合理利用藥敏試驗選擇抗菌藥

周曉坤 馬佳 姚冬梅 孫麗

（雞西礦業(yè)集團(tuán)總醫(yī)院藥劑科，黑龍江雞西158100）

抗菌藥的濫用導(dǎo)致耐藥菌逐年增加，由耐藥菌株導(dǎo)致的難治性感染使得抗菌治療陷入困境。廣泛使用廣譜和超廣譜藥物會使醫(yī)院環(huán)境和患者體內(nèi)產(chǎn)生選擇性壓力，易于導(dǎo)致耐藥菌株的產(chǎn)生和流行[1]。因此，合理使用抗菌藥，有效控制耐藥菌的產(chǎn)生十分重要。

細(xì)菌對抗菌藥的敏感試驗是選用抗菌藥的客觀依據(jù)?！?012年全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動方案》[2]中要求，醫(yī)療機(jī)構(gòu)要根據(jù)臨床微生物標(biāo)本檢測結(jié)果合理選用抗菌藥物，接受限制使用級抗菌藥物治療的住院患者抗菌藥物使用前微生物檢驗樣本送檢率不低于50%；接受特殊使用級抗菌藥物治療的住院患者抗菌藥物使用前微生物送檢率不低于80%。

臨床應(yīng)正確理解藥敏試驗報告，使藥敏試驗成為用藥的有力指導(dǎo)依據(jù)。

1 正確解讀分析藥敏試驗報告

1.1 基本信息

當(dāng)懷疑有細(xì)菌感染的可能時，應(yīng)及時做細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗以明確診斷并指導(dǎo)用藥。細(xì)菌對抗菌藥的敏感度通常以敏感（S）或耐藥（R）來表示。敏感是指用某種藥物治療某種細(xì)菌引起的感染，常用劑量就有效。耐藥包括天然耐藥及獲得性耐藥。天然耐藥又稱固有性耐藥，如氨芐西林、阿莫西林、第一代頭孢菌素對鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌及沙雷菌屬等菌株天然耐藥[3]；若上述藥物的藥敏試驗結(jié)果為敏感，應(yīng)予以懷疑，并重復(fù)藥敏試驗和重新鑒定菌種。獲得性耐藥是指細(xì)菌與抗菌藥多次接觸，通過各種耐藥機(jī)制使得自身不能被常用劑量的抗菌藥所抑制。

藥敏試驗結(jié)果中除了包含敏感和耐藥信息外，有時還提示中度敏感信息。中度敏感又稱中介（I），表示用某種藥物治療某種細(xì)菌引起的感染僅在高劑量時才有效，或抗菌藥敏感性結(jié)果不能通過藥敏試驗判斷為敏感或耐藥。另外，藥敏試驗還可以定量測定抗菌藥對細(xì)菌的最低抑菌濃度（M IC）和最低殺菌濃度（MBC）。某抗菌藥的M IC和MBC值越小，表明細(xì)菌對該抗菌藥的敏感性越好，其抗菌作用越強。

1.2 隱含信息

隨著抗菌藥種類的增多，藥敏試驗報告不會列出細(xì)菌對所有抗菌藥的耐藥結(jié)果，這就需要對報告單作出正確的分析，注意其隱藏的信息。由于同類抗菌藥的抗菌機(jī)制及耐藥機(jī)制相似，所以某種抗菌藥的耐藥往往意味著其他同類藥物的耐藥。如耐藥指示藥是氨芐青霉素，則提示該細(xì)菌對青霉素族抗菌藥 （不包括青霉素族加酶抑制劑）耐藥。如腸桿菌對環(huán)丙沙星耐藥，則一般對其他喹諾酮抗菌藥也耐藥。

1.3 特殊指示

1.3.1 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）近年來葡萄球菌感染趨勢逐年上升，MRSA因其耐藥率高和耐藥譜廣，其引起的感染治療已成為當(dāng)前抗感染治療最棘手的問題之一[4]，其原因可能與第三、四代頭孢菌素和氟喹喏酮類抗菌藥的廣泛使用，抑制了G－桿菌，而使G＋球菌過度增長有關(guān)。

許多研究發(fā)現(xiàn)，MRSA表現(xiàn)為多重耐藥性，除了對現(xiàn)有的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥（包括含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗菌藥）不敏感外，還對氯霉素、克林霉素、氨基糖苷類、四環(huán)素和大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥及氟喹喏酮類抗菌藥存在不同程度的耐藥[5]。林小鳳等[6]對30株MRSA進(jìn)行藥敏試驗，發(fā)現(xiàn)其對呋喃妥因、利福平、復(fù)方磺胺甲 唑耐藥率低，分別為6.7%、10.0%、20.0%；對氯霉素耐藥率為53.3%，對克林霉素、紅霉素、慶大霉素、四環(huán)素、左氧氟沙星耐藥率均在90%以上；對氨芐西林、頭孢唑林鈉、苯唑西林鈉、青霉素則是全耐藥，而對萬古霉素未出現(xiàn)耐藥菌株。目前已出現(xiàn)對萬古霉素中度敏感和對替考拉寧耐藥的MRSA[7]。萬古霉素等糖肽類抗菌藥已成為抗MRSA感染的一線用藥。

1.3.2 耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）MRCNS作為葡萄球菌家族中的一群，因其治療困難已成為醫(yī)院感染的主要問題。

多項研究發(fā)現(xiàn)，MRCNS對萬古霉素、呋喃妥因及利奈唑胺保持較高的敏感率（94%～100%）。呋喃妥因血中濃度很低，尿中濃度較高，一般只用于尿路感染。萬古霉素仍是葡萄球菌治療的金標(biāo)準(zhǔn)，有極高的抗菌活性。利奈唑胺是第一個應(yīng)用于臨床的唑烷酮類抗菌藥，對包括耐萬古霉素在內(nèi)的菌株也有良好的抗菌活性。

袁紅萍等[8]對193株MRCNS進(jìn)行藥敏試驗，發(fā)現(xiàn)其對左氧氟沙星、阿奇霉素、紅霉素、氯霉素、克林霉素、復(fù)方磺胺甲 唑的耐藥率較高，依次為72%、92%、92%、74%、65%、76%；對呋喃妥因、阿米卡星、米諾環(huán)素的耐藥率較低，依次為28%、24%、15%；并未發(fā)現(xiàn)萬古霉素耐藥菌株。

但國內(nèi)已報道有萬古霉素耐藥菌株的檢出[9]。萬古霉素的大量使用，勢必降低萬古霉素的敏感度，可能使未來的抗MRCNS治療舉步維艱。因此，根據(jù)藥敏試驗結(jié)果，合理使用抗菌藥，盡量減少萬古霉素應(yīng)用于經(jīng)驗性治療，以減緩萬古霉素耐藥菌株的出現(xiàn)，是非常必要的。

1.3.3 β-內(nèi)酰胺酶試驗結(jié)果陽性 產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶為G－桿菌的主要耐藥機(jī)制之一。大多數(shù)青霉素類和第一代頭孢菌素可被普通β-內(nèi)酰胺酶所破壞，β-內(nèi)酰胺酶試驗結(jié)果陽性，治療時往往可以使用加β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗菌藥，如含舒巴坦、他唑巴坦、克拉維酸等復(fù)方的抗菌藥。

1.3.4 超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）陽性 ESBLs除可水解青霉素類、第一、二代頭孢菌素類抗菌藥，還能水解第三代頭孢菌素和單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥，使之滅活。長期使用第三代頭孢菌素可選擇出產(chǎn)ESBLs的細(xì)菌[9]。

ESBLs主要由腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生，大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌是產(chǎn)生ESBLs的最重要的代表菌種[10-11]。產(chǎn)ESBLs的G－桿菌可被ESBLs所滅活，對第二、三代頭孢菌素和單環(huán)類耐藥；但產(chǎn)ESBLs菌中多數(shù)仍對頭霉素類（頭孢西丁鈉、頭孢美唑和頭孢替坦）、碳青霉烯類（亞胺培南、美羅培南和帕尼培南）、第四代頭孢菌素（頭孢吡肟）等敏感。

1.3.5 耐慶大霉素腸球菌（HLAR）HLAR對慶大霉素高水平耐藥時也對其他氨基糖苷類抗菌藥耐藥，治療時需使用萬古霉素。

2 通過藥敏試驗選擇抗菌藥進(jìn)行抗感染治療時，可能出現(xiàn)的情況及處理方案

2.1 治療有效

即患者的感染癥狀如發(fā)熱、咳嗽等有好轉(zhuǎn)跡象，其他輔助檢查可見病灶得到有效控制，或血液分析、尿液分析等可得出有效治療的結(jié)論。此時，應(yīng)繼續(xù)目前抗菌治療方案，不宜隨意更換抗菌藥。同時注意治療時間不宜過長，感染治愈后72～96 h或完成給藥療程后應(yīng)予以停藥，以免長期用藥造成細(xì)菌耐藥或引發(fā)二重感染。治療期間應(yīng)定期進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗，以免細(xì)菌耐藥或致病菌種發(fā)生改變而造成治療失敗。

2.2 治療失敗

即患者的感染病情未好轉(zhuǎn)甚至加重。通常發(fā)生于以下情況：

2.2.1 應(yīng)用藥敏試驗結(jié)果耐藥的抗菌藥 此類情況可以通過仔細(xì)查看藥敏試驗報告而有效避免，臨床醫(yī)生應(yīng)予以注意，避免無效治療。藥敏試驗結(jié)果報告已耐藥的抗菌藥，無論其在其他方面有任何優(yōu)勢都應(yīng)予以摒棄。

2.2.2 應(yīng)用藥敏試驗結(jié)果中介的抗菌藥 醫(yī)生應(yīng)盡量選擇高度敏感的抗菌藥，提高有效治愈的幾率。只有在敏感藥物存在禁忌證時（如過敏、發(fā)生不良反應(yīng)、可導(dǎo)致病情加重等）方可酌情選擇中介藥物。此時，應(yīng)注意給藥的劑量應(yīng)較常規(guī)劑量大，才可能達(dá)到有效治療濃度。

2.2.3 應(yīng)用藥敏試驗結(jié)果敏感的抗菌藥 在臨床抗感染治療過程中，有時會出現(xiàn)應(yīng)用敏感藥物卻治療失敗的案例。此時，應(yīng)判斷治療的正確性。分析治療無效的原因如下：①標(biāo)本受到污染，細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗失敗。②抗菌藥不能到達(dá)病灶或抗菌藥在病灶處分布較少，不能達(dá)到有效治療濃度。③治療時間過長，細(xì)菌已對該抗菌藥耐藥，或體外培養(yǎng)出的細(xì)菌在體內(nèi)已經(jīng)有效控制成為劣勢菌，其他種類優(yōu)勢菌成為新的致病菌。④體外試驗不能夠完全代表體內(nèi)，由于個體原因，藥物在不同的患者體內(nèi)存在不同的藥代動力學(xué)及藥效動力學(xué)，治療失敗可能原因為患者對該藥物的敏感性不高。⑤存在其他感染因素。如患者同時感染兩種以上細(xì)菌，或感染病毒、結(jié)核、支原體、衣原體、厭氧菌等。⑥抗菌藥使用期間發(fā)生不良反應(yīng)而導(dǎo)致停藥或更換藥物。

3 討論

臨床應(yīng)根據(jù)藥物敏感試驗結(jié)論選擇合理有效的抗菌藥，避免細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生與流行。在參考藥敏試驗結(jié)果選擇藥物時應(yīng)注意以下幾點：①避免標(biāo)本受到污染，如痰標(biāo)本易受到咽喉部攜帶菌的污染，尿液受到尿道口寄居菌的污染等，即使是血液、關(guān)節(jié)液等無菌標(biāo)本也可能由于取樣不規(guī)范造成細(xì)菌培養(yǎng)的假陽性。在注意規(guī)范操作的同時，可以多次培養(yǎng)以保證試驗結(jié)果的準(zhǔn)確性。②選擇敏感抗菌藥進(jìn)行治療。敏感抗菌藥存在禁忌證時，選擇中介藥物，但應(yīng)注意給藥劑量的增加。原則上不選擇具有耐藥性的抗菌藥。③選擇抗菌藥的同時，應(yīng)注意藥物在體內(nèi)的分布與代謝。應(yīng)選擇可以在病灶處分布并可達(dá)到有效血藥濃度的抗菌藥。同時注意特殊人群如老年人、兒童、腎功能或肝功能下降的患者，應(yīng)遵照說明書予以減量。④注意觀察患者的病情變化，適時進(jìn)行病原學(xué)檢查及其他輔助檢查，如定期測定血常規(guī)，以明確治療的有效性，及時判斷當(dāng)前治療方案的準(zhǔn)確性。

總之，臨床醫(yī)生應(yīng)充分利用病原學(xué)檢查和藥敏試驗，作為調(diào)整用藥的參考，延緩臨床耐藥菌株的產(chǎn)生和發(fā)展，實施恰當(dāng)?shù)母腥究刂拼胧_保每個感染患者的療效。

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