膠粒系統(tǒng)用于眼用制劑的研究進展

毛如虎

(江蘇省南京市浦口區(qū)衛(wèi)生局，江蘇 南京 211800)

筆者綜合近年文獻，針對新型眼用膠粒分散系統(tǒng)的研究進展進行闡述。

1 眼部制劑概況

眼部給藥制劑系指直接用于眼部發(fā)揮局部治療作用，或經(jīng)眼部吸入體循環(huán)發(fā)揮全身治療作用的藥物制劑。眼用制劑主要用于消炎、殺菌、散瞳、麻醉、治療青光眼、降低眼壓等。目前，眼部給藥劑型最常見的是滴眼劑和眼膏劑，因使用方便、順應性好和價格低廉而被廣大患者接受。但局部給藥時反射性的淚液分泌或瞬目，使藥物在角膜前僅能停留1～3 min，加之角膜的屏障作用，僅有不到5%的給藥劑量能到達眼內(nèi)組織，藥效維持時間短、生物利用度極低，因而需要頻繁、高濃度地給藥，才能達到有效治療的目的。同時，結(jié)膜吸收或鼻淚管引流可產(chǎn)生全身副作用。親脂性藥物難以制備成溶液制劑，而油狀或膏狀劑型的基質(zhì)因其透明度和折光率的因素常引起視線模糊和眼瞼粘連等不適，患者接受性較差[1 －3]。

理想的眼用制劑應具有高效、方便、無毒副作用和價格低廉等特點，主要藥劑學特性是生物利用度高和對靶組織藥物濃度持續(xù)、有效的控制。在過去20年中，人們設計了各種方法以期增加藥物在眼部的吸收，解決思路主要集中于改善角膜對藥物的通透性，或延長藥物與眼球表面的接觸時間[4]。前者可以通過對藥物進行結(jié)構(gòu)修飾(如前體藥物)或應用適宜的滲透促進劑實現(xiàn)，然而眼組織的敏感性對滲透促進劑的選擇及用量極為苛刻，滲透促進劑還可導致視網(wǎng)膜暫時或永久性傷害[5]，現(xiàn)在已很少使用。因此，研究的熱點就集中在開發(fā)滯留時間長、兼有緩控釋能力的眼部藥物傳遞系統(tǒng)，來實現(xiàn)延長作用時間、減少全身的吸收、使藥物的生物利用度達到最大的目的。目前常見的有植入劑、多聚凝膠和膠粒系統(tǒng)等。植入劑作為固體劑型，是一把雙刃劍，在提高局部生物利用度的同時會有異物感，降低患者的順應性;多聚凝膠是在滴眼劑中加入水溶性高分子輔料、增加溶液的黏度來延長藥物在結(jié)膜囊的滯留時間，但研究結(jié)果表明，僅能在最初的數(shù)分鐘內(nèi)有限延緩藥物的消除，其改善局部生物利用度的效果并不理想;膠粒分散系統(tǒng)以納米技術(shù)為基礎(chǔ)，包括脂質(zhì)體、微乳、微球、納米粒等[4]，既保留了滴眼液使用方便、舒適的優(yōu)點，又在實現(xiàn)靶向、控釋及跨生物膜給藥從而提高藥物在眼部的生物利用度等方面表現(xiàn)出引人矚目的優(yōu)勢。

2 膠粒分散系統(tǒng)

作為眼用藥物的載體，脂質(zhì)體、微乳、微球和納米粒等膠粒分散系統(tǒng)與傳統(tǒng)眼部給藥劑型相比，顯示出許多獨特的優(yōu)越性[6－7];給藥方便，黏度低，可以滴眼液的形式給藥，患者易接受;粒徑可達到納米級別，不影響眼部正常生理功能，藥物穩(wěn)定，免受酶的降解;藥物滯留，能與角膜中的糖蛋白結(jié)合或反應形成藥物儲庫，延長藥物在眼部表面和眼內(nèi)組織的滯留時間，增加角膜吸收的可能性;藥物釋放，延緩釋藥，降低給藥頻率，提高生物利用度;靶向藥物可以靶向作用于局部組織，減少給藥劑量和毒副反應，可有效地透過生物膜。不同的膠粒系統(tǒng)有不同的粒徑范圍，從大到小排序為微乳、微球＞脂質(zhì)體≥納米粒?？紤]到患者的舒適性，最大不超過 5 ～ 10 μm[8]。

3 脂質(zhì)體

3.1 組成及特點

脂質(zhì)體是由磷脂雙分子層形成類似生物膜結(jié)構(gòu)的囊泡。脂質(zhì)層主要由磷脂組成，磷脂是雙親性的，具有親水性的頭和親脂性的尾，在水溶液里排列成雙層，形成閉合囊泡，水溶性藥物包裹在水室腔里，脂溶性藥物則位于脂質(zhì)層或溶解于脂質(zhì)相。脂質(zhì)體的主要成分為脂質(zhì)、水、藥物和電解質(zhì)，脂質(zhì)主要是磷脂和膽固醇。脂質(zhì)體作為眼用藥物載體的作用特點有:易與生物膜融合，促進藥物對生物膜的透過性，跨角膜轉(zhuǎn)運效率較高;脂質(zhì)材料本身無毒、無刺激性、無免疫原性、生物可降解、與眼部組織的相容性好;通過不同的制備方法制成的脂質(zhì)體粒徑在80～10 μm之間，滴入眼部無異物感，不影響眼睛的正常生理功能。

3.2 制備方法

目前，制備脂質(zhì)體最常用的方法為薄膜分散法，即把磷脂和處方中的親脂性成分溶于有機溶劑中，然后采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法揮去有機溶劑，在容器壁上形成一層脂質(zhì)膜;隨后加入電解質(zhì)水溶液，進行機械分散(如振蕩、超聲等方法)。其他適宜的方法還有乙醇注入法、洗滌滲析法、逆相蒸發(fā)法等[5]。

3.3 研究進展

近年來，脂質(zhì)體眼用給藥系統(tǒng)研究的熱點主要集中在:提高角膜對藥物的穿透率;增大脂質(zhì)體在角膜上的靶向性及黏著力;用于結(jié)膜下或眼球內(nèi)注射給藥，治療眼內(nèi)疾病;攜帶單克隆抗體的靶向給藥系統(tǒng)和基因片段的眼內(nèi)傳遞系統(tǒng)[9]。一般認為，延長含藥脂質(zhì)體在眼內(nèi)的滯留時間，可提高藥物的跨膜吸收。脂質(zhì)體中藥物的跨膜轉(zhuǎn)運效率除與藥物本身的親脂親水性有關(guān)外，還受脂質(zhì)體大小、荷電性、修飾基團、釋放速率、與角膜的黏著力及穩(wěn)定性等因素的影響[10]。

Meisner等[10]研究了藥物的理化性質(zhì)對脂質(zhì)體眼用制劑在眼組織分布的影響，結(jié)果顯示，親脂性藥物阿托品制成脂質(zhì)體眼用制劑后，增加了藥物在兔眼前室組織(包括角膜、房水、虹膜和睫狀體等)的濃度;而親水性藥物碘解磷定在兔眼前、后室各部分組織中均呈現(xiàn)較低的藥物濃度。這說明脂質(zhì)體作為眼用制劑載體更適于親脂性藥物。

Felt等[11]、Law等[12]發(fā)現(xiàn)，淚液沖刷會造成眼表藥物的流失，而陽離子脂質(zhì)體可與帶負電荷的角膜和結(jié)膜糖蛋白結(jié)合，減緩藥物流失，因此帶正電的脂質(zhì)體最容易被角膜攝取，從而可提高滯留時間與療效。脂質(zhì)體除以局部滴眼的形式給藥外，還可在結(jié)膜下或玻璃體內(nèi)注射給藥，用于治療眼后段的眼疾。與普通眼內(nèi)注射制劑相比，眼內(nèi)注射脂質(zhì)體可增加大分子藥物的穿透能力、提高藥物的生物相容性，保護藥物不受眼內(nèi)酶的代謝，并可使藥物緩慢釋放;其相對較大的粒徑能確保藥物長時間停留在注射部位，在提高療效的同時減少了藥物的全身毒性，減少注射頻率，減輕患者痛苦;而且脂質(zhì)體又具有緩釋性及靶向性，是很有前途的一種給藥途徑[13－14]。有時也能阻塞淋巴管或其他回流路徑，從而降低藥物清除率。

3.4 存在的問題

脂質(zhì)體作為眼用藥物傳遞系統(tǒng)在促進藥物吸收、減少藥物毒性和延長藥物有效作用時間等方面有巨大的優(yōu)勢，為慢性、頑固性眼內(nèi)疾病的治療帶來了希望。但脂質(zhì)體的不足之處，使其在眼科方面的應用受到一些限制，如載藥量低、穩(wěn)定性差、工業(yè)化大生產(chǎn)成本高、無菌化困難，且單純的脂質(zhì)體在眼部的滯留時間仍然很短。

4 微乳

4.1 組成及特點

微乳是由油相、水相、表面活性劑及助表面活性劑在適當比例自發(fā)形成的一種透明或半透明、低黏度、各向同性且熱力學穩(wěn)定的油水混合系統(tǒng)[15]。微乳粒徑為10～100 nm，室溫下性質(zhì)穩(wěn)定，工業(yè)化制備和滅菌工藝相對簡單，生產(chǎn)成本較低，很適合大規(guī)模生產(chǎn)。其作為眼用制劑遞藥系統(tǒng)的主要優(yōu)點是:可同時增溶不同溶解性能的成分，分散性好，利于吸收，提高生物利用度:并且對于脂溶性和水溶性的藥物都適用，分別可以制成O/W型乳劑或O/W/O，W/O/W 型乳劑[4]。

4.2 制備方法

表面活性劑是形成微乳的基本物質(zhì)，主要作用是降低界面張力形成界面膜，促使微乳形成。一般非離子表面活性劑由于適用范圍廣，受系統(tǒng)中電解質(zhì)或離子強度的影響較小，且其毒性與刺激性均較小，所以比較適用于藥物載體的制備。如泊洛沙姆(poloxamer)、聚山梨酯(polysorbates)和聚乙二醇(PEG)等。磷脂等兩性離子表面活性劑因其較低的毒性和眼睛良好的耐受性，應用亦較多。微乳的制備有兩種方法:使用大量的表面活性劑，自乳化形成微乳;外界做功，提供能量形成微乳。采用自乳化法制備微乳，表面活性劑和助表面活性劑的用量一般高達40% ～50%，形成50 nm左右的微小乳滴。表面活性劑的大量使用，往往引發(fā)眼部刺激等不良反應。而采用外界提供能量的兩步法(攪拌分散和高壓均質(zhì))制備微乳，表面活性劑的用量可降低(低于5%)[15]。

4.3 研究進展

隨著材料學和新技術(shù)的發(fā)展，微乳作為比較理想的眼用藥物載體，吸引著越來越多研究人員的興趣。Ammar等[16]制備的鹽酸多佐胺眼用微乳，與溶液劑相比，作用時間由3 h延長到7 h;與市售品相比，降眼壓效果更穩(wěn)定，不良反應少，無刺激性，是一種具有應用前途的青光眼治療藥物劑型。Fialho等[17]制備的地塞米松微乳滴眼液，在室溫下放置3個月，未見顯著的物理性狀(折射指數(shù)、黏度、pH和滲透壓)改變;藥效、藥動學及刺激性試驗表明，與普通滴眼液比較，具有促進藥物在眼前段的滲透，延緩乳滴在角膜的吸收，提高藥物在眼組織的生物利用度，且安全、無刺激性。

4.4 存在的問題

目前對于眼用微乳制劑的研究與開發(fā)已經(jīng)取得了一定的進展，但對微乳作為眼用制劑載體作進一步研究仍很必要。這主要表現(xiàn)在:一方面，有必要設計零級釋放的眼用微乳傳遞系統(tǒng)，以達到更加平穩(wěn)的釋藥效果;另一方面，可從角膜和微乳間的親合力以及微乳在角膜的滯留時間考慮，比較和測定帶正電的微乳或帶負電的微乳在眼部組織的分布行為。此外，眼用微乳現(xiàn)存的一大挑戰(zhàn)還在于尋找適合的體外評價方法，以外推法獲得相應的體內(nèi)結(jié)果。

5 納米粒

5.1 組成和特點

納米粒是由藥物和聚合物而成，粒徑10～500 nm，活性組分(藥物、生物活性材料等)通過溶解、包裹作用于粒子內(nèi)部，或通過吸附、附著于粒子表面。藥物釋放可通過囊壁滲透擴散，也可以是基質(zhì)本身的溶蝕使藥物釋放。主要分為納米球和納米囊兩大類[3]。納米粒的突出優(yōu)點是比細胞還小(10～1 000 nm)，因此可被組織及細胞吸收。其受淚液消除影響較小，能更長時間滯留于用藥部位，能選擇性地黏附于患有炎癥的角膜組織表面，而表現(xiàn)出一定的靶向作用。

5.2 制備方法

常用制備工藝有交聯(lián)聚合法、界面縮聚法、去溶劑化法、pH調(diào)節(jié)、熱處理聚合法，或微乳化法[1]。

5.3 表面修飾

與傳統(tǒng)眼部給藥系統(tǒng)相比，眼用納米粒在生物利用度和釋藥行為等諸多方面均具有一定優(yōu)勢。然而隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)利用一些高分子物質(zhì)如聚合物和多糖對納米粒進行包衣后，各方面的性能可得到進一步改善，故近年來載藥納米粒表面修飾的研究成為眼用納米粒處方優(yōu)化過程中的重要環(huán)節(jié)。

聚合物修飾:用于眼用納米粒的載體材料多為親脂性，且易透過角膜的天然或化學合成聚合物。常用的天然聚合物是白蛋白或明膠;化學合成的聚合物主要為聚氰基丙烯酸烷酯(如正丁酯、異丁酯、己酯等)，ε－聚己內(nèi)酯，聚乳酸Ⅰ－羥乙酸共聚物，鄰苯二甲基醋酸纖維素，甲基丙烯酸酯等。在眼用藥物傳遞系統(tǒng)中，聚氰基丙烯酸烷酯和白蛋白是最常用的載體材料[18]。此外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，透明質(zhì)酸、多黏菌素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等具有生物黏附特性的聚合物對微球、納米粒進行包衣后，可產(chǎn)生藥效的疊加效應，原因可能是包衣粒子與結(jié)膜黏蛋白結(jié)合，延長了藥物粒子在角膜前區(qū)的滯留時間。但是，甲基纖維素、聚乙烯醇、羥丙甲基纖維素等黏度增強劑卻未能取得上述的協(xié)同作用。De Campos等[19]分別用聚乙二醇(PEG)和殼聚糖對聚－ε－己內(nèi)酯(PECL)納米囊進行了包衣，然后對二者在眼部的轉(zhuǎn)運機制及分布狀況進行了研究。結(jié)果表明，PEG和殼聚糖均有促進藥物滲透的作用，轉(zhuǎn)運機制均為跨細胞途徑轉(zhuǎn)運;但PEG能促進藥物穿過上皮細胞層，而殼聚糖則能使藥物保留在表層上皮細胞內(nèi)。殼聚糖包衣的納米囊也因此在角膜上皮的滯留時間更長。這表明藥物載體的表面組成將影響它們在眼部組織的分布。該結(jié)果可用于指導眼用藥物靶向制劑和提高藥物生物利用度的設計。

多糖修飾:用生物黏附性聚合物對納米粒包衣是一條新思路。殼聚糖是一類帶正電的直鏈多糖，來源豐富，具有良好的生物黏附性、生物相容性及吸收促進作用;在人體內(nèi)可被多種酶降解，產(chǎn)物安全無毒，能被機體完全吸收;與角膜親和力較強，用作包衣材料時可延長藥物的眼表保留時間、改善藥物的角膜滲透性、提高其生物利用度;具有多種生物學活性，已成為被廣泛關(guān)注的生物醫(yī)學材料[20－22]。

5.4 存在的問題

納米粒也有同脂質(zhì)體一樣的載藥量低，無菌化操作困難等缺點，同時釋藥速率難以控制，使其很難在短期內(nèi)得到廣泛應用。

6 微球[23]

將水溶性差的藥物包囊制成微球，具有延長藥物作用時間、提高生物利用度，減少不良反應，緩釋、長效或特殊靶向作用。眼用微球制劑應控制粒徑不大于10 μm，粒徑太大則會產(chǎn)生不適感。制備微球要求所用的聚合物應具備生物可降解、生物黏附和生物相容等特性，常用的有聚乳酸(PLA)、聚乳酸P乙交酯丙交酯共聚物(PLAPPLGA)、殼聚糖、海藻酸、明膠、白蛋白等。已有甲潑尼龍與透明質(zhì)酸乙酯、毛果蕓香堿白蛋白、阿昔洛韋殼聚糖等眼用藥物微球的報道。微球與毫微球控釋給藥系統(tǒng)穩(wěn)定性好，釋藥速率比較恒定，但其主要問題有載體材料可能的積蓄、降解產(chǎn)物可能的毒性等。

7 展望

膠粒給藥系統(tǒng)作為近年來眼科用藥研究的新方向，一定程度上克服了傳統(tǒng)滴眼劑局部清除快、生物利用度低和全身吸收難以避免副作用的缺點，其膠體性質(zhì)有助于延長藥物在給藥局部停留的時間，通過選擇特定的藥物結(jié)合方式和表面修飾，可以實現(xiàn)靶向控釋給藥，提高藥物的角膜穿透性，進而提高藥物的生物利用度，減少全身副作用，為眼科疾病的治療常來了新希望。

然而，如何制備穩(wěn)定、高效、方便的眼用制劑，還有許多問題亟待解決。雖然在實驗室研究階段，很多材料和制劑都表現(xiàn)出很好的效果，但最終能應用于臨床并為臨床所接受的很少。其主要原因是制劑的穩(wěn)定性差、無菌化困難，不利于工業(yè)化生產(chǎn);且有些劑型應用不便，不易為患者所接受(如插入劑和植入劑)。綜合近年來眼部給藥的研究狀況，需要解決的問題有:在保證眼組織不受損害的前提下如何增加藥物的吸收;如何在常規(guī)劑量下促進藥物于眼后段的輸送;如何有效地制備大分子和多肽類藥物的眼用制劑;如何在不損傷眼組織的前提下監(jiān)測藥物在眼內(nèi)的轉(zhuǎn)運和消除的模式[24]。因此，對于結(jié)合型技術(shù)、輔料、給藥裝置、眼部藥動學，以及促進蛋白多肽類藥物的眼內(nèi)給藥等方面，尚待進一步探索。

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