KAI1/CD82基因與胃癌關(guān)系的研究進(jìn)展

徐廣敏(綜述)，李春鳴(審校)

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 病理科，貴州 遵義 563099)

KAI1/CD82基因與胃癌關(guān)系的研究進(jìn)展

徐廣敏(綜述)，李春鳴(審校)

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 病理科，貴州 遵義 563099)

KAI1；胃癌

胃癌是目前死亡率較高的惡性腫瘤之一，而胃癌的局部浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是其病程中最危險的因素, 也是導(dǎo)致治療失敗的主要原因。腫瘤的轉(zhuǎn)移是一個高度復(fù)雜的過程，它涉及腫瘤細(xì)胞基因表達(dá)突變引起腫瘤細(xì)胞的變異、增殖、血管生成等一系列變化。因此，了解胃癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的機(jī)制及其影響因素已經(jīng)成為改善胃癌患者預(yù)后的關(guān)鍵。其中，轉(zhuǎn)移抑制基因是近年來研究較多，關(guān)注較為廣泛的一個重要影響因素。人KAI1基因作為前列腺癌的轉(zhuǎn)移抑制基因而受到廣泛關(guān)注，隨后的研究發(fā)現(xiàn)KAI1基因在許多臨床晚期癌癥中的表達(dá)均出現(xiàn)缺失。目前，已有許多文獻(xiàn)報道KAI1基因與胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲力有關(guān)?，F(xiàn)就KAI1基因與胃癌關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述，為進(jìn)一步探討KAI1基因在胃癌中的作用提供參考依據(jù)。

1 KAI1的結(jié)構(gòu)與功能

1.1 KAI1基因的結(jié)構(gòu)與功能 KAI1基因又名CD82、SAR2、ST6，最初在T細(xì)胞的研究中被發(fā)現(xiàn)[1]。它位于人類染色體11p11.2，是一個80KB大小的DNA，它包含一個8KB大小的有10個外顯子，9個內(nèi)含子的5ˊ端序列，一個8KB大小的有10個外顯子的3ˊ端序列。KAI1基因5ˊ端的側(cè)翼區(qū)位于一個CPG島，此區(qū)域沒有TATA盒和CCAAT盒，但包含許多種類的SP1和AP2轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合區(qū)域，進(jìn)一步的研究表明5ˊ端的側(cè)翼區(qū)同時包含轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子[2]。最小的KAI1啟動子只有0.5KB且包含兩個區(qū)域：第一個區(qū)域大小為197bp，是從5ˊ端到轉(zhuǎn)錄的起始位點(diǎn)；第二個區(qū)域包含第一外顯子以及部分的第一內(nèi)含子，這2個區(qū)域的結(jié)合使KAI1基因的抑癌作用增強(qiáng)。而在-735至-197bp有一個對KAI1基因的表達(dá)呈負(fù)調(diào)節(jié)的區(qū)域，在-922至-846bp有一個KAI1的表達(dá)呈正調(diào)節(jié)作用的區(qū)域。KAI1基因的這種復(fù)雜的基因結(jié)構(gòu)提示KAI1基因的表達(dá)可能受多種機(jī)制的調(diào)控。Ji[3]等用RT-PCR的方法分別在正常胃組織和胃癌組織中轉(zhuǎn)錄出801bp與717bp兩種不同大小的KAI1基因，經(jīng)測序顯示這兩種KAI1基因的區(qū)別在于后者的COOH末端區(qū)域缺失一個84bp大小的序列，第二細(xì)胞外域與部分的第四跨膜域均丟失，稱為剪接體KAI1，相應(yīng)的801bp大小的稱為野生型KAI1。KAI1基因在正常胃組織和胃癌組織中不同的表達(dá)形式提示KAI1基因的細(xì)胞外域與第四跨膜域可能在胃癌的轉(zhuǎn)移過程中起著關(guān)鍵性作用。

1.2 KAI1蛋白的結(jié)構(gòu)與功能 KAI1基因編碼一個包含267個氨基酸的蛋白質(zhì)，又名CD82，屬于4次跨膜超家族(TM4SF家族)。該家族包含20個核心蛋白成員，有20%～30%的相似系列，具有4個高度保守的橫跨膜區(qū)域，這些區(qū)域具有細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用，能夠介導(dǎo)細(xì)胞與周圍壞境的信號傳遞，在細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移方面起著重要的作用。這些均提示KAI1蛋白在腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移過程中起著重要作用。幾乎所有哺乳動物的細(xì)胞都包含了一種或是多種TM4SF家族的蛋白，TM4SF蛋白參與了許多重要的生物學(xué)事件如免疫應(yīng)答、病毒侵入、精卵融合等。TM4SF家族蛋白的突出特點(diǎn)是管理細(xì)胞的運(yùn)動，如CD82與CD63抑制細(xì)胞的運(yùn)動，CD151和CO-029促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動。KAI1蛋白除了有該家族蛋白這些共有的特點(diǎn)外，還具有自己的特點(diǎn)。KAI1蛋白可分為一大一小兩個細(xì)胞外域，其中大的細(xì)胞外域分為可變區(qū)域和恒定區(qū)域?？勺儏^(qū)域位于中間位置，主要調(diào)節(jié)不同蛋白間的相互作用，且包含6個高度保守的可形成二硫鍵的半胱氨酸，以及三個N-糖基化點(diǎn)：Asn129、Asn157與Asn198[4]。KAI1蛋白的這種細(xì)胞膜上廣泛的糖基化在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中起著重要的作用。

2 KAI1與惡性腫瘤的關(guān)系

KAI1基因在人類和鼠類中的表達(dá)各有76%和82%的同一性，在老鼠的體內(nèi)表達(dá)較人類的保守。目前研究顯示，在許多正常組織內(nèi)都有KAI1基因的表達(dá)[5]，而在許多組織的癌癥如肺癌、胰腺癌、膀胱癌等發(fā)生轉(zhuǎn)移的階段呈持續(xù)低表達(dá)[6-12]。KAI1基因的表達(dá)在各種人類腫瘤的動物模型上均出現(xiàn)下調(diào)或丟失。Allen[2]等研究發(fā)現(xiàn)在70%以上的未經(jīng)治療的前列腺癌的患者中KAI1基因呈低表達(dá)，提示KAI1基因的低表達(dá)與腫瘤的轉(zhuǎn)移狀態(tài)有關(guān)。Chen[13]等用RT-PCR和免疫組化的方法檢測了75例甲狀腺癌的患者癌組織中KAI1的表達(dá)，提示KAI1基因的表達(dá)與人甲狀腺癌的轉(zhuǎn)移狀態(tài)顯著相關(guān)。Takaoka[14]等的實驗結(jié)果顯示KAI1基因在結(jié)腸癌體外實驗及黑色素瘤體內(nèi)試驗中可降低細(xì)胞的轉(zhuǎn)移性與侵襲性。Katsuhiro[15]等研究顯示KAI1基因的mRNA和蛋白在口腔鱗癌以及癌前病變的細(xì)胞中均出現(xiàn)表達(dá)下調(diào)，且與基因突變、等位基因丟失以及P53基因的作用均無關(guān)。Yang[16]等研究顯示KAI1基因的過表達(dá)會抑制動物模型上腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與侵襲。Si[17]等證實在肝腫瘤細(xì)胞株MHCC97-H-AS轉(zhuǎn)染了KAI1基因后，腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力明顯的降低。另外，在KAI1基因作用機(jī)制方面：Schoenfeld[18]等研究顯示KAI1基因可通過活性氧中間體減少細(xì)胞凋亡，Paul[19]等研究發(fā)現(xiàn)在前列腺癌細(xì)胞中KAI1基因表達(dá)下調(diào)的主要原因是腫瘤抑制基因P53部分功能的丟失。以上的研究均說明，KAI1基因可以明顯的影響惡性腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移，但KAI1基因影響惡性腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移的機(jī)制，以及KAI1基因是否與其他轉(zhuǎn)移抑制基因有明顯的相關(guān)性尚無較為明確的定論。

3 KAI1與胃癌的關(guān)系

在人類胃癌進(jìn)展的不同階段，KAI1蛋白的表達(dá)水平不同。Chen[20]等用免疫組化的方法檢測出在正常的胃粘膜上皮中KAI1蛋白均是高表達(dá)，而在胃癌組織中半數(shù)均是低表達(dá)，在PTNM IV期患者的胃粘膜中KAI1蛋白表達(dá)均大幅下調(diào)。Maximilian[21]等研究顯示在低分化的胃癌細(xì)胞中，KAI1基因呈低表達(dá)，癌細(xì)胞中KAI1的陰性表達(dá)與腫瘤的高度惡性和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈顯著相關(guān)性，而診斷為癌癥的患者若其KAI1陰性表達(dá)則患者的生存期均較短(﹤27個月)。Ilhan[22]等用免疫組化的方法檢測到在發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胃癌細(xì)胞中，KAI1均呈陰性表達(dá)，KAI1的這種表達(dá)與患者的年齡、性別，腫瘤的位置、大小以及癌旁組織中是否有腸上皮化生等均無關(guān)。Zheng[23]等利用基因芯片技術(shù)檢測出在胃腸道腺癌中，相鄰癌變組織的未發(fā)生癌變的粘膜的KAI1基因的表達(dá)明顯高于癌組織中KAI1基因的表達(dá)，KAI1基因與細(xì)胞粘合素的表達(dá)水平與胃腸道腺癌的肝轉(zhuǎn)移明顯呈負(fù)相關(guān)，而與浸潤深度、血管侵襲與淋巴道轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)性。以上這些研究均顯示，KAI1基因在胃癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移過程中，特別是在發(fā)生轉(zhuǎn)移的胃癌細(xì)胞中的表達(dá)均出現(xiàn)不同程度的缺失。此外，Ji[3]的研究顯示經(jīng)手術(shù)治療的胃癌，其預(yù)后不良的患者中， KAI1基因的第七外顯子均出現(xiàn)丟失，在發(fā)生轉(zhuǎn)移的胃癌的原發(fā)病灶、轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)以及腹膜中均出現(xiàn)剪接體KAI1的mRNA表達(dá)，而在原發(fā)病灶相鄰的正常的胃粘膜中剪接體KAI1的mRNA并未出現(xiàn)表達(dá)。同時，鼠結(jié)腸腺癌細(xì)胞穩(wěn)定表達(dá)剪接體KAI1顯示細(xì)胞致瘤性、體外侵襲性均比野生KAI1增加。有學(xué)者的研究還提出KAI1基因與整合素α3β1, α4β1, α5β1, α6β1和αLβ2均有關(guān)聯(lián)，他們將小鼠接種剪接體KAI1基因后，在小鼠的肝臟和肺組織中均出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腫瘤組織，且野生型KAI1基因的表達(dá)幾乎缺失，剪接體KAI1基因的表達(dá)上調(diào)與整合素α3β1間的作用明顯減弱。剪接體KAI1基因與整合素α3β1間的作用弱于外顯子未丟失的野生型KAI1基因[21,24]。這一系列研究提示野生型KAI1基因可能在胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移過程中起主導(dǎo)作用，但野生型KAI1基因與剪接體KAI1的作用是否具有協(xié)同或相反的作用尚有待于進(jìn)一步的研究。

就目前的這些研究來看，KAI1基因的表達(dá)與胃癌的轉(zhuǎn)移侵襲能力呈負(fù)相關(guān)， KAI1基因的低表達(dá)可引起胃腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力發(fā)生改變。

4 展望

就現(xiàn)在的研究狀況，KAI1基因在胃癌及其它惡性腫瘤組織中的作用還有許多問題需要解決：KAI1基因是如何影響惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移？野生型與剪接體KAI1基因是如何在細(xì)胞中發(fā)揮作用?是否可以及如何影響腫瘤細(xì)胞的進(jìn)程?是否可獨(dú)立抑制腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移，還是它們僅僅是各種其他影響因素的促進(jìn)者?如何在人體內(nèi)誘導(dǎo)兩種KAI1基因的持續(xù)表達(dá)，在人體內(nèi)不同的腫瘤類型中誘導(dǎo)這種可持續(xù)表達(dá)會有什么不同的影響？解決這些問題是未來研究KAI1基因作用機(jī)制及將KAI1基因的作用應(yīng)用于臨床治療胃癌及其它惡性腫瘤的重點(diǎn)。

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[收稿2012-09-24;修回2013-02-20]

(編輯：王福軍)

R338.2

A

1000-2715(2013)02-0177-03

李春鳴，女，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向:胃癌,E-mail:cmli@zmc.edu.cn。