛指南（2012）也指出“當(dāng)出現(xiàn)惡心嘔吐時(shí)，建議轉(zhuǎn)換阿片類藥物，改變給藥途徑，如從口服給藥改為透皮給藥或胃腸外給藥或減少藥物劑量”。透皮給藥應(yīng)是惡心嘔吐，尤其是長期惡心嘔吐患者的一個(gè)理想的給藥途徑。

4.3 口服阿片類藥物禁忌的患者

4.3.1 肝腎功能不全 肝腎功能不全的患者口服阿片類藥物更容易出現(xiàn)嗎啡-6-葡萄糖苷酸（嗎啡的活性代謝物）積聚，具有鎮(zhèn)痛效應(yīng)，加重不良反應(yīng)［16-17］。而芬太尼在肝臟中被代謝成為無活性的代謝產(chǎn)物，無活性代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄，因而在多個(gè)“治療指南”中，對(duì)于肝腎功能不全患者，將口服阿片類藥物列為禁忌或慎用，而芬太尼透皮貼劑只是提出必要時(shí)可減量。

4.3.2 便秘 Allan等［18］對(duì)35個(gè)臨床研究中心共256例患者的研究表明，與口服緩釋嗎啡相比，更多患者傾向于或非常傾向于選擇芬太尼透皮貼劑（65%vs.28%），芬太尼透皮貼劑組較口服嗎啡組便秘發(fā)生更少（48%vs.29%，P＜0.001）。Tassinari等［19］和Hadley等［20］研究同樣發(fā)現(xiàn)，芬太尼透皮貼劑治療中重度癌痛，較口服緩釋嗎啡組，便秘發(fā)生率更低。由于芬太尼在中樞和胃腸道的藥物分布比例為1:1.1，而嗎啡等口服阿片藥物為1:3.4，相比口服阿片類藥物，芬太尼較少和胃腸道u阿片受體結(jié)合，所以使用芬太尼透皮貼劑的便秘發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大幅降低。因而，若便秘持續(xù)，難以用通便藥物緩解并導(dǎo)致明顯腹脹的患者，可考慮轉(zhuǎn)換成芬太尼透皮貼劑鎮(zhèn)痛。

4.3.3 前列腺增生 對(duì)于嗎啡類藥物導(dǎo)致的排尿困難患者，對(duì)癥治療無效者可以考慮試用芬太尼貼劑。

5 小結(jié)

阿片類藥物是癌痛治療的基本用藥，合理使用阿片類藥物可使大多數(shù)患者癌痛獲得緩解，提高患者的生存質(zhì)量，保證腫瘤治療能夠正常進(jìn)行，改善患者的預(yù)后。芬太尼透皮貼劑作為常用的阿片類藥物，鎮(zhèn)痛效果明顯，尤其是對(duì)一些特殊人群的鎮(zhèn)痛具有不可替代的作用。

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