先天性腦積水的發(fā)病機制及腦結(jié)構(gòu)改變

翟瑄蔣莉

腦積水是指由各種原因引起的腦脊液分泌過多、循環(huán)受阻或吸收障礙而導致腦脊液在顱內(nèi)過度積聚。腦積水有多種分類方法，如按病因可分為先天性(原發(fā)性)腦積水和后天性(繼發(fā)性)腦積水，按壓力可分為高顱壓性腦積水和正常壓力腦積水等。不同類型腦積水相關(guān)的病理生理和解剖結(jié)構(gòu)改變有所不同，其中先天性腦積水在發(fā)生發(fā)展過程中主要表現(xiàn)為腦室系統(tǒng)病理性的擴大、腦室周圍白質(zhì)軸突的破壞、神經(jīng)元間傳導通路的改變、神經(jīng)遞質(zhì)的變化以及下丘腦和小腦的繼發(fā)損害等。目前腦積水的治療手段如腦脊液分流術(shù)、三腦室造瘺術(shù)等已十分成熟，其診療特點國內(nèi)也有較多報道[1,2]。更為準確、全面的認識先天性腦積水患兒腦組織的神經(jīng)病理和解剖結(jié)構(gòu)改變，探索其原發(fā)性和繼發(fā)性損害的機制，為本病的治療提供更多理論依據(jù)具有重要的臨床意義，本文就這一領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀做一綜述。

1 先天性腦積水腦損傷的發(fā)病機理

已有較多學者從腦組織代謝、神經(jīng)膠質(zhì)生長因子等方面對先天性腦積水的腦損傷機理、腦保護及神經(jīng)功能障礙恢復(fù)的機會進行了研究和報道[3]。最近的研究則從腦組織結(jié)構(gòu)、腦血流、細胞外液的變化等方面揭示了本病的病理生理改變。

1.1 腦組織結(jié)構(gòu)的改變 先天性腦積水造成的腦組織結(jié)構(gòu)改變包括大體結(jié)構(gòu)改變和超微結(jié)構(gòu)改變，前者表現(xiàn)為腦室系統(tǒng)的擴大，后者主要是腦室表面室管膜內(nèi)層的損壞[4]，同時腦室周圍白質(zhì)內(nèi)的小血管受壓迫，繼發(fā)各種神經(jīng)膠質(zhì)細胞的反應(yīng)性改變，包括星形細胞和小膠質(zhì)細胞的活化和增生、軸突伸長和損壞、神經(jīng)元之間聯(lián)系的減少等。腦組織結(jié)構(gòu)改變到不可逆的損害出現(xiàn)之間有一個“閾值效應(yīng)”[5]，

隨腦積水的發(fā)展，腦室是逐漸增大的，最初腦室從狹窄的形狀擴張成更為圓鈍的形狀，只是一種局部的形狀改變，包括胼胝體變得平直，都處于可逆的范圍。當腦室的擴大達到某一“閾值”后，腦室表面室管膜內(nèi)層的纖維難以繼續(xù)拉伸，即形成永久性的損害。然而無論是影像學研究還是病理學研究，目前都沒有很好地界定這一“閾值”。這種不可逆損害的嚴重程度受發(fā)病年齡、患病時間、腦室膨脹率、腦室大小、顱內(nèi)壓力、腦內(nèi)共存病變尤其是腦血管病等多種因素的共同影響。

不可逆的神經(jīng)功能損害出現(xiàn)的時間點(閾值)對先天性腦積水、早產(chǎn)兒腦積水以及嬰兒期進展性腦積水的治療尤為重要。Khan通過動物實驗表明[6]，在神經(jīng)元處于細胞增生階段，腦積水會影響腦部發(fā)育，而在腦發(fā)育成熟的后期，腦積水則會延緩髓鞘的形成，進行分流手術(shù)后，這種損害會有一定程度的改善，因此手術(shù)治療應(yīng)選擇在不可逆的神經(jīng)功能損害出現(xiàn)之前。臨床治療中另一個與此閾值相關(guān)的問題是對“靜止性”或“代償性”腦積水的治療?！办o止性”腦積水嚴重擴張的腦室已達到一種新的壓力平衡，腦室不再擴大，大體解剖結(jié)構(gòu)的改變已停止，然而這種狀態(tài)下仍然會逐漸出現(xiàn)上述的腦超微結(jié)構(gòu)的改變和損傷，因此，仍然存在一個出現(xiàn)神經(jīng)功能損害的臨界點,所以臨床上主張積極的手術(shù)治療。由此可見探索何種類型的腦積水患者能通過分流手術(shù)恢復(fù)健康以及如何選擇手術(shù)時機對臨床治療有重要意義，國外學者為此做了較多研究[7，8]，但由于實驗?zāi)Ｐ偷牟环€(wěn)定性目前尚無確切的報道。

1.2 腦血流的改變 腦積水導致的腦損傷不僅包括因腦室擴張、腦室周圍白質(zhì)過度拉伸而造成的的軸突損傷，還包括由此造成的腦白質(zhì)內(nèi)小血管受壓變形，毛細血管顯著減少，進而產(chǎn)生腦血流的改變。Chang等[9]學者使用正電子放射斷層掃描(PET)、經(jīng)顱多普勒(TCD)和放射性核素血管造影術(shù)測量了腦積水患者的CBF和相關(guān)參數(shù)，大多數(shù)測量數(shù)據(jù)均表明白質(zhì)中的CBF減少尤為顯著。Miyamoto等[10]則證實腦積水患者經(jīng)分流術(shù)治療后，增進了腦血液循環(huán)，從而改善了臨床癥狀。

1.3 腦組織內(nèi)的生化改變 腦積水導致的腦血流改變進而將引起腦組織內(nèi)一系列的生化改變的發(fā)生。如葡萄糖利用率局灶性的增加、氧化應(yīng)激反應(yīng)包括脂質(zhì)過氧化和蛋白質(zhì)亞硝基化的出現(xiàn)、鈣依賴性蛋白水解酶的激活等。對腦積水患者進行的腦脊液(CSF)研究結(jié)果也證實了低氧代謝和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)同腦組織血流變緩之間的相關(guān)性，并且發(fā)現(xiàn)這些破壞軸突及神經(jīng)元的分子改變過程與中風和腦外傷后的改變相似[11]。

1.4 腦組織細胞外液的改變 除腦血流減少引起的局部腦功能障礙和損傷級聯(lián)反應(yīng)外，腦積水腦損傷的機制還應(yīng)考慮到細胞外液流動引起的改變。在組織間隙中流動的細胞外液流速為0.1～0.3mL/(min·g)，如果代謝副產(chǎn)物不能進入血液循環(huán)，也不能穿過血腦屏障，就必定會流入腦室中，進入腦脊液循環(huán)。國外研究[12，13]發(fā)現(xiàn)腦積水動物腦灰質(zhì)的細胞外間隙縮小，細胞外液體流動減少，導致代謝廢物、細胞退化產(chǎn)物和神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)在腦脊液和腦組織中過度堆積。細胞外液流動的這種不平衡很可能會破壞神經(jīng)元的細胞外微環(huán)境，從而損傷其功能，導致臨床出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙，而分流手術(shù)可以將帶有有害物質(zhì)的腦脊液轉(zhuǎn)流至其他體腔，因而可以改善臨床癥狀。

2 先天性腦積水腦內(nèi)神經(jīng)元及其鏈接的改變

2.1 神經(jīng)元鏈接的改變 腦部的功能最終由神經(jīng)元的完整性、連通性和功能決定，因此腦積水造成的腦功能障礙與神經(jīng)元間聯(lián)系的損害密切相關(guān)。國外學者[14，15]通過對腦積水人群和試驗動物進行腦電圖、感官(聽覺、視覺)和動作誘發(fā)電位的檢測，了解其神經(jīng)傳導通路的變化，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元長時程增強變?nèi)?、視皮質(zhì)神經(jīng)元無應(yīng)答等現(xiàn)象，從而證實了上述理論。此外還有試驗表明，腦積水患者學習和記憶功能障礙與隔-海馬系統(tǒng)的改變有關(guān)[16]；腦室擴張及大腦后動脈受壓迫引起局部貧血都可能損傷外側(cè)膝狀體-皮質(zhì)通路，從而降低視輻射功能[17]，第三腦室的松果體隱窩擴張可以造成中腦機能障礙，導致向上凝視麻痹(帕里諾綜合征)的出現(xiàn)[18]。

腦積水可以損傷腦室周圍所有白質(zhì)區(qū)，包括延伸到腦干和脊髓的長通路，但主要的受損靶點是穹隆-海馬傘[19]。穹隆-海馬傘將海馬和皮層下部位以及胼胝體連接起來，受損后很難恢復(fù)。用軸突示蹤法評估的腦積水動物模型體內(nèi)受損的傳入和傳出皮層連接，發(fā)現(xiàn)通過分流術(shù)可以得到改善，但是不能完全重建[20]。

2.2 神經(jīng)元的改變 腦室增大損害了腦室周圍軸突，在神經(jīng)元可以出現(xiàn)繼發(fā)變化，但是神經(jīng)元細胞體很少死亡，除非腦室周圍白質(zhì)完全破壞。但是盡管神經(jīng)元很少死亡，實驗室發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元的慢性改變非常明顯，表現(xiàn)為神經(jīng)元體積縮小，樹突的長度縮短、分支減少，突觸數(shù)量減少、突觸素(突觸小泡蛋白-38)產(chǎn)生減少。在試驗動物中，比如先天性腦積水H-Tx大鼠，深皮層神經(jīng)元出現(xiàn)了退行性變化，早期進行分流術(shù)可以防止癥狀惡化，但是不能治愈損傷。此外神經(jīng)元的退行性變還可引發(fā)一系列的生化改變，如生長蛋白質(zhì)(GAP-43)、神經(jīng)生長因子和其他保護性蛋白質(zhì)的上調(diào)，多巴胺受體的活性降低，黑質(zhì)區(qū)的酪氨酸羥化酶免疫反應(yīng)性降低等[21，22]。

3 先天性腦積水相關(guān)的下丘腦變化

在腦積水患者或動物模型中可以觀察到內(nèi)分泌失調(diào)的表現(xiàn)[3，23]，如生長激素分泌減少、促性腺激素分泌增加、血管緊張素II型受體增多等。這些改變的確切原因尚不可知?？赡苁请S著側(cè)腦室擴張，第三腦室、漏斗隱窩也隨之擴大，下丘腦和垂體在形態(tài)和功能上會出現(xiàn)改變。

4 先天性腦積水相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)畸形

先天性腦積水常伴發(fā)小腦或脊髓的畸形，尚無資料顯示各種伴發(fā)畸形與腦積水的發(fā)生是否有因果關(guān)系，但伴發(fā)畸形的存在會加重腦積水癥狀，通常應(yīng)采取積極的手術(shù)治療。

4.1 小腦畸形 先天性腦積水患兒常伴有明顯的小腦畸形[24]，其中以Chiari畸形尤為常見[25]。小腦扁桃體下疝II型畸形特征表現(xiàn)為：小腦尾部扁平伸長，向下伸展到枕骨大孔以下。這是典型的伴有神經(jīng)元減少和慢性神經(jīng)膠質(zhì)改變的萎縮癥狀，這種小腦局部萎縮可能與局部缺血有關(guān)，并且伴有神經(jīng)遞質(zhì)的改變[26]，在臨床上可導致小腦功能異常癥狀的出現(xiàn)[27]。

4.2 脊髓脊膜膨出 脊髓脊膜膨出癥在活產(chǎn)兒發(fā)病率為3～7/10000，可以造成約50%的胎兒死于宮內(nèi)[28]。在出現(xiàn)脊髓脊膜膨出情況下，后顱窩受壓迫，阻礙第四腦室腦脊液循環(huán)，并可能導致小腦扁桃體下疝II型畸形和中腦導水管畸形，常常會引發(fā)腦積水癥狀。出生時約1～2/10000的活產(chǎn)兒會出現(xiàn)脊髓脊膜膨出合并腦積水的癥狀[29]，最終約90%的脊髓脊膜膨出患兒可能出現(xiàn)腦室擴大，而50%～80%的患兒必須進行手術(shù)治療[30]。至今尚不明確在合并脊髓脊膜膨出時腦損傷是由腦積水單獨引起的還是存在其他潛在的導致腦功能障礙的畸變因素，因此最好進行尸體解剖研究，以彌補目前影像學研究的不足。

綜上所述，先天性腦積水的神經(jīng)病理和解剖結(jié)構(gòu)的改變可歸納為：腦室的膨脹導致腦室周圍白質(zhì)軸突被破壞，腦組織重要結(jié)構(gòu)如胼胝體、穹隆-海馬傘通路以及動作、感官、視覺和記憶系統(tǒng)受到影響，神經(jīng)細胞體和突觸中出現(xiàn)繼發(fā)性改變。腦積水導致腦功能障礙而產(chǎn)生的臨床綜合征是由于皮質(zhì)下失聯(lián)系引起的。有的腦功能障礙可以用分流術(shù)治療，可能是因為分流術(shù)使腦血流量和細胞外環(huán)境恢復(fù)正常，但毀損的軸突卻不能再恢復(fù)。對先天性腦積水伴發(fā)畸形的積極治療可以改善腦積水的癥狀[31]。

[1]李曄,陳曉雷.特發(fā)性正常壓力腦積水影像學特征[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2012,38(11)：699-702.

[2]唐凱,詹升全,林曉風,等.松果體區(qū)腫瘤所致梗阻性腦積水的神經(jīng)內(nèi)鏡治療(附53例報告)[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2010,36(1)：45-46.

[3]McAllister JP II,Abdolvahabi RM,Walker ML,et al.Effects of congenital hydrocephalus on the hypothalamic gonadotrophinreleasing hormone system[J].Neurosurg Focus,2007,22(4)：E4.

[4]Del Bigio MR.Ependymal cells：biology and pathology[J].Acta Neuropathol,2010,119(1)：55-73.

[5]Del Bigio MR.Neuropathology and structural changes in hydrocephalus[J].Dev Disabil Res Rev,2010,16(1)：16-22.

[6]Khan OH,Enno TL,Del Bigio MR.Brain damage in neonatal rats following kaolin induction of hydrocephalus[J].Exp Neurol,2006,200(2)：311-320.

[7]Nonaka Y,Miyajima M,Ogino I,et al.Analysis of neuronal cell death in the cerebral cortex of H-Tx rats with compensated hydrocephalus[J].J Neurosurg Pediat,2008,1(1)：68-74.

[8]Bowman R,McLone D.Neurosurgical management of spina bifida：research issues[J].Dev Disabil Res Rev,2010,16(1)：82-87.

[9]Chang CC,Asada H,Mimura T,et al.A prospective study of cerebral blood flow and cerebrovascular reactivity to acetazolamide in 162 patients with idiopathic normal-pressure hydrocephalus[J].J Neurosurg,2009,111(3)：610-617.

[10]Miyamoto J,Tatsuzawa K,Inoue Y,et al.Oxygen metabolism changes in patients with idiopathic normal pressure hydrocephalus before and after shunting operation[J].Acta Neurol Scand,2007,116(3)：137-143.

[11]Krueger RC.Use of a novel double-sandwich enzyme-linked immunosorbent assay method for assaying chondroitin sulfate proteoglycans that bear 3-nitrotyrosine core protein modifications,a previously unrecognized proteoglycan modification in hydrocephalus[J].Anal Biochem,2004,325(1)：52-61.

[12]Del Bigio MR,Enno TL.Effect of hydrocephalus on rat brain extracellular compartment[J].Cerebrospinal Fluid Res,2008,5：12.

[13]Tarnaris A,Watkins LD,Kitchen ND.Biomarkers in chronic adult hydrocephalus[J].Cerebrospinal Fluid Res,2006,3：11.

[14]Bali MS,Gebhardt-Henrich S,Keller P,et al.Electroencephalography in the diagnosis of hydrocephalus in golden hamsters(Mesocricetus auratus)[J].Lab Anim,2008,42(2)：213-221.

[15]Imamura K,Tanaka S,Ribot J,et al.Preservation of functional architecture in visual cortex of cats with experimentally induced hydrocephalus[J].Eur J Neurosci,2006,23(8)：2087-2098.

[16]Lindquist B,Persson EK,Uvebrant P,et al.Learning,memory and executive functions in children with hydrocephalus[J].Acta Paediatr,2008,97(5)：596-601.

[17]Desch LW.Longitudinal stability of visual evoked potentials in children and dolescents with hydrocephalus[J].Dev Med Child Neurol,2001,43(2)：113-117.

[18]Cinalli G,Sainte-Rose C,Simon I,et al.Sylvian aqueduct syndrome and global rostralmidbrain dysfunction associated with shunt malfunction[J].J Neurosurg,1999,90(2)：227-236.

[19]Mataro M,Poca MA,Matarin M,et al.Corpus callosum functioning in patients with normal pressure hydrocephalus beforeand after surgery[J].Neurol 2006,253(5)：625-630.

[20]Aoyama Y,Kinoshita Y,Yokota A,et al.Neuronal damage in hydrocephalus and its restoration by shunt insertion in experimental hydrocephalus：a study involving the neurofilament-immunostaining method[J].Neurosurg,2006,104(5 Suppl)：332-339.

[21]Nakayama T,Ouchi Y,Yoshikawa E,et al.Striatal D2 receptor availability after shunting in idiopathic normal pressure hydrocephalus[J].Nucl Med,2007,48(12)：1981-1986.

[22]Hwang YS,Shim I,Chang JW.The behavioral change of locomotor activity in a kaolin-induced hydrocephalus rat model：evaluation of the effect on the dopaminergic system with progressive ventricle dilatation[J].Neurosci Lett,2009,462(3)：198-202.

[23]Trollmann R,Strehl E,Wenzel D,et al.Does growth hormone(GH)enhance growth in GHdeficient children with myelomeningocele?[J].Clin Endocrinol Metab,2000,85(8)：2740-2743.

[24]Juranek JJ,Salman M.Anomalous development of brain structure and function in spina bifida myelomeningocele[J].Dev Disabil Res Rev,2010,16(1)：23-30.

[25]Di Rocco C,Frassanito P,Massimi L,et al.Hydrocephalus and Chiari type I malformation[J].Childs Nerv Syst,2011,27(10)：1653-1664.

[26]Poretti A,Prayer D,Boltshauser E.Morphological spectrum of prenatal cerebellar disruptions[J].Eur Paediatr Neurol,2009,13(5)：397-407.

[27]Juranek JJ,Dennis M,Cirino PT,et al.The cerebellum in children with spina bifida and chiari II malformation：quantitative volumetrics by region[J].Cerebellum.2010,9(2)：240-248.

[28]Morris JK,Wald NJ.Prevalence of neural tube defect pregnancies in England and Wales from 1964 to 2004[J].Med Screen,2007,14(2)：55-59.

[29]Persson EK,Anderson S,Wiklund LM,et al.Hydrocephalus in children born in 1999-2002：epidemiology,outcome and ophthalmological findings[J].Childs Nerv Syst,2007,23(10)：1111-1118.

[30]Chakraborty A,Crimmins D,Hayward R,et al.Toward reducing shunt placement rates in patients with myelomeningocele[J].Neurosurg Pediatr,2008,1(5)：361-365.

[31]韓斌,魯質(zhì)成,鄔巍,等.嬰幼兒巨大脊髓脊膜膨出并發(fā)腦積水同期手術(shù)治療效果分析[J].吉林大學學報(醫(yī)學版),2012,38(6)：1180-1182.