國內(nèi)外重癥肌無力臨床結(jié)局評價常用量表介紹與評價☆

羅迪劉鳳斌 侯政昆

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種主要累及神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上乙酰膽堿受體的全身性的自身免疫性疾病[1]。MG的臨床表現(xiàn)差別很大，可僅局限于眼部癥狀，如眼瞼下垂、復(fù)視等，也可出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸肌受累，給患者帶來沉重的疾病負(fù)擔(dān)和社會負(fù)擔(dān)。但是，對MG的臨床結(jié)局評價到目前仍無統(tǒng)一認(rèn)識[2]。就傳統(tǒng)而言，多采用Osserman分級并結(jié)合神經(jīng)電生理、乙酰膽堿受體抗體的滴度等來評定。近30年來，學(xué)者針對MG研制了多個量表，并成為MG臨床評價的主要手段之一，在監(jiān)測MG的病情變化、判斷療效、康復(fù)治療、藥物評價等中發(fā)揮了重要作用。本文將對國內(nèi)外MG臨床結(jié)局測評常用的量表分類進(jìn)行介紹并進(jìn)行了評價，供大家參考。

1 癥狀與體征量表

1.1 MG定量評分體系 MG定量評分體系（quantitative MG scoring system，QMG)主要是測量患者的肌力和耐力情況。此評分系統(tǒng)存在多個版本，最初由Besinger等[3]于1983年研制，主要評價頸肌力量、腿力、臂力、握力、肺活量、吞咽功能六方面內(nèi)容。1987年，Tindall等[4]在其基礎(chǔ)上增加了上瞼下垂、復(fù)視、雙側(cè)肢體肌力的內(nèi)容，條目數(shù)量從8個擴(kuò)展為13個，使評價更為全面、詳實(shí)，并被普遍使用。其評價內(nèi)容包括眼睛（3）、延髓（2）、呼吸（1）、脖子（1）、肢體（6）五個方面，答案設(shè)置為沒有（None，0分)、輕度（Mild，1分）、中度（Moderate，2分）、重度（Severe，3分）4個等級。隨后，部分學(xué)者對QMG進(jìn)行了測試和臨床應(yīng)用，如Barohn等[5]測試了QMG的評價者間信度系數(shù)為1.34，證明QMG的一致性信度高；Bedlack等[6]的研究則證明了QMG具有良好的反應(yīng)度和結(jié)構(gòu)效度。完成QMG量表的時間大約需要25分鐘，使用時要求有測試設(shè)備，例如手持的測力計(jì)和秒表[7]。

在2000年，美國重癥肌無力基金會（Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA)建議MG治療的前瞻性研究必須使用QMG或類似的評價工具，這個建議在某種程度上使QMG的應(yīng)用較多，同時也指出QMG在適當(dāng)?shù)臅r候需要更嚴(yán)格的研究和進(jìn)一步改良[8]。目前，QMG已經(jīng)成為很多研究者首選的臨床終點(diǎn)評價工具。

1.2 MG特異性肌力測試MG特異性肌力測試[7]（MG－specific manual muscle test，MMT)，是由美國杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（Duke University Medical Center)研制的，主要用來測量患者的肌力和功能狀態(tài)。MMT共有18個條目，主要針對18個肌肉組，其中包括眼球（3）、延髓（3）、脖子（2）、肢體（10），從輕到重得分0～4分，經(jīng)過檢驗(yàn)，MMT有良好的研究者間信度，且與QMG有強(qiáng)的相關(guān)性。與QMG相比，MG－MMT是一個醫(yī)生可獨(dú)立完成的評價工具，且花費(fèi)的時間較少，主要供醫(yī)生在病床邊使用[7]。

1.3 延髓球、面、呼吸肌評分延髓球、面、呼吸肌評分（The Oculobulbar Facial Respiratory score，OBFR），由Farrugia等[9]在2006年研制，是測試延髓功能的工具，特別適合肌肉特異性酪氨酸激酶(MuSK)抗體陽性者。他的測評內(nèi)容主要包括5塊臉部肌肉的肌力、腭收縮力、舌的體態(tài)、吞咽功能、呼吸功能幾個方面。當(dāng)總分大于3分時，則表明延髓功能異常。Mariae等[10]對其進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果顯示OBFR與MGC、MG－ADL和MG－QOL15量表有高度的相關(guān)性，特別與其中的延髓功能相關(guān)條目相關(guān)性更強(qiáng)。同時他們發(fā)現(xiàn)，OBFR中測試臉部肌肉部分所占權(quán)重過大，于是提出改良OBFR（“modified”O(jiān)BFR），刪除了其中眉肌、頰肌的評價內(nèi)容，這樣更容易使用和提高可重復(fù)性。OBFR有助于醫(yī)師進(jìn)行快速判斷，測試的時間少于5分鐘，當(dāng)需要監(jiān)測患者的延髓功能時，可用此表進(jìn)行延髓肌損害程度的評價。

1.4 肌無力肌力評分肌無力肌力評分（Myasthenic Muscle Score，MMS），是由Gajdos等[11]在1983年研制的，在法國使用較為普遍。它考察了9個方面的肌力強(qiáng)度，其中包括4個軀體、四肢肌肉的肌力，5個頸部、顱神經(jīng)肌肉的肌力。MMS的總分是0～100分（正常），得分提高20分則表明肌力改善或治療有效。Sharshar等[12]對MMS進(jìn)行測試和比較，結(jié)果顯示MMS的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)為0.905，可見研究者間一致性高；同時MMS和QMG的相關(guān)性亦較高（r＝0.87）。經(jīng)過檢驗(yàn)，此量表具有良好的信度和效度，但未有研究者對其反應(yīng)度進(jìn)行測試，有待進(jìn)一步的研究。在評估MG的病情時，呼吸功能的評價十分重要，但是MMS缺乏如肺活量等呼吸功能相關(guān)的評估項(xiàng)目，這是其不足之處。

1.5 MG殘疾程度量表WHO關(guān)于殘疾的定義是：由于疾病的影響使患者工作、學(xué)習(xí)能力或社會角色等受到不同程度的限制。MG殘疾程度量表（Disability scale for myasthenia gravis）是由Alessandro等[13]在1995年研制的。MG的主要癥狀具有波動、重復(fù)的特點(diǎn)，該量表通過詢問患者癥狀的重復(fù)度來評價疾病的嚴(yán)重性和殘疾程度。此量表的評價內(nèi)容涉及眼瞼下垂、復(fù)視、吞咽困難、構(gòu)音障礙/發(fā)音困難、咀嚼困難、肩胛肌無力、骨盆肌無力、頸肌無力等方面。每個條目的答案從輕到重設(shè)置為5個等級，從0分（沒有癥狀體征）至4分（持續(xù)無力），依據(jù)主要是癥狀發(fā)生的頻率。經(jīng)檢驗(yàn)，此量表具有良好的評價者間信度及重測信度[13]，MG殘疾程度量表主要用來評價MG患者的殘疾狀態(tài)和檢驗(yàn)臨床相關(guān)的改變，也可以檢測患者的治療情況。此外，也有一些學(xué)者使用WHO殘疾程度評價計(jì)劃（WHO Disability Assessment Schedule，WHO－DADSII）進(jìn)行 MG 的臨床結(jié)局評價[14－15]。

2 生存質(zhì)量測評量表

1949年，世界衛(wèi)生組織將健康定義為：身體的、精神的和社會適應(yīng)能力方面的完全良好狀態(tài)，而不單是不虛弱和沒有疾病。生存質(zhì)量(quality of life，QOL）評定工具能評估患者多個領(lǐng)域的健康狀況，包括疾病或治療對身體、心理和社會功能的影響。目前生存質(zhì)量的評價工具在慢性疾病中應(yīng)用越來越廣，國外近幾年開始把生活質(zhì)量應(yīng)用于MG的評價及療效觀察，其中最常用的是具有普適性的SF－36量表。有多個學(xué)者還研制出了MG的特異性量表，常用的有 MG－QOL、MG－QOL15、MG 患者的自評問卷、MG－PRO等。

2.1 普適性量表簡明健康調(diào)查量表－36（MOS 36－item Short Form Health Survey，SF－36）是由美國波士頓“健康研究所”在醫(yī)學(xué)結(jié)局研究（medical outcome study，MOS）的基礎(chǔ)上研制的，是目前應(yīng)用較廣泛的普適性量表。該量表含有36個條目，涉及生理功能（physical functioning，PF）、角色生理（role physical，RP）、軀體疼痛（bodily pain，BP）、活力（vitality，VT）、社會功能（social functioning，SF）、角色心理（role－emotional，RE）、心理健康（mental health，MH）和總體健康（general health，GH）8個領(lǐng)域，分別反映生理健康（PF、RP、BP、GH）和心理健康（VT、SF、RE、MH）兩個概念，具有較好的信度和效度[16]。黃洞等[17]采用SF－36量表對MG患者和健康對照人群進(jìn)行面對面問卷調(diào)查，結(jié)果顯示此量表在中國MG患者中應(yīng)用具有較好的信度，可作為疾病嚴(yán)重程度的評估標(biāo)準(zhǔn)。

SF－36量表作為一種普適性量表，其在比較不同疾病之間生存質(zhì)量情況時具有優(yōu)勢，但在評價長期治療的療效、比較不同治療手段間的療效、評價不同病程中患者生存質(zhì)量變化時，則靈敏度較低[18]。一些研究小組使用SF－36對MG患者生存質(zhì)量進(jìn)行評價，結(jié)果顯示MG主要在生理功能上產(chǎn)生不利影響，但是對很多其他的領(lǐng)域影響不大，這說明SF－36中的一些問題與MG患者的實(shí)際情況關(guān)系不大[19]。因此，有必要進(jìn)行MG疾病特異性量表的研制，以彌補(bǔ)普適性量表存在的一些不足。

2.2 疾病特異性量表

2.2.1 MG－QOL MG－QOL量表是由Mullins等[20]研制的，它包涵了60個條目，涉及活動性、癥狀、一般內(nèi)容、心理、思維/疲乏、家庭/社會、其他領(lǐng)域7個維度。研制者對MG－QOL進(jìn)行測評，結(jié)果顯示其與 QMG、MG－MMT和MG－ADL有高度相關(guān)性，并優(yōu)于SF－36。然而，由于完成量表所需的時間較長，且結(jié)果較難進(jìn)行解釋，MG－QOL在日常實(shí)踐中的使用受到了一定的限制。

2.2.2 MG－QOL15 MG－QOL15中的條目是從 MG－QOL中選取的，Burns等[19]研究者通過對MG－QOL進(jìn)行因子分析、聚合效度分析等步驟后，挑選出其中的15個條目，即為MG－QOL15。它涉及生理、社會、心理三個領(lǐng)域，條目來源于MG－QOL量表中的活動性（9）、癥狀（3）、一般內(nèi)容（1）、心理（2）4個領(lǐng)域，答案選項(xiàng)分為5個等級，均為從0分（一點(diǎn)也不）至4分（完全）。MG－QOL15的Cronbach’s α系數(shù)為0.89，表明具有良好的內(nèi)在一致性。有學(xué)者對量表進(jìn)行評測，結(jié)果顯示：重測信度為98.6%，并證明MG－QOL15有良好的結(jié)構(gòu)效度和內(nèi)容效度[21]。

MG－QOL15的研制者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)生存質(zhì)量改善時（以MGC提高三分作為標(biāo)準(zhǔn)），MG－QOL的總分也有相應(yīng)提高。研制者認(rèn)為，判斷生存質(zhì)量是否有改善，受多種因素的影響，因此沒有給出一個明確分值作為生存質(zhì)量改變的評判標(biāo)準(zhǔn)。MG－QOL15的應(yīng)用主要在以下幾個方面：①可應(yīng)用在臨床試驗(yàn)中，一個均數(shù)的提高預(yù)示著此療法對部分患者是有用的；②量表的條目較少，答案選項(xiàng)具有同向一致性，是一個實(shí)用、易于管理、快速的評價工具，因此，在對門診患者的病情進(jìn)行快速判斷方面有其特殊的價值。

2.2.3 MG患者的自評問卷 MG患者的自評問卷（Self－Administered Questionnaire for Myasthenia Gravis Patients），是Maniaol等[22]在2010年研制的，是第一個用于研究影響MG的環(huán)境及其潛在因素的有效工具。一直以來，關(guān)于MG流行病學(xué)概況的研究比較稀少，環(huán)境和生活方式對疾病發(fā)生的具體影響還未清楚。歐洲協(xié)作項(xiàng)目中（European collaborative project）的歐洲肌無力組織（EuroMyasthenia），提出設(shè)計(jì)一個工具，以研究MG的流行病學(xué)與臨床特點(diǎn)，包括年齡、性別、社會經(jīng)濟(jì)地位等方面，以及潛在的影響因素，如酒精、煙、性激素等。此量表的最初版本使用挪威語言，在非挪威語的國家使用這個問卷時，要求進(jìn)行跨文化調(diào)適，建議翻譯時可參考Beaton等[23]的指南。MG患者的自評問卷適用于描述性和分析性流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)，特別是病例對照研究和橫斷面研究，這是對現(xiàn)有生存質(zhì)量量表的一個補(bǔ)充。

2.2.4 MG患者報告結(jié)局量表近年來，臨床研究、人群調(diào)查和臨床實(shí)踐逐步重視患者的主觀反應(yīng)，引入來自患者自我報告的結(jié)局指標(biāo)（Patient－reported outcome，PRO），以便幫助判定治療措施的效果，患者的健康和生存質(zhì)量是改善還是惡化，以及治療組間是否存在差異等。PRO是在QOL的基礎(chǔ)上發(fā)展而來的，包括所有直接來自患者或其家屬的關(guān)于其生活、健康狀況和治療的報告內(nèi)容，對于受疾病或治療影響的患者及其家屬來講有更大的意義。

MG－PRO量表是由劉鳳斌等[24－25]在2009年研制的，正式量表含條目52條，由4個領(lǐng)域構(gòu)成，每個領(lǐng)域又包含2個方面內(nèi)容，具體為生理領(lǐng)域（生理不適、生理機(jī)能）、心理領(lǐng)域（消極感受、積極感受）、社會環(huán)境領(lǐng)域（個人關(guān)系、社會支持）、治療領(lǐng)域（藥物副作用、藥物依賴性）四大領(lǐng)域。本量表采用等級尺度條目，每個條目回答均采用5級評定法，計(jì)算量表得分時，正向條目計(jì)1～5分，逆向條目則反向計(jì)分。隨后研制者對量表進(jìn)行了檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，量表具有良好的信度（分半信度、內(nèi)部一致性信度）和效度（內(nèi)容效度、結(jié)構(gòu)效度、區(qū)分效度），具有良好的項(xiàng)目反應(yīng)理論模型的計(jì)量心理學(xué)特征[26]。此量表有以下特點(diǎn)：①該量表屬于PRO量表，研制過程嚴(yán)格按照國際標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行，評價內(nèi)容較為全面，具有較好的科學(xué)性和實(shí)用性；②中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對MG的治療具有自己的特色和優(yōu)勢，但長久以來缺乏一個統(tǒng)一的、得到廣泛認(rèn)可的療效評價工具，本量表的研制過程充分參照中醫(yī)基礎(chǔ)理論和辨證特點(diǎn)，可用于中西醫(yī)治療的評價，適合體現(xiàn)某種手段或者比較各種醫(yī)療手段之間的優(yōu)劣。

此外，學(xué)者們還研制了多個MG相關(guān)的生存質(zhì)量量表，舉例如下：INQOL[27]，即個體神經(jīng)肌肉生存質(zhì)量量表（Individualized Neuromuscular Quality of Life，INQOL），目前已在一些肌肉病中得到驗(yàn)證，如肌營養(yǎng)不良和肌炎患者。Busch等[28]將研制的QOL量表應(yīng)用于腫瘤研究中，以評價MG患者行胸腺切除術(shù)后的生存狀況。

3 其他測評量表

3.1 MG患者日?；顒恿勘鞰G患者日?；顒恿勘恚∕yasthenia gravis activities of daily living profile，MG－ADL）是由Wolfe等[29]在1999年研制的，主要評價癥狀的嚴(yán)重性。MG－ADL包含8個條目，涉及眼球（2）、延髓（3）、呼吸（1）、肢體（2）四個方面內(nèi)容，答案設(shè)置從0（正常）到3分（最嚴(yán)重）。經(jīng)檢驗(yàn)，MG－ADL與QMG的相關(guān)性較好（r＝0.58,P＜0.001）[29]。此量表可在10分鐘內(nèi)快速完成填寫，可供護(hù)士、研究者、醫(yī)生使用，應(yīng)注意該量表不屬于QOL量表。

3.2 MG復(fù)合量表MG復(fù)合量表（MG Composite，MGC），是由Burns等[30]在2008年研制的，其條目來源于QMG、MG－MMT、MG－ADL三個量表。根據(jù)這三個量表在兩個臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的表現(xiàn)來挑選條目。MGC是醫(yī)生報告和患者報告條目的結(jié)合，這是其顯著特點(diǎn)，研制者對條目答案進(jìn)行分級并賦予權(quán)重。對大部分患者來說，總分提高3分意味著有效。完成量表的時間少于5分鐘，10秒內(nèi)即可算出總分。在MGC的研制過程中，參加臨床試驗(yàn)的對象常是輕中度且ACHR抗體陽性的患者，而單純眼肌型、MuSK陽性、血清反應(yīng)陰性或重度MG患者沒有參加試驗(yàn)，故有必要進(jìn)行更多的研究，以確定MGC是否適合這些類型[31]。

4 總結(jié)與展望

MG是一種慢性疾病，至今仍缺乏理想的治療藥物，臨床上難以用一個單純的治愈率、生存率等來評價治療效果，因此迫切需要綜合的評價指標(biāo)。為此，研究者們已經(jīng)研制出多種量表來評價MG患者的臨床結(jié)局，使臨床療效評價更為合理。綜觀MG臨床結(jié)局評價量表的發(fā)展，學(xué)者們致力于研究更具簡便性、客觀性、全面性的量表。從癥狀體征量表到QOL量表，評價內(nèi)容更為全面詳實(shí)，反映多維的健康狀況，這符合生物－心理－社會醫(yī)學(xué)模式的發(fā)展趨勢。PRO量表的研制，從患者的觀點(diǎn)出發(fā)，可以體現(xiàn)患者最關(guān)心的癥狀和問題，捕捉細(xì)微的心理變化和功能改變。

在量表的研制上，由于時間、條件等的限制，某些量表未進(jìn)行全面的考核，如OBFR、MMS、MG－QOL、MGC等，有待采用大樣本的臨床調(diào)查,對信度、效度及反應(yīng)度等指標(biāo)進(jìn)行全面考核，進(jìn)行多中心的臨床應(yīng)用；從量表的應(yīng)用情況來看，研究設(shè)計(jì)中以描述性研究為主，較少有干預(yù)性的研究，描述對象是量表測量結(jié)果，研究領(lǐng)域相對局限，根據(jù)測量結(jié)果進(jìn)行反饋性干預(yù)臨床治療方式的選擇、提高患者生存質(zhì)量，這才是我們未來研究的重點(diǎn)方向；另外，OBFR、MMS等量表包含的問題不夠全面，導(dǎo)致使用范圍較為狹隘，因而至今仍未得到廣泛的認(rèn)同及應(yīng)用。

在臨床試驗(yàn)中，現(xiàn)已有多種工具用于評價MG的臨床結(jié)局，且各自有不同的特點(diǎn)和優(yōu)勢，臨床及科研中使用以上工具時，必須了解各自的適用范圍，根據(jù)評價內(nèi)容、完成時間、使用目的的不同進(jìn)行選擇。從評價內(nèi)容來看，如客觀評價肌力水平和病情嚴(yán)重程度，可選用癥狀與體征相關(guān)量表、MG－ADL等；如同時關(guān)注患者的主客觀變化，可選用生存質(zhì)量相關(guān)量表、MGC等。從完成量表的時間來看，如需在門診或病床邊快速判斷患者病情，可選用條目較少、簡便、易掌握的量表，具體如 MGC、MG－ADL、MMT、QOL－15等；如需全面、具體對病情進(jìn)行評估，可選用測試內(nèi)容較為全面的QMG、MG－QOL、MG殘疾程度量表、WHO－DADSII、MG－PRO等。從不同的研究目的來看，對于大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，可選用較成熟的QMG量表；如欲了解MG患者的延髓功能，可選用OBFR；而如進(jìn)行MG的流行病學(xué)研究，可使用MG患者的自評問卷。如欲評價MG患者的失能程度，重視患者功能限制問題，可用MG殘疾程度量表。

現(xiàn)今國內(nèi)的相關(guān)研究還處于起步階段，筆者認(rèn)為，一方面，可以增加對國外量表的引入，量表的翻譯時應(yīng)按照國際標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行，確保引進(jìn)量表的語義、概念的等價性。需要注意的是，國外量表產(chǎn)生的文化背景、生活環(huán)境等與國內(nèi)存在差異，翻譯時應(yīng)根據(jù)中國文化特征、地域特點(diǎn)、生活習(xí)慣等進(jìn)行跨文化調(diào)適；另一方面，可按照國際量表研制標(biāo)準(zhǔn)程序，積極開發(fā)適于中國國情的的量表。在評價工具的研制過程中，需對其信度、效度、反應(yīng)度等指標(biāo)進(jìn)行檢驗(yàn)；在量表的應(yīng)用階段，今后的探索方向?qū)情_展大規(guī)模、隨機(jī)、對照、雙盲的研究，使之有利于我們更全面、綜合地了解MG患者的臨床受益率，從而選擇最佳的治療方案。

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