抗腫瘤藥的眼毒性

杜志強，史 妍(包頭醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古包頭 014030)

近幾年，隨著抗腫瘤治療的不斷進步，越來越多的新型抗腫瘤藥及聯(lián)合化療方案的出現(xiàn)，使腫瘤患者的生存期、存活率不斷提高，但化療藥導(dǎo)致的潛在不良反應(yīng)也隨之增加。無論是臨床醫(yī)師、藥師或患者自身，都更加關(guān)注惡心、嘔吐、脫發(fā)、骨髓抑制、腹瀉、手足綜合征等不良反應(yīng)，而忽略細胞毒藥物導(dǎo)致的視物模糊、畏光、干眼癥、角膜炎、結(jié)膜炎、瘢痕性眼瞼外翻、瞼緣粘連甚至角膜軟化及穿孔、失明、繼發(fā)性青光眼、淚小管狹窄等眼部并發(fā)癥，這些眼部不良反應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)并及時治療是可逆的，但如果忽視這些癥狀，則可能發(fā)展成不可逆損害，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并給患者帶來一定的痛苦，需引起臨床的足夠重視。本文通過查閱 Pubmed、Science Direct、Free Medical Journal等數(shù)據(jù)庫文獻資料，闡述常用的可能導(dǎo)致眼損傷的抗腫瘤藥，為臨床提供參考.

1 影響微管蛋白的藥物

1.1 多西他賽

Skolnik等［1］報道了1例多西他賽給藥后出現(xiàn)腐蝕性結(jié)膜炎和繼發(fā)性淚小點狹窄的患者，停止多西他賽化療后，腐蝕性結(jié)膜炎有所好轉(zhuǎn)，但淚小點狹窄沒有改善。多西他賽可影響淚小管和鼻淚管，Esmael等［2，3］報道了3例因淚小管狹窄及鼻淚管阻塞造成淚漏而接受手術(shù)治療的患者，另外2例患者由于每周使用多西他賽治療，導(dǎo)致淚小管完全閉合。

1.2 長春新堿、長春花堿、長春地辛、長春瑞濱

長春新堿、長春花堿、長春地辛、長春瑞濱都屬于細胞周期藥物，主要通過抑制微管蛋白的聚合起抗腫瘤作用，這些藥物可以單獨給藥也可以與其他抗腫瘤藥聯(lián)合使用。它們的眼部主要毒性包括視神經(jīng)病變、視神經(jīng)萎縮、皮質(zhì)盲、夜盲癥與顱神經(jīng)麻痹導(dǎo)致的眼瞼下垂、眼外肌麻痹、眼內(nèi)肌麻痹及角膜功能減退、兔眼等。這種不良反應(yīng)為劑量相關(guān)性，平均累積劑量達到17.7 mg時才會有相關(guān)毒性。

1.3 紫杉醇

紫杉醇通過促進微管蛋白聚合抑制解聚、保持微管蛋白穩(wěn)定、抑制細胞有絲分裂起到抗腫瘤作用，其眼部毒性包括閃光幻視和缺血性視神經(jīng)病變。閃光幻視多發(fā)生在紫杉醇輸注的最后30 min，可持續(xù)15 min至給藥后3 h，發(fā)病率可能與給藥劑量、化療時間及方案有關(guān)，因為這種現(xiàn)象絕大部分發(fā)生于給藥劑量＞250 mg·m－2、持續(xù)輸注時間超過3 h的少數(shù)患者中，而在給藥劑量為175～225 mg·m－2、輸注時間為3 h、給藥超過3周的患者中，19%的患者描述在紫杉醇滴注結(jié)束時眼部有可逆性的閃光和暗點出現(xiàn)。

2 抗代謝藥

2.1 氟尿嘧啶

氟尿嘧啶是非常重要的抗腫瘤藥，可與許多藥物聯(lián)合治療多種惡性腫瘤，有良好的協(xié)同作用及抗腫瘤作用，臨床主要用于治療結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌和頭頸部腫瘤，同樣廣泛應(yīng)用于青光眼濾過術(shù)以減少術(shù)后斑痕形成。氟尿嘧啶無論單獨使用還是與其他化療藥聯(lián)合使用，出現(xiàn)眼部毒性的概率為25% ～38%，包括視物模糊、眼痛、畏光、過度流淚、眼部刺激、眼眶水腫、眼瞼外翻及角膜炎。有報道在使用氟尿嘧啶后溢淚患者的淚液中可檢測到氟尿嘧啶，淚液中的濃度與血藥濃度接近，證實了其在淚囊中的濃度及與溢淚癥狀的相關(guān)性［4］。68例鼻竇癌患者在接受氟尿嘧啶顳淺動脈注射后，8%的患者出現(xiàn)視物減退。Stevens等［5］報道了1例使用氟尿嘧啶治療乳腺癌的女性患者出現(xiàn)了不可逆的淚小管狹窄。Brink等［6］報道了18例長期使用高劑量氟尿嘧啶化療的患者出現(xiàn)了淚管纖維化，最終進展為不可逆、難以治療的溢淚。有報道3例患者因為使用氟尿嘧啶化療導(dǎo)致不同程度的淚小管狹窄或堵塞，在淚囊造影的輔助下進行淚小管沖洗或進行淚囊鼻腔造瘺術(shù)或進行手術(shù)來緩解過度流淚等眼部癥狀［7］。除部分嚴(yán)重不可逆的病例報道之外，氟尿嘧啶導(dǎo)致的眼毒性大部分為輕至中度，在患者中止治療后的1～2周都可恢復(fù)，位于北美的癌癥治療中心在輸注氟尿嘧啶前先使用冰袋敷眼30 min，出現(xiàn)眼毒性的概率顯著降低，臨床用藥過程中局部使用地塞米松滴眼液可以有效緩解眼部癥狀。

2.2 卡培他濱

卡培他濱是一種對腫瘤細胞有選擇性活性的口服細胞毒性制劑，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有細胞毒性的氟尿嘧啶而起到抗腫瘤作用。除已知不良反應(yīng)外，10%的患者使用卡培他濱后出現(xiàn)眼部刺激癥狀。Waikhom等［8］報道2例患者使用卡倍他濱出現(xiàn)眼部刺激、視力下降和角膜沉積，其中1例患者使用卡倍他濱2個周期后出現(xiàn)了嚴(yán)重的視力下降和眼部刺激，患者雙眼角膜炎并伴有角膜白色顆粒狀物沉積，終止治療2周后，角膜逐漸清澈，視力逐漸恢復(fù)，繼續(xù)服用2周的卡倍他濱之后，角膜沉積再次出現(xiàn)，最終停藥并在6周后眼部癥狀完全消失。另1例患者出現(xiàn)同樣的眼部癥狀，停藥2個月后完全恢復(fù)，2例患者治療前均有角膜炎及結(jié)膜炎病史。

筆者在臨床用藥監(jiān)護過程中也發(fā)現(xiàn)2例因使用抗代謝藥導(dǎo)致的眼毒性病例，其中1例因結(jié)腸癌使用亞葉酸+氟尿嘧啶+伊利替康(FOL-FIRI)方案，在輸注氟尿嘧啶時出現(xiàn)持續(xù)性過度流淚、流涕等癥狀;另外1例患者為賁門小彎潰瘍型中分化腺癌伴黏液性腺癌術(shù)后1年復(fù)發(fā)，放、化療后使用替吉奧單藥維持治療第7個周期時出現(xiàn)視物模糊、眼部異物感及過度流淚等癥狀。

3 破壞DAN的鉑類藥

3.1 順鉑

順鉑的不良反應(yīng)報道包括非特異性弱視、視神經(jīng)乳頭水腫、單側(cè)或雙側(cè)球后視神經(jīng)炎，有報道稱大劑量給藥或累積劑量到一定程度時會出現(xiàn)視神經(jīng)炎、一過性皮質(zhì)盲、同側(cè)偏盲、黃斑性色素改變等，除色素改變外，其余眼毒性均可逆［9］。Wilding等報道13例女性卵巢癌患者使用高劑量順鉑(400～800 mg·m－2)進行2～4個周期治療，其中8例出現(xiàn)視物模糊，3例出現(xiàn)色覺異常，6例出現(xiàn)無規(guī)則色素斑點沉積，9例患者視網(wǎng)膜電流圖顯示錐體功能不良，其中視物模糊可逐漸恢復(fù)，但色覺異常持續(xù)至順鉑停藥后的16個月。另有報道1例55歲患者使用順鉑治療非霍奇金淋巴瘤4個周期后出現(xiàn)雙眼不可逆失明，雙眼視敏度僅為20/300，視野區(qū)域內(nèi)呈現(xiàn)中心性盲點，視網(wǎng)膜電流圖顯示A-波振幅減小、B-波缺失，8個月后尸檢顯示眼底及光感受器正常［10］。

3.2 卡鉑

靜脈給予卡鉑可導(dǎo)致黃斑性病變、皮質(zhì)盲、眼痛、視物模糊及視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎，但總體來說罕見與卡鉑相關(guān)的眼部損傷報道，并且這種眼毒性是可逆的［11］。

3.3 奧沙利鉑

Wilson等［12］報道過急性、可逆的與奧沙利鉑相關(guān)的神經(jīng)毒性，其中眼部毒性包括眼痛、眼瞼下垂及視力改變，但未見該研究的其他陽性結(jié)果。

4 拓撲異構(gòu)酶抑制劑

依托泊苷動脈內(nèi)給藥會導(dǎo)致血栓，當(dāng)然血栓也會影響眼部功能。Hilliard等［13］報道過2例使用依托泊苷后出現(xiàn)視網(wǎng)膜毒性的病例，有關(guān)機制需要進一步觀察研究。

5 干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物

阿霉素通常聯(lián)合其他化療靜脈給藥治療肺癌、乳腺癌、卵巢癌、霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤急性白血病，不良反應(yīng)包括骨髓抑制、脫發(fā)、心肌病變、急性惡心和嘔吐及黏膜炎，約25%的患者在使用阿霉素之后會出現(xiàn)眼部不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為溢淚、結(jié)膜炎及嚴(yán)重的可逆性急性黃斑性病變.

6 激素類藥

6.1 尼魯米特

尼魯米特可有效抑制雄激素與雄激素受體的結(jié)合，一項研究顯示，65%的患者使用尼魯米特后出現(xiàn)視力下降，經(jīng)過治療后，一些癥狀可以改善［14］。

6.2 蘇拉明鈉

蘇拉明鈉是用于治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌和腎上腺皮質(zhì)腫瘤的藥，它可以抑制多種自分泌生長因子，但是其可導(dǎo)致畏光、球結(jié)膜水腫、虹膜炎、視神經(jīng)萎縮及角膜病變等眼部毒性。一項國外研究顯示:16.6%的患者使用蘇拉明鈉治療后發(fā)生了眼部癥狀，11.4%發(fā)展成為雙邊角膜螺紋狀沉積及異物感并伴有流淚過渡，這些癥狀在使用局部藥物后可以緩解。

6.3 他莫昔芬

他莫昔芬是雌激素受體阻斷劑，其主要的眼毒性包括視力下降、角膜炎、角膜混濁、黃斑變性、視網(wǎng)膜病變、上眼靜脈血栓、眼球突出等。一項研究中，63例患者每日服用他莫昔芬20 mg，連續(xù)用藥35個月，其中4例出現(xiàn)了視敏度下降、雙眼黃斑性水腫、視網(wǎng)膜出現(xiàn)黃白色點和角膜混濁，這些不良反應(yīng)在中止治療后恢復(fù)，是可逆的。Bernardo等［15］進行了一項眼部損傷的調(diào)查，長期隨訪了每日使用20～30 mg他莫昔芬、連續(xù)服用2年的患者，發(fā)現(xiàn)12%的患者近中心部的角膜因色素滲出而混濁，5%的患者視盤小凹處出現(xiàn)斑點，9%的患者出現(xiàn)了黃斑變性，2.5%的患者出現(xiàn)了眼部血管畸形，這些眼毒性在60歲以上的患者中非常普遍。他莫昔芬導(dǎo)致眼毒性的機制還未知，可能與其對某些氯離子通道有顯著的親和力有關(guān)，在晶狀體內(nèi)氯離子主要作用是維持正常的晶狀體水化過程，氯離子通道阻滯后可能導(dǎo)致晶狀體水化作用不平衡，繼而發(fā)生晶狀體白內(nèi)障，也可能與眼部雌激素受體有關(guān)，有待于進一步研究。

7 烷化劑類

7.1 氮芥

有關(guān)氮芥眼毒性的報道是12例頸動脈給藥治療腦瘤的患者，其中3例出現(xiàn)輸注同側(cè)壞死性葡萄膜炎，隨后的尸體檢驗報告顯示患者有選擇性及壞死性脈絡(luò)膜血管炎［13］。

7.2 卡氮芥

卡氮芥可抑制細胞內(nèi)的谷胱甘肽還原酶，抑制晶狀體纖維和晶體上皮細胞之間的晶狀前體液泡形成。一項研究顯示家兔在使用卡氮芥后，晶狀體上皮細胞出現(xiàn)腫脹的情況。其他報道過的卡氮芥不良反應(yīng)包括非特異性視物不清、青光眼伴眼窩內(nèi)血管舒張、繼發(fā)性眼窩充血或虹膜發(fā)紅嚴(yán)重的眼眶骨痛和結(jié)膜充血。Greenberg等［16］已經(jīng)證實其致視神經(jīng)乳頭水腫和神經(jīng)纖維出血及梗死，其他值得注意的并發(fā)癥包括睫狀視網(wǎng)膜動脈阻塞脈絡(luò)膜血栓、視神經(jīng)乳頭炎、視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎及單側(cè)視神經(jīng)炎。Cruciani［17］報道卡氮芥未致失明但100%的患者出現(xiàn)光感受器功能紊亂，67%的患者出現(xiàn)錐體功能紊亂，但是這些不良反應(yīng)多發(fā)生在動脈給藥的同側(cè)眼睛，靜脈給藥致不良反應(yīng)則未見報道。

7.4 環(huán)磷酰胺

環(huán)磷酰胺眼毒性報道包括視物模糊、角膜結(jié)膜炎、眼瞼結(jié)膜炎、針狀瞳孔等，無論單獨或者聯(lián)合用藥，其致角膜結(jié)膜炎發(fā)病率為50%。29例使用大劑量環(huán)磷酰胺的患者中有5例出現(xiàn)視物模糊，并在60 min～2周的時間里得到恢復(fù)，據(jù)報道當(dāng)環(huán)磷酰胺與激素類固醇聯(lián)合使用時可致Stevens-Johnson綜合征和白內(nèi)障［5］。在128例聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶超過2.5 a的患者中，1例出現(xiàn)了不可逆的淚小管狹窄，4例有可逆性的溢淚癥狀［18］。

綜上所述，大多數(shù)常用抗腫瘤藥都有眼部損害，抗腫瘤藥導(dǎo)致的眼部損害早期發(fā)現(xiàn)多數(shù)可逆，停藥或經(jīng)過治療后，大部分病例可恢復(fù)。因此在使用可能導(dǎo)致眼部損害的抗腫瘤藥前，應(yīng)請眼科醫(yī)師全面評估患者眼部情況，告知患者用藥過程中可能出現(xiàn)的眼部問題及處理方法;臨床藥師在用藥過程中應(yīng)及時做好藥學(xué)監(jiān)護及用藥教育，告知患者如眼部不適應(yīng)應(yīng)及時向醫(yī)護人員或臨床藥師反饋，發(fā)現(xiàn)問題應(yīng)及時判斷是否與患者的病情進展如腦轉(zhuǎn)移等有關(guān);如排除疾病本身因素，診斷與抗腫瘤藥不良反應(yīng)相關(guān)，應(yīng)及時采取相應(yīng)的治療措施避免延誤出現(xiàn)不可逆的眼部損害而導(dǎo)致較為嚴(yán)重的后果。腫瘤患者長期面對生存壓力，大部分有抑郁、情緒敏感等問題，而且經(jīng)濟負擔(dān)也比較重，因此及時、早期發(fā)現(xiàn)眼部的問題，可以有效避免對患者身體和心理造成影響。

［1］Skolnick CA，Doughman DJ.Erosive conjunctivitis and punctal stenosis secondary to docetaxel(taxotere)［J］.Eye Contact Lens，2003，29(2):134-135.

［2］Esmaeli B，Hidaji L，Adinin RB，et al.Blockage of the lacrimal drainage apparatus as a side effect of docetaxel therapy［J］.Cancer，2003，98(3):504-507.

［3］Esmaeli B，Burnstine MA，Ahmadi MA，et al.Docetaxel induced histologic changes in the lacrimal sac and the nasal mucosa［J］.Ophthal Plast Reconstr Surg，2003，19(4):305-308.

［4］李秋明，董紅濤.5-氟尿嘧啶、絲裂霉素、肝素和地塞米松對體外不同生長狀態(tài)晶狀體上皮細胞生長的抑制作用［J］.鄭州大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2008，43(3):491-493.

［5］Stevens A，Spooner D.Lacrimal duct stenosis and other ocular toxicity associated with adjuvant cyclophosphamide，methotrexate and 5-fluorouracil combination chemotherapy for early stage breast cancer［J］.Clin Oncol(R Coll Radiol)，2001，13(6):438-440.

［6］Brink HM，Beex LV.Punctal and canalicular stenosis associated with systemic fluorouracil therapy［J］.Doc Ophthalmol，1995，90(1):1-6.

［7］Lee V，Bentley CR，Olver JM.Sclerosing canaliculitis after 5-fluorouracil breast cancer chemotherapy［J］.Eye(Lond)，1998，12(Pt 3a):343-349.

［8］Waikhom B，F(xiàn)raunfelder FT，Henner WD.Severe ocular irritation and corneal deposits associated with capecitabine use［J］.N Engl J Med，2000，343(19):740-741.

［9］Katz BJ，Ward JH，Digre KB，et al.Persistent severe visual and electroretinographic abnormalities after intravenous Cisplatin therapy［J］.J Neuroophthalmol，2003，23(2):132-135.

［10］Lauer AK，Wobig JL，Shults WT，et al.Severe ocular and orbital toxicity after intracarotid etoposide phosphate and carboplatin therapy［J］.Am J Ophthalmol，1999，127(2):230-233.

［11］Wilson RH，Lehky T，Thomas RR，et al.Acute oxaliplatininduced peripheral nerve hyperexcitability［J］.J Clin Oncol，2002，20(7):1767-1774.

［12］Hilliard LM，Berkow RL，Watterson J，et al.Retinal toxicity associated with cisplatin and etoposide in pediatric patients［J］.Med Pediatr Oncol，1997，28(4):310-313.

［13］al-Tweigeri T，Nabholtz JM，Mackey JR.Ocular toxicity and cancer chemotherapy.A review［J］.Cancer，1996，78(7):1359-1373.

［14］HemadyRK，Sinibald VJ，EisenbergerMA.Ocular symptomsand signs ofassociated suramin sodium treatment for metastatic cancer of the prostate［J］.Am J Ophthalmol，1996，121(3):291-296.

［15］Ah-Song R，Sasco AJ.Tamoxifen and ocular toxicity［J］.Cancer Detect Prev，1997，21(6):522-531.

［16］Kupersmth MJ，F(xiàn)rohman LP，Choi IS，et al.Visual system toxicity following intra-arterial chemotherapy［J］.Neurology，1988，38(2):284-289.

［17］Kende G，Sirkin SR，Thomas PR，et al.Blurring of vision:a previously undescribed complication of cyclophosphamide therapy［J］.Cancer，1999，44(1):69-71.

［18］Lee V，Bentley CR，Olver JM.Sclerosing canaliculitis after 5-fluorouracil breast cancer chemotherapy［J］.Eye(Lond)，1998，12(Pt 3a):343-349.