鑒別單相抑郁和雙相抑郁的磁共振研究進(jìn)展☆

毛睿智蔣正言

在雙相情感障礙病程期間，抑郁癥狀比輕躁狂/躁狂癥狀的發(fā)生率高。同時(shí)，單相抑郁病程期間閾下性輕躁狂癥狀的發(fā)生也較為普遍，近40%的單相抑郁患者有此狀況。因此，臨床上鑒別單相抑郁和雙相抑郁成為一項(xiàng)挑戰(zhàn)。將雙相抑郁誤診為單相抑郁會(huì)導(dǎo)致用藥不當(dāng)，引發(fā)的不良后果包括預(yù)后差、自殺和轉(zhuǎn)躁的幾率增加，以及更高的醫(yī)療費(fèi)用等[1-2]。尋找能夠區(qū)分單相抑郁和雙相抑郁的生物標(biāo)記，不管是對(duì)疾病診斷還是對(duì)選擇適合的治療方案都有重要意義。目前，利用磁共振技術(shù)鑒別兩種疾病成為一大研究熱點(diǎn)，本文將從結(jié)構(gòu)和功能兩方面對(duì)二者在情緒調(diào)節(jié)、加工神經(jīng)通路上存在的差異進(jìn)行闡述，并提出未來(lái)研究的可能發(fā)展方向。

1 單相抑郁和雙相抑郁結(jié)構(gòu)性磁共振成像的差異

前額葉皮層、杏仁核-海馬、基底節(jié)等區(qū)域緊密連接構(gòu)成情緒調(diào)控系統(tǒng)，這些區(qū)域的異?；蜻B接通路的破壞都可能出現(xiàn)情感障礙[3]。單相抑郁和雙相抑郁患者在這些腦結(jié)構(gòu)存在差異，其中一些差異對(duì)兩種疾病分別具有特異性。

1.1 腦灰質(zhì)體積改變 杏仁核是情緒認(rèn)知神經(jīng)機(jī)制中的重要結(jié)構(gòu)，它在為感知覺(jué)添加情緒色彩時(shí)更偏重負(fù)性情緒，如恐懼、憤怒和悲傷[4]，這為杏仁核在抑郁狀態(tài)中所起的作用提供了初步證據(jù)。Savitz等[5]對(duì)大量影像學(xué)報(bào)道進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)雙相抑郁患者存在一個(gè)與年齡相關(guān)的有趣現(xiàn)象：成年患者主要表現(xiàn)為杏仁核體積增加，兒童和青少年則相反。對(duì)此現(xiàn)象可有2種解釋：杏仁核縮小或許是雙相抑郁的病理特點(diǎn)，而后期體積增大可能與反復(fù)情緒紊亂或長(zhǎng)期用藥有關(guān)，這當(dāng)然還需足夠的前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證。此外，多數(shù)雙相抑郁患兒無(wú)成年患者一樣的典型癥狀，他們多表現(xiàn)為情緒不穩(wěn)、易激惹、注意力不集中等，故也可能因診斷問(wèn)題而導(dǎo)致兩個(gè)群體杏仁核體積變化不一致。至今，單相抑郁患者的杏仁核改變尚無(wú)較為一致的說(shuō)法。

海馬將情緒信息編碼進(jìn)入記憶，與杏仁核相互作用，并在受到刺激時(shí)產(chǎn)生輸入信號(hào)，與抑郁癥狀密切相關(guān)[3]。既往研究指出老年或慢性病程的單相抑郁患者海馬體積縮小[6]，近日一項(xiàng)對(duì)學(xué)齡前發(fā)病的單相抑郁兒童進(jìn)行的研究也得出相似結(jié)論[7]。對(duì)于雙相抑郁，大部分研究結(jié)果并未顯示海馬萎縮[8]。Kempton等[9]對(duì)225篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，與雙相抑郁和正常對(duì)照相比，單相抑郁患者的海馬和基底節(jié)體積明顯減小，基底節(jié)改變主要集中在尾狀核、殼核及紋狀體。情感障礙中，海馬與基底節(jié)的體積改變對(duì)單相抑郁可能具有特異性。

近年來(lái)，韁核在情緒調(diào)節(jié)方面的作用逐漸受到重視。研究表明未用藥的雙相抑郁患者左側(cè)韁核體積與單相抑郁和正常對(duì)照組相比明顯縮小[10]。由于韁核介導(dǎo)邊緣前腦富含多巴胺的腦區(qū)和中腦邊緣結(jié)構(gòu)中多巴胺神經(jīng)元負(fù)反饋信息的傳遞，可產(chǎn)生自我獎(jiǎng)賞效應(yīng)。在缺乏預(yù)期獎(jiǎng)賞的情況下，韁核對(duì)腹側(cè)被蓋區(qū)及其多巴胺傳導(dǎo)有抑制作用。韁核萎縮為雙相抑郁患者獎(jiǎng)賞敏感度增高及獎(jiǎng)賞通路中腹側(cè)紋狀體和前額葉皮層活動(dòng)異常增高提供了理論依據(jù)[11]。

頭顱磁共振平掃即可顯示灰質(zhì)體積變化，以此來(lái)區(qū)分單、雙相抑郁較為簡(jiǎn)單、易行。但灰質(zhì)體積改變屬于宏觀形態(tài)學(xué)變化，當(dāng)疾病達(dá)到一定程度才會(huì)顯現(xiàn)，故對(duì)疾病的早期診斷或許并不靈敏。部分研究在測(cè)量灰質(zhì)體積時(shí)采用感興趣區(qū)法(regions of interest，ROI)，即僅測(cè)量與假說(shuō)有關(guān)的腦區(qū)。此法對(duì)腦區(qū)的操作存有一定主觀性，且易忽略其他區(qū)域可能存在的異常。而基于體素的形態(tài)測(cè)量法(voxel-based morphometry，VBM)可對(duì)全腦進(jìn)行分析，相對(duì)于前者具有全面、客觀、可重復(fù)等優(yōu)勢(shì)，因而更適于測(cè)量腦灰質(zhì)體積。

1.2 腦白質(zhì)病變 白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensities，WMH)是雙相抑郁患者中可反復(fù)觀察到的影像學(xué)改變。在特定區(qū)域，雙相比單相抑郁患者呈現(xiàn)更廣泛的WMH，且研究表明深部WMH增加對(duì)雙相抑郁具有特異性[9]。雖其機(jī)制尚不明確，但WMH與心腦血管疾病相關(guān)，且雙相抑郁患者共患高血壓和/或糖尿病的幾率高，這在一定程度上解釋了WMH和雙相抑郁間的關(guān)聯(lián)[12]。

彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)可反映白質(zhì)纖維束的完整性，對(duì)研究白質(zhì)髓鞘損傷與情緒障礙間的關(guān)系意義重大。Versace等[13]應(yīng)用DTI對(duì)比單、雙相抑郁和健康成人的全腦各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)，發(fā)現(xiàn)雙相抑郁在支持情緒調(diào)節(jié)和感覺(jué)加工的腦區(qū)存在更廣泛的白質(zhì)連接損傷：雙相組與單相組、正常對(duì)照組相比，左側(cè)上行縱束FA值降低，與正常對(duì)照組相比右側(cè)鉤束FA值降低；單相組與正常對(duì)照組相比，左側(cè)下行縱束FA值降低。彌散張量成像纖維束示蹤技術(shù)(diffusion tensor tractography，DTT)是DTI的進(jìn)一步發(fā)展，利用DTT研究發(fā)現(xiàn)雙相抑郁患者更容易出現(xiàn)前邊緣系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的白質(zhì)連接異常：雙相抑郁組連接扣帶回膝上部、膝下部和后部的白質(zhì)纖維束出現(xiàn)異常；且此類患者在連接杏仁核和扣帶回膝上部的兩側(cè)纖維束呈現(xiàn)FA值降低；而單相抑郁組和正常對(duì)照組無(wú)明顯異常[14]。以上說(shuō)明相對(duì)于單相抑郁，雙相抑郁情緒調(diào)節(jié)神經(jīng)通路中的白質(zhì)連接損傷分布廣泛，而非局限于一點(diǎn)，這在某種程度上解釋了雙相抑郁患者的情緒不穩(wěn)定性。此外，還可推測(cè)雙相抑郁患者的病生改變也許不是某個(gè)神經(jīng)元系統(tǒng)異常所致，而是不同神經(jīng)元系統(tǒng)間相互作用失調(diào)所造成。

DTI是目前唯一可在活體上顯示腦白質(zhì)纖維細(xì)微損傷的成像技術(shù)。利用此技術(shù)檢測(cè)到雙相抑郁患者情緒調(diào)節(jié)通路中白質(zhì)連接損害更廣泛，可推測(cè)白質(zhì)廣泛病變可能是雙相抑郁的病理變化之一。但DTI也有缺陷，如掃描和后處理時(shí)間長(zhǎng)，易受運(yùn)動(dòng)、渦流等因素影響等。相信硬件設(shè)施的開(kāi)發(fā)會(huì)克服這些缺點(diǎn)，使其在精神疾病領(lǐng)域得到更廣泛的應(yīng)用。

2 單相抑郁和雙相抑郁功能性磁共振成像的差異

功能磁共振為研究情感障礙患者大腦的功能區(qū)域及功能活動(dòng)提供了一種非侵入性方法，有望成為診斷雙相抑郁的輔助手段。使用不同范式進(jìn)行研究時(shí)，單、雙相抑郁在主要腦區(qū)的活動(dòng)和有效連接方面存在差異，這些差異主要集中在邊緣系統(tǒng)，尤其是前額葉、扣帶回、杏仁核等區(qū)域。

2.1 表情識(shí)別模式應(yīng)用于功能磁共振 很多研究將較為成熟的表情識(shí)別模式應(yīng)用于功能磁共振，以檢測(cè)情緒加工神經(jīng)通路的功能完整性，此模式通過(guò)顯示不同的面部表情來(lái)表示各種情緒信號(hào)，包括外部威脅(害怕)、內(nèi)部悲傷(傷心)和社會(huì)認(rèn)可(高興)等。研究發(fā)現(xiàn)在進(jìn)行表情識(shí)別時(shí)雙相抑郁患者在相關(guān)通路上存在更廣泛的異常：①無(wú)論面對(duì)正性還是負(fù)性的情緒表情，雙相抑郁組的皮層下及腹側(cè)前額葉皮層區(qū)域活動(dòng)增強(qiáng)[15]；②在悲傷試驗(yàn)中，與已緩解的雙相抑郁組、單相抑郁組及對(duì)照組相比，雙相抑郁組面對(duì)輕度悲傷和中性表情時(shí)左側(cè)杏仁核活動(dòng)異常升高——與強(qiáng)烈的面部表情相比，輕度和中性表情常被認(rèn)為含有潛在威脅和模糊的信息，而杏仁核正是處理相關(guān)信息的結(jié)構(gòu)，雖然雙相組被試可準(zhǔn)確識(shí)別這兩種表情，但杏仁核活動(dòng)的異常增高說(shuō)明雙相抑郁患者對(duì)潛在的敵對(duì)、威脅存在感知異常[16]；③在高興表情的實(shí)驗(yàn)中，眶內(nèi)側(cè)前額葉皮層與杏仁核兩側(cè)的有效連接存在明顯的不對(duì)稱性——左側(cè)自上而下的連接異?？蓪⒁钟艋颊吆蛯?duì)照組區(qū)分，而右側(cè)有效連接異常僅對(duì)雙相抑郁有特異性，此研究說(shuō)明雙相抑郁患者兩側(cè)半球支持情緒調(diào)節(jié)的神經(jīng)通路均受到損害，而單相抑郁的損害主要集中于左半球[17]。Mourao-Miranda等[18]同樣利用模式識(shí)別技術(shù)，并使用高斯過(guò)程分類器(Gaussian process classifier，GPC)來(lái)檢測(cè)面對(duì)高興或中性表情時(shí)，單相和雙相抑郁患者全腦激活模式之間的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙相抑郁患者被明顯的高興和中性表情所誘發(fā)的全腦激活模式間的差別更小，這也許是因?yàn)檫@兩類刺激引起雙相抑郁患者的腦激活模式變化較大或引起的激活模式重疊性較大。

2.2 其他范式應(yīng)用于功能磁共振 2008年的一項(xiàng)研究應(yīng)用概率反轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)(probabilistic reversal learning，PRL)任務(wù)來(lái)研究單、雙相抑郁患者的情緒加工和調(diào)節(jié)通路，實(shí)驗(yàn)中需要受試者忽略誤導(dǎo)性的負(fù)反饋并堅(jiān)持正確的選擇，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單相抑郁組更容易在誤導(dǎo)性的負(fù)反饋后出現(xiàn)行為反轉(zhuǎn)，較雙相抑郁組和正常對(duì)照組具有特異性，且在行為反轉(zhuǎn)過(guò)程中，單相組呈現(xiàn)出腹外側(cè)和背內(nèi)側(cè)前額葉皮層活動(dòng)減少。此外，在面對(duì)誤導(dǎo)性負(fù)反饋時(shí)單相組不能像其他兩組一樣杏仁核活動(dòng)降低，這與腹外側(cè)前額葉皮層活動(dòng)明顯減少有關(guān)，而腹外側(cè)前額葉皮層活動(dòng)升高可抑制不適當(dāng)?shù)男袨榉崔D(zhuǎn)[19]。以上發(fā)現(xiàn)說(shuō)明負(fù)反饋過(guò)程中單相抑郁患者調(diào)節(jié)杏仁核的前額葉皮質(zhì)活動(dòng)減少，導(dǎo)致負(fù)性情緒增加而正性情緒減少；而雙相抑郁患者則表現(xiàn)正常。Bertocci等[20]使用具有情緒干擾項(xiàng)的執(zhí)行控制范式(倒數(shù)N項(xiàng)測(cè)驗(yàn))發(fā)現(xiàn)，在中性表情干擾項(xiàng)的高記憶負(fù)荷下，相對(duì)于雙相組和對(duì)照組，單相組的背側(cè)前扣帶回皮質(zhì)活動(dòng)顯著升高，表明此類患者在保持行為操作時(shí)注意力控制通路存在異常。

以上均是利用任務(wù)態(tài)功能磁共振研究?jī)煞N疾病在不同腦區(qū)功能完整性的差異。但任務(wù)態(tài)磁共振需進(jìn)行復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，并要求受試者在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)，耗時(shí)長(zhǎng)，在臨床推廣較困難。目前，相關(guān)的靜息態(tài)磁共振研究較少，靜息態(tài)只需受試者保持全身放松、頭腦清醒，實(shí)際應(yīng)用方便，易被患者接受。且靜息態(tài)磁共振可從整體的腦網(wǎng)絡(luò)特征進(jìn)行考察，可更全面地認(rèn)識(shí)兩種疾病患者腦內(nèi)活動(dòng)的機(jī)制，在今后的研究中應(yīng)受到重視。

3 目前研究存在的不足及局限性

首先，目前國(guó)內(nèi)外的相關(guān)影像學(xué)研究大多僅關(guān)注于一種疾病存在的異常，即對(duì)比單相或雙相抑郁和正常人之間的差異，而直接將兩種疾病進(jìn)行對(duì)比的研究相對(duì)較少，缺乏敏感度和特異度可信的參考指標(biāo)，這為利用兩者影像學(xué)的差異進(jìn)行鑒別診斷帶來(lái)一定局限性。其次，未見(jiàn)研究將結(jié)構(gòu)性和功能性成像聯(lián)系起來(lái)，探尋組織結(jié)構(gòu)和功能異常間的關(guān)系，以便更好地理解兩種疾病的病理生理變化。再次，已有的研究樣本量普遍較小，尚難得出一般性結(jié)論，實(shí)驗(yàn)結(jié)果有待于大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。最后，情感穩(wěn)定劑可能對(duì)參與情感調(diào)節(jié)的腦區(qū)產(chǎn)生影響，一些研究已指出鋰鹽治療能延緩雙相抑郁患者部分腦區(qū)(如海馬、杏仁核、韁核等)萎縮[5,13]，遂不能排除藥物對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。以上為現(xiàn)存研究的不足，也是今后研究中應(yīng)注意的問(wèn)題。

4 小結(jié)與展望

目前，精神科醫(yī)生鑒別單、雙相抑郁主要是從臨床特征的角度出發(fā)，并且已有研究從此角度進(jìn)行論述[21-23]。但若能利用磁共振來(lái)鑒別兩種疾病，則具有方便、直接、客觀等優(yōu)點(diǎn)。且美國(guó)國(guó)家精神衛(wèi)生研究院(the National Institute of Mental Health，NIMH)推動(dòng)的 RDoC(the research domain criteria，RDoC)項(xiàng)目計(jì)劃將以神經(jīng)科學(xué)為框架重新定義精神障礙，這可能會(huì)產(chǎn)生一種以病理生理的相似性而非以現(xiàn)象學(xué)為依據(jù)進(jìn)行分類的疾病新分類法。鑒別單、雙相抑郁的影像學(xué)研究將會(huì)為其提供一定的理論依據(jù)。

隨著磁共振技術(shù)發(fā)展，神經(jīng)影像學(xué)的分析方法也在發(fā)展之中。這一領(lǐng)域正從傳統(tǒng)的分析神經(jīng)活動(dòng)轉(zhuǎn)為更先進(jìn)的對(duì)特定神經(jīng)通路功能完整性進(jìn)行分析，這些方法包括功能(如心理—生理的交互作用)和有效連接(如動(dòng)態(tài)因果模型)，以及靜息狀態(tài)的連接。此外，不同神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的結(jié)合，如多模式神經(jīng)成像，能夠更全面地了解情感障礙患者神經(jīng)通路中存在的異常。未來(lái)需要更多的前瞻性、長(zhǎng)期隨訪研究通過(guò)神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)來(lái)確定神經(jīng)通路中的異常是否可以預(yù)測(cè)或阻止情感障礙病情的發(fā)展，并為個(gè)性化治療和新治療手段的發(fā)展提供更多理論基礎(chǔ)。

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