賴氨酰氧化酶家族在惡性腫瘤中的矛盾角色

田孟鑫 劉衛(wèi)仁 樊嘉 史穎弘

（復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所，上海 200032）

腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最主要的生物學(xué)特征之一，是影響腫瘤患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。研究已證實(shí)，腫瘤轉(zhuǎn)移與缺氧密切相關(guān)，缺氧情況下的腫瘤細(xì)胞具有高侵襲性、轉(zhuǎn)移性及耐藥性［1］。賴氨酰氧化酶（lysyl oxidase，LOX）是一種銅依賴性單胺氧化酶，參與細(xì)胞外基質(zhì)中膠原與彈性蛋白聚合起始階段，并且是穩(wěn)定細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的關(guān)鍵酶，催化彈性蛋白和膠原蛋白發(fā)生交聯(lián)，從而增加細(xì)胞外基質(zhì)的穩(wěn)定性。最新研究［2－5］發(fā)現(xiàn)，在食管、結(jié)直腸、膀胱及頭頸等部位發(fā)生的惡性腫瘤組織中，缺氧誘導(dǎo)的LOX家族蛋白表達(dá)增加，并具有促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。相反，在前列腺、肺臟、乳腺以及胃等部位發(fā)生的惡性腫瘤中，LOX家族蛋白則具有抑制腫瘤生長的作用［6－9］?，F(xiàn)針對LOX家族在惡性腫瘤中的矛盾作用作一綜述。

1 LOX家族及其生物學(xué)特性

1.1 LOX家族的基因背景、結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能LOX家族的基因位于5號染色體長臂（5q23.3－31.2），由7 個(gè)外顯子組成，編碼 417 個(gè)氨基酸［10］。LOX由成纖維細(xì)胞合成糖基化的前酶原（相對分子量50000），酶原分泌到細(xì)胞外后，即由溶膠原C－蛋白水解酶水解為LOX前肽（LOX propeptide，LOX－PP，相對分子量18000）和具有催化活性的成熟LOX（相對分子量32000），后者具有Cu2＋和賴氨酰酪氨酰苯醌（lysine tyrosylquinone，LTQ）兩個(gè)活性基團(tuán)。與Cu2＋結(jié)合后的LOX才具有活性，能夠催化ECM中膠原蛋白和彈性蛋白形成共價(jià)交聯(lián)，以保持ECM結(jié)構(gòu)的完整性。LOX同時(shí)還具有其他重要的生物學(xué)功能，包括參與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展、細(xì)胞的分化、運(yùn)動(dòng)以及黏附等。

1.2 LOX家族成員 LOX家族包括LOX和LOX樣蛋白（LOX－like protein，LOXL），后者包括4個(gè)成員：LOXL1、LOXL2、LOXL3和 LOXL4［11］。4種LOXL的羧基端為保守序列，均含有205個(gè)氨基酸構(gòu)成的LOX催化結(jié)構(gòu)域，氨基端差異較大，決定了4種LOXL的不同生物學(xué)功能。Molnar等［12］研究發(fā)現(xiàn)，LOXL分別存在于不同細(xì)胞的胞質(zhì)和胞核內(nèi)，共同發(fā)揮調(diào)控細(xì)胞生長、腫瘤抑制、調(diào)控細(xì)胞衰老及趨化等作用。LOXL1、LOXL2、LOXL3和LOXL4還能促進(jìn)多種腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移［13－18］，而且LOX、LOX－PP、LOXL1和LOXL4等與腫瘤增殖的抑制有關(guān)［9，19］。

2 LOX家族在腫瘤中的雙重作用

近年來，越來越多的研究證實(shí)，LOX家族在腫瘤進(jìn)展中扮演雙重角色：腫瘤抑制作用和轉(zhuǎn)移促進(jìn)作用。LOX家族的雙重作用可能與LOX家族的細(xì)胞定位有關(guān)，通常情況下，腫瘤抑制作用由胞內(nèi)LOX家族蛋白參與，而轉(zhuǎn)移促進(jìn)作用則由胞外LOX家族蛋白參與。同時(shí)，LOX家族的致瘤性和轉(zhuǎn)移性主要是通過ECM的重建而實(shí)現(xiàn)的。以下將分別介紹LOX家族的雙重作用。

2.1 腫瘤抑制作用及其機(jī)制 LOX最早被稱為Ras消除基因（ras recision gene，Rrg），大鼠細(xì)胞LOX異常表達(dá)可抑制Hras誘導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)化，表明LOX 具有腫瘤抑制功能［20－21］。近年來，研究［22－25］發(fā)現(xiàn)，由LOX前酶原裂解而來的相對分子量為18000的LOX前肽，既能夠抑制NRKFs（normal rat kidney fibroblasts）的腫瘤轉(zhuǎn)化，也能抑制相關(guān)的信號通路激活 NF－κB（Naclear Factor－κB），從而抑制哺乳動(dòng)物上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化和移植瘤形成，此外可下調(diào)BCL2（B－cell CLL／lymphoma 2）原 癌 基 因 的 轉(zhuǎn)錄［25］。LOX還可與受體型蛋白酪氨酸磷酸酶－kappa（receptor－type protein tyrosine phosphatase kappa，RPTP－kappa）相互作用，抑制β－連環(huán)蛋白的轉(zhuǎn)錄活性而發(fā)揮腫瘤抑制作用［24］。Palamakumbura等［6］的 研 究 顯 示，LOX－PP 能 夠 結(jié) 合 FGF（fibroblast grocoth factor）信號受體，抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖。另外，LOX－PP還能夠增強(qiáng)阿霉素對胰腺癌和乳腺癌細(xì)胞的毒性作用，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡［26］。LOX－PP 還 能 抑 制 Blimp1（B lymphocyte－induced maturoation protein 1）介導(dǎo)的 Ras／Raf／AP－1信號通路以下調(diào)轉(zhuǎn)移表型，促進(jìn)小鼠移植瘤的凋亡［7－8］。

2.2 腫瘤轉(zhuǎn)移促進(jìn)作用及其機(jī)制 LOX可表達(dá)于頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌，在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用［27－30］。人腎透明細(xì)胞癌中LOX表達(dá)增加，且其與患者總體生存率和無復(fù)發(fā)生存率降低有關(guān)［31－32］。LOX也可激活FAK／SRC信號通路，增加ECM硬度，促進(jìn)結(jié)直腸癌的進(jìn)展［29］。LOXL2高表達(dá)與腫瘤分期、預(yù)后不良和存活率下降有關(guān)［13，33－34］。在胃癌中的研究［35］發(fā)現(xiàn)，分泌性LOXL2作用于SRC－FAK通路，增強(qiáng)了腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移能力，LOXL2特異性抗體可抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移能力。LOXL4作為頭頸部原發(fā)、轉(zhuǎn)移腫瘤分子標(biāo)志物，也能促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移［36］。與頭頸部正常組織相比，幾乎所有的口腔黏膜樣本中均有LOXL4表達(dá)增高，并伴有重度異型性增生和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［37］。不僅如此，LOXL4、LOX、LOXL2等還可以促進(jìn)轉(zhuǎn)移微環(huán)境的形成［38］。

2.2.1 缺氧 瘤內(nèi)缺氧與腫瘤轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后密切相關(guān)［39］。缺氧既可以限制腫瘤細(xì)胞的分裂，還可以篩選出惡性程度更高的表型。缺氧促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移主要通過兩條途徑：（1）誘導(dǎo) HIF－1α（Hypoxia induced factor－1α）表達(dá)的增加，HIF－1α可調(diào)節(jié)表皮生長因子、LOX、Snail等基因的表達(dá)，使E－cadherin表達(dá)下 調(diào)［40－44］，而 E－cadherin 是 上 皮 細(xì) 胞 間 質(zhì) 轉(zhuǎn) 化（epithelial to mesenchymal transition，EMT）的關(guān)鍵步驟；（2）促進(jìn)血管生成，即新生毛細(xì)血管的形成，這是腫瘤轉(zhuǎn)移的另一個(gè)關(guān)鍵步驟。在結(jié)直腸癌的研究中［45］發(fā)現(xiàn)，缺氧環(huán)境下 HIF－1α可引起LOX的表達(dá)增加，隨后血小板源性生長因子受體β（plateletderived growth factor receptor－β，PDGFR－β）激 活A(yù)kt，導(dǎo)致 VEGF（Vascular endothelial growth factor）表達(dá)的增加，促進(jìn)腫瘤內(nèi)血管的生成，該作用可被LOX靶向消除或被PDGFR－β抑制劑阻斷。

2.2.2 ECM重建 LOX家族通過ECM重建和改變腫瘤微環(huán)境硬度進(jìn)而改變腫瘤行為。實(shí)體腫瘤組織中致密結(jié)締組織廣泛形成，以纖維母細(xì)胞增多和（或）ECM沉積、紊亂為特征。臨床發(fā)現(xiàn)，組織纖維化和腫瘤關(guān)系密切。乳腺X線檢查劑量升高，不僅可增加乳腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而且該類腫瘤多以I型膠原沉積為特征［46］。膠原纖維在ECM中含量最豐富，對組織抗張強(qiáng)度和硬度影響最大，其合成增多、沉積過度導(dǎo)致ECM紊亂，與腫瘤進(jìn)展密不可分［47］。一直以來，研究認(rèn)為，腫瘤轉(zhuǎn)移的先決條件是周圍基質(zhì)的分解，而組織病理研究指出，瘤內(nèi)纖維化與患者不良預(yù)后有相關(guān)性，并強(qiáng)調(diào)ECM重建在腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移過程中的關(guān)鍵作用。膠原纖維重組促進(jìn)腫瘤的侵襲，并且該行為顯著增加了膠原的密度［48］。在LOXL2合成增加的非侵襲性乳腺癌細(xì)胞中，侵襲和纖維化同時(shí)出現(xiàn)，暗示兩者之間存在內(nèi)源性聯(lián)系［49］。硬化的腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞借表面整合素受體接受外界機(jī)械刺激，更易增殖和侵襲周圍基質(zhì)［50］。

2.2.3 EMT EMT是腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移的核心步驟［51－52］。在表達(dá) LOX的腫瘤組織中，LOX或LOXL均可結(jié)合并激活轉(zhuǎn)錄因子Snail，從而直接誘導(dǎo) EMT［53］。有研究［53］表明，MDCK（Madin Darby canine Kidney）細(xì)胞系中LOXL2的表達(dá)增加可促進(jìn)上皮細(xì)胞向成纖維細(xì)胞或梭形細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)變，并伴隨著波狀蛋白的分布變化和E－cadherin的表達(dá)下調(diào)。

2.2.4 趨化作用 活化形式的LOX同時(shí)是一種趨化因子，它可以使多種細(xì)胞，如外周血單核細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等發(fā)生趨化運(yùn)動(dòng)［54］。β氨基丙腈（β－Aminopropionitrile，BAPN）作 為 LOX 的 抑 制劑，可以明顯抑制LOX對血管平滑肌細(xì)胞趨化反應(yīng)的強(qiáng)度和敏感性。LOX也能增強(qiáng)血小板源性生長 因 子 BB （plateletderived growth factor－BB，PDGF－BB）的趨化活性，其原因可能是分泌到細(xì)胞外的LOX可以氧化細(xì)胞膜蛋白，如PDGFR－β，從而增強(qiáng)了PDGF－BB誘導(dǎo)的趨化反應(yīng)。此外，Erler等［2］的研究發(fā)現(xiàn)，缺氧誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞分泌的LOX在轉(zhuǎn)移前微環(huán)境（premetastatic niche）中積累，催化膠原纖維IV在基底膜處交聯(lián)，同時(shí)募集CD11b＋骨髓細(xì)胞，后者與膠原纖維IV相黏附，引起MMP－2合成增加，MMP－2（Matrix metallopeptidase 2）既可以促進(jìn)膠原裂解，也可以募集骨髓源性細(xì)胞（bone marrow－derived cells，BMDC）和轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)轉(zhuǎn)移灶的形成。

3 LOX家族的靶向治療

雖然LOX家族具有雙重作用，但是針對LOX家族的靶向治療仍然具有重要的意義。眾多研究［27，33－55］表明，LOX 和 LOXL2抑制物能顯著減少腫瘤的播散。轉(zhuǎn)基因和移植瘤大鼠模型中，應(yīng)用BAPN、功能性封閉抗體或者LOX特異性干擾RNA，可降低肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率［27］。Barry－Hamilton等［33］的研究指出，在大鼠體內(nèi)和體外BAPN也能抑制人重組LOXL2的表達(dá)。Payne等［56］的研究發(fā)現(xiàn)，低侵襲MCF－7細(xì)胞LOX表達(dá)上升可出現(xiàn)侵襲和黏附現(xiàn)象，添加BAPN后即消失。大鼠鱗癌模型中，LOXL2基因敲除可導(dǎo)致E－cadherin再表達(dá)、腫瘤細(xì)胞凋亡增加［53］，而大鼠胃癌模型中，LOXL2抗體抑制LOXL2后對Snail無影響［35］。四 硫 鉬 酸 鹽 （tetrathiomolybdate，TM）是LOX家族靶向治療的一種藥物，臨床試驗(yàn)［57］中轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受TM治療后病情可穩(wěn)定數(shù)月，甚至部分患者出現(xiàn)緩解。乳腺癌［58］和結(jié)直腸癌［59］大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，HIF1－α靶向治療可抑制LOX家族在體外對缺氧的反應(yīng)。另外，BMP1可激活LOX和LOXL1以前體酶原的形式分泌，抑制BMP1或者敲除BMP1可減少體外試驗(yàn)中活化的LOX水平［60］?？傊?，LOX家族在腫瘤進(jìn)展中作用復(fù)雜，需要進(jìn)行針對LOX家族的聯(lián)合治療或者針對誘導(dǎo)LOX家族合成的靶向治療。

4 展 望

目前，LOX家族的腫瘤抑制能力是否與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，LOX家族啟動(dòng)轉(zhuǎn)移的活性在惡性轉(zhuǎn)化中是否加強(qiáng)，都未得到深入研究。不僅如此，缺乏對LOX家族化學(xué)晶體結(jié)構(gòu)的全面認(rèn)識也阻礙了經(jīng)典藥物的發(fā)展和檢查方法的改進(jìn)，且當(dāng)前應(yīng)用的小分子抑制劑不具有選擇性。令人欣慰的是，盡管挑戰(zhàn)重重，但是LOX家族的靶向治療可能會為抗腫瘤治療帶來新的希望。

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