淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在胃癌臨床研究中的現(xiàn)況

鄧靖宇

淋巴轉(zhuǎn)移是許多人類惡性腫瘤擴散的重要途徑，包括胃癌、結(jié)直腸癌及乳腺癌等。淋巴轉(zhuǎn)移主要包括淋巴管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和系統(tǒng)性播散三個部分。一旦穿透上皮基底膜和其下方的結(jié)蹄組織層，腫瘤細胞就可以通過主動運動進入淋巴管或微淋巴管，并由其內(nèi)部淋巴液流向和壓力差到達各級淋巴結(jié)中增殖直至破壞整個淋巴結(jié)。而淋巴結(jié)對于腫瘤細胞而言既是轉(zhuǎn)移必經(jīng)場所，也是一道微弱的自身屏障。胃癌是主要以淋巴轉(zhuǎn)移為主要擴散途徑的惡性腫瘤，盡管多數(shù)晚期胃癌患者已經(jīng)出現(xiàn)血源轉(zhuǎn)移。因此，如何正確了解胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床規(guī)律對胃癌的診治具有顯著地幫助。

1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)

胃癌是一種易于出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的惡性疾病，即使對于黏膜內(nèi)的癌腫而言［1］。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則是評價胃癌患者疾病病程和預(yù)后最為重要的因素之一?？傊馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)使得胃癌患者無論是在生存時間還是術(shù)后復(fù)發(fā)均處于不利局面。此外，許多學(xué)者報道部分根治術(shù)后病理證實無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌患者預(yù)后仍然不盡人意［2］。筆者單位對于既往無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌患者分析發(fā)現(xiàn)以下重要提示：1）淋巴結(jié)的微轉(zhuǎn)移是無法采用常規(guī)術(shù)后HE染色而確定，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準確分期受到一定程度的影響［3］；2）淋巴結(jié)相應(yīng)周圍淋巴管未能清掃完全導(dǎo)致其內(nèi)部腫瘤細胞的增殖，進一步影響患者預(yù)后；3）跳躍性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)，清掃范圍的不足可能使之殘留［4］。以上信息目前均可統(tǒng)一稱之為隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而擴大淋巴結(jié)清掃范圍則能夠減少或避免隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對胃癌患者預(yù)后的影響［2］。

2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分期

上世紀80年代，日本胃癌研究協(xié)會制定出基于轉(zhuǎn)移范圍而進行淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期的方式（N分期）。鑒于胃癌淋巴回流的解剖基礎(chǔ)，N分期顯示出了良好的評估胃癌病程的效果，并為胃癌根治性外科手術(shù)中淋巴結(jié)清掃范圍的制定奠定了理論依據(jù)。但由于在其他國家和地區(qū)淋巴結(jié)清掃范圍未能夠達到日本標準，因而對于N分期的臨床應(yīng)用一直存有爭議。1997年，國際抗癌聯(lián)盟提出了基于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目制定的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期（N分期）得到全球胃癌學(xué)者的一致認可，并證實N分期對于胃癌患者預(yù)后的評估準確性明顯高于日本N分期［5］。N分期已經(jīng)隨著胃癌TNM分期更新至第7版，被認為是一種不用考慮淋巴結(jié)清掃范圍和數(shù)目的預(yù)后評估獨立因素［6］。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率被許多研究者認為是優(yōu)于N分期評估患者預(yù)后的新穎淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期方式，但因其具體分期界值無法取得統(tǒng)一，故使得其臨床應(yīng)用報道不能取得一致共識［7］。筆者單位對于胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的研究結(jié)果證實，相對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目分期改良，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率在預(yù)后評估準確性無明顯優(yōu)勢，但卻可以作為N分期的補充［8，9］。而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目優(yōu)勢比值和陰性/陽性淋巴結(jié)數(shù)目比值等新提出的分期方式還有待于多中心大樣本總結(jié)分析明確其臨床適用性［10-11］。

3 淋巴結(jié)清掃的爭論

淋巴回流的解剖學(xué)基礎(chǔ)奠定了淋巴結(jié)清掃范圍是保證手術(shù)質(zhì)量和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目準確評估的重要前提。上世紀六十年代，日本學(xué)者根據(jù)胃周淋巴回流的解剖基礎(chǔ)制定出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移站別，并以此為依據(jù)建立了標準胃癌淋巴結(jié)清掃術(shù)的范圍即淋巴結(jié)清掃范圍達到第二站水平（D2）。早期的臨床回顧性研究發(fā)現(xiàn)約有30%～40%的胃癌患者可出現(xiàn)第二站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，D2可以延長這些患者的生存時間［12］。筆者單位回顧分析發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍是影響胃癌患者預(yù)后的重要因素，而腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者預(yù)后較差的危險因素［13］。但由于發(fā)病率低、手術(shù)規(guī)范性差和圍手術(shù)管理經(jīng)驗欠缺，上世紀在歐洲荷蘭和英格蘭開展的兩項關(guān)于胃癌淋巴結(jié)清掃范圍比較的隨機前瞻性試驗早期結(jié)果未能證實D2能夠有助于患者預(yù)后［14-15］。在2004年，關(guān)于荷蘭的隨機前瞻試驗隨訪結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移處于N2（參照第六版TNM分期）期患者而言，在控制術(shù)后并發(fā)癥和病死率后可見D2能夠改善患者預(yù)后［16］。2010年在完成荷蘭隨機試驗15年隨訪工作后發(fā)現(xiàn)，D2不僅能夠降低胃癌患者局部復(fù)發(fā)率還能夠降低患者疾病死亡率，是值得推薦的胃癌癌手術(shù)項目［17］。而在2008年Lustosa等［18］總結(jié)一項臨床Meta分析也表明D2能夠降低胃癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)率和降低復(fù)發(fā)患者死亡率。

D2能夠有助于胃癌患者預(yù)后主要原因在于潛在性改變患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期。胃癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目與淋巴結(jié)清掃數(shù)目相關(guān)性已經(jīng)達成共識。最新第七版UICC制定的胃癌TNM分期中雖然沒有明確規(guī)定淋巴結(jié)清掃具體數(shù)目，但N分期中N3b定義明確指出轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目不低于16枚。因此，應(yīng)當力爭胃癌術(shù)中淋巴結(jié)清掃數(shù)目不低于16枚以確保術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期的相對準確性［19］。而對于歐美常規(guī)采用D1淋巴結(jié)清掃術(shù)式的醫(yī)療中心而言，D1并不能保證清掃淋巴結(jié)數(shù)目不低于16枚。淋巴結(jié)清掃范圍的不足往往可以導(dǎo)致某些解剖部位上已有轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)未能清掃或未被發(fā)現(xiàn)。Schwarz等［20］回顧性分析發(fā)現(xiàn)D2淋巴結(jié)清掃能夠顯著改善清掃數(shù)目不低于40枚的N3期（參照第六版胃癌TNM分期）胃癌患者或陰性淋巴結(jié)數(shù)目不低于20枚的胃癌患者的預(yù)后。筆者單位回顧性分析也證實D2能夠增加陰性淋巴結(jié)切除數(shù)目而明顯延長胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者根治術(shù)后生存時間［13］。早期胃癌是否也應(yīng)該采用D2淋巴結(jié)清掃也是值得探討的問題。對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期胃癌患者而言出現(xiàn)第二站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的機率也可高達（3%～20%），這也是D2淋巴結(jié)清掃在早期胃癌治療中應(yīng)當被采納的依據(jù)［21］。

4 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評估的補充

盡管早期胃癌采用D2淋巴結(jié)清掃后能夠獲得長期生存的優(yōu)勢，但部分研究者卻認為早期胃癌患者中大部分并無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)清掃范圍不能影響其預(yù)后［22］。前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）是指引流腫瘤原發(fā)灶淋巴回流的第一個淋巴結(jié)，在許多種實體腫瘤中研究證實能夠準確的評估區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。由于胃腸道腫瘤具有多方向的復(fù)雜淋巴回流途徑，使得SLN在胃癌的應(yīng)用仍然受到限制。因此，對于胃癌SLN研究也主要集中于早期胃癌。日本開展的兩項前瞻試驗（JCOG0302和SNNS）雖未能證實SLN并不能取代現(xiàn)行規(guī)范胃癌手術(shù)，但隨著吲哚青綠熒光成像和核酸擴增一步法等技術(shù)的應(yīng)用已經(jīng)逐步克服SLN在早期胃癌實施中的困難［23］。

淋巴管侵犯檢測作為能夠影響胃癌患者預(yù)后的另一個指標，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床中。盡管對于惡性腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的起源觀點一直存有爭議：1）腫瘤細胞侵犯周邊淋巴管進入淋巴回流或2）腫瘤誘發(fā)新生淋巴管的生成。但從大量研究文獻中可以明確胃癌淋巴轉(zhuǎn)移實際上包含了以上兩種起源方式。胃壁中含有豐富的淋巴管網(wǎng)絡(luò)為最初癌細胞淋巴轉(zhuǎn)移提供了基礎(chǔ)，而隨著腫瘤的進展導(dǎo)致許多淋巴管生成特異調(diào)控因子產(chǎn)生，新生淋巴管增強了癌細胞的淋巴轉(zhuǎn)移能力［24］。即使是規(guī)范的D2淋巴結(jié)清掃，仍然可能存在淋巴管侵犯陽性的結(jié)果，標志著癌細胞轉(zhuǎn)移可能已經(jīng)超越清掃范圍。而術(shù)后病理證實無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，淋巴管侵犯若為陽性則也應(yīng)該采取及時的術(shù)后輔助治療。

5 小結(jié)

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，胃癌研究中普通而復(fù)雜的話題，盡管經(jīng)歷數(shù)十年的研究仍未能完全闡明其機理和意義。在攻克胃癌的歷程中，還有很多有關(guān)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的問題需要繼續(xù)探索研究。阻斷或抑制淋巴轉(zhuǎn)移是提高胃癌療效的關(guān)鍵，而胃癌規(guī)范治療也有待于進一步明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的具體發(fā)生和影響作用。

1 Lee HH,Yoo HM,Song KY,et al.Risk of limited lymph node dissection in patients with clinically early gastric cancer:indications of extended lymph node dissection for early gastric cancer[J].Ann Surg Oncol,2013,20(11):3534-3540.

2 Huang JY,Xu YY,Li M,et al.The Prognostic Impact of Occult lymph Node Metastasis in Node-negative Gastric Cancer:A Systematic Review and Meta-analysis[J].Ann Surg Oncol,2013 Jul 27.[Epub ahead of print]

3 Deng J,Liang H,Sun D,et al.Prognosis of Gastric Cancer Patients with Negative Node Metastasis Following Curative Resection.Outcomes of the Survival and Recurrence[J].Can J Gastroenterol,2008,22(10):835-839.

4 Lee SE,Lee JH,Ryu KW,et al.Sentinel node mapping and skip metastases in patients with early gastric cancer[J].Ann Surg Oncol,2009,16(3):603-608.

5 Katai H,Yoshimura K,Maruyama K,et al.Evaluation of the New International Union Against Cancer TNM staging for gastric carcinoma[J].Cancer,2000,88(8):1796-1800.

6 Deng J,Liang H,Sun D,et al.Suitability of 7th UICC N stage for predicting the overall survival of gastric cancer patients after curative resection in China[J].Ann Surg Oncol,2010,17(5):1259-1266.

7 Deng J,Liang H.Discussion the applicability of positive lymph node ratio as a proper N-staging for predication the prognosis of gastric cancer after curative surgery plus extended lymphadenectomy[J].Ann Surg,2012,256(6):e35-36.

8 Deng JY,Liang H,Sun D,et al.The most appropriate category of metastatic lymph nodes to evaluate the overall survival of gastric cancer following curative resection[J].J Surg Oncol,2008,98(5):343-348.

9 Deng J,Liang H,Sun D,et al.The prognostic analysis of lymph node-positive gastric cancer patients following curative resection[J].J Surg Res,2010,161(1):47-53.

10 Sun Z,Xu Y,Li de M,et al.Log odds of positive lymph nodes:a novel prognostic indicator superior to the number-based and the ratio-based N category for gastric cancer patients with R0 resection[J].Cancer,2010,116(11):2571-2580.

11 Deng J,Sun D,Pan Y,et al.Ratio between Negative and Positive Lymph Nodes is Suitable for Evaluation the Prognosis of Gastric Cancer Patients with Positive Node Metastasis following Curative Surgery[J].Plos ONE,2012,7(8):e43925.

12 Sasako M,McCulloch P,Kinoshita T,et al.New method to evaluate the therapeutic value of lymph node dissection for gastric cancer[J].Br J Surg,1995,82(3):346-351.

13 Deng J,Liang H,Sun D,et al.Extended Lymphadenectomy Improvement of Overall Survival of Gastric Cancer Patients with Perigastric Node Metastasis[J].Langenbeck Arch Surg,2011,396(5):615-623.

14 Bonenkamp JJ,Hermans J,Sasako M,et al.Extended lymph-node dissection for gastric cancer[J].N Engl J Med,1999,340(12):908-914.

15 Cuschieri A,Weeden S,Fielding J,et al.Patient survival after D1 and D2 resections for gastric cancer:long-term results of the MRC randomized surgical trial.Surgical Co-operative Group[J].Br J Cancer,1999,79(9-10):1522-1530.

16 Hartgrink HH,van de Velde CJ,Putter H,et al.Extended lymph node dissection for gastric cancer:who may benefit?Final results of the randomized Dutch gastric cancer group trial[J].J Clin Oncol,2004,22(11):2069-2077.

17 Songun I,Putter H,Kranenbarg EM,et al.Surgical treatment of gastric cancer:15-year follow-up results of the randomised nationwide Dutch D1D2 trial[J].Lancet Oncol,2010,11(5):439-449.

18 Lustosa SA,Saconato H,Atallah AN,et al.Impact of extended lymphadenectomy on morbidity,mortality,recurrence and 5-year survival after gastrectomy for cancer.meta-analysis of randomized clinical trials[J].Acta Cir Bras,2008,23(6):520-530.

19 Rausei S,Dionigi G,Boni L,et al.How does the 7th TNM edition fit in gastric cancer management?[J].Ann Surg Oncol,2011,18(5):1219-1221.

20 Schwarz RE,Smith DD.Clinical impact of lymphadenectomy extent in resectable gastric cancer of advanced stage[J].Ann Surg Oncol,2007,14(2):317-328.

21 Baba H,Maehara Y,Takeuchi H,et al.Effect of lymph node dissection on the prognosis in patients with node-negative early gastric cancer[J].Surgery,1995,117(2):165-169.

22 Isozaki H,Tanaka N,Okajima K.General and specific prognostic factors of early gastric carcinoma treated with curative surgery[J].Hepatogastroenterology,1999,46(27):1800-1808.

23 Miyashiro I.What Is the Problem in Clinical Application of Sentinel Node Concept to Gastric Cancer Surgery?[J].J Gastric Cancer,2012,12(1):7-12.

24 Jose MC,María DC,Ana A,et al.Lymphatic and/or blood vessel invasion in gastric cancer:relationship with clinicopathological parameters,biological factors and prognostic significance[J].J Cancer Res Clin Oncol,2008,134(2):153-161.