阿司匹林用于心腦血管事件一、二級預(yù)防的利弊

張石革(北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，北京積水潭醫(yī)院藥劑科，北京 100035)

遠在19世紀末，民間曾應(yīng)用柳樹汁中的水楊酸以退熱;后由費利克斯·霍夫曼和阿圖爾·艾興格林確定合成路線，直至1999年3月阿司匹林(乙酰水楊酸)由德國拜耳公司研制而注冊、上市，并成為“世紀之藥”。阿司匹林可影響花生四烯酸的代謝路徑及代謝物的作用而產(chǎn)生解熱鎮(zhèn)痛作用，20世紀70年代，由于發(fā)現(xiàn)其具有抗血小板作用，通過抑制環(huán)氧酶而抗血小板、抗血管內(nèi)膜過氧化和抗血栓形成，小劑量阿司匹林能有效預(yù)防心腦血管不良事件的發(fā)生，成為抗血小板激活、心腦血管不良事件的一、二級預(yù)防用藥。

1 阿司匹林的主要臨床評價

阿司匹林用于預(yù)防心腦血管不良事件的業(yè)績昭著，已被多項循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果所確立，其可使任何心腦血管事件發(fā)生率下降1/4、致死性心肌梗死發(fā)生率下降1/3、心腦血管病死亡率下降1/6、心絞痛發(fā)作率下降1/20。目前已有6個隨機對照試驗(RCT)(BMD、HOT、PPP、PHS、TPT 和 WHS)對總計 98000例心血管高危因素者在無心血管疾病史(CVD)患者中的作用進行評價，結(jié)果顯示，阿司匹林能使血管事件的總發(fā)生率下降15%、心肌梗死和冠心病死亡的危險性總體降低23%［1］。

英國對13356例行外科手術(shù)者(髖關(guān)節(jié)骨折、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、矯形術(shù))給予阿司匹林100 mg·d－1或安慰劑預(yù)防靜脈血栓事件(深部靜脈、肺栓塞)，連續(xù)2 a，結(jié)果顯示，阿司匹林可使靜脈血栓相關(guān)危險減少36%(P=0.003)，2組年再發(fā)率分別為 6.6%和 11.2%(HR=0.58，95%CI=0.36 ～0.93)［2］。

迄今，包括美國糖尿病協(xié)會(ADA)糖尿病指南(2011年版)、2010年美國心臟病協(xié)會(AHA)和美國腦卒中協(xié)會(ASA)腦卒中一級預(yù)防指南(2010年版)、中國心血管疾病一級預(yù)防指南(2011年版)、中國高血壓防治指南(2010年版)的國內(nèi)、外新指南，均對阿司匹林在心腦血管疾病一級預(yù)防方面的作用予以充分的肯定與全面推薦［3］。

2 阿司匹林的劑量與療程

阿司匹林在達到抗血小板作用的有效水平上，增加劑量并無量效關(guān)系。藥理學(xué)研究給予不同劑量(50、100、300 mg·d－1)的阿司匹林與對照組比較，均顯示患者血小板聚集功能較之服藥前明顯下降，但在血小板聚集率測定及血栓烷素A2(TXA2)含量方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，其作用和療效與劑量的遞增無相關(guān)性［4］。因此，阿司匹林在一、二級預(yù)防上無須給予大劑量。這主要緣于:(1)除抗血小板外，阿司匹林尚可抗炎、抗血管內(nèi)膜過氧化的中間病變、改善血管壁內(nèi)皮細胞功能和抑制血管平滑肌細胞的增殖。心腦血管不良事件的一級預(yù)防中，改善預(yù)后的機制是通過抑制血小板聚集介導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)，而不是通過抑制血栓形成而達成的，一級預(yù)防獲益的關(guān)鍵與其干預(yù)動脈粥樣硬化進程的機制密切相關(guān)。(2)阿司匹林抑制血小板聚集，同時抑制其炎癥因子的釋放，進而干預(yù)動脈粥樣硬化的發(fā)生。(3)阿司匹林在抑制環(huán)氧酶-2(COX-2)合成前列腺素同時，并能激活COX-2的另一功能而合成脂氧素(LXA4)。LXA4是強有力的炎癥反應(yīng)剎車信號和細胞增殖抑制因子，而阿司匹林誘導(dǎo)LXA4合成并進而抑制炎癥反應(yīng)并不需大劑量給藥完成［5］。(4)阿司匹林在抑制COX-2的作用靶位上，導(dǎo)致潰瘍和出血的不良反應(yīng)卻與給藥劑量呈密切線性關(guān)系，75、150、325 和 500 mg·d－1所致潰瘍與出血的危險系數(shù)(RR)分別為1.9、2.2、5.8和7.0。有研究對87680例連續(xù)5 a以上長期應(yīng)用阿司匹林出現(xiàn)出血的1537例患者分析顯示，1周給藥160～480 mg的RR為1.30(95%CI=1.07～1.58)，1周給藥650 mg的RR為1.43(95%CI=1.29～1.59)，1周給藥650～1625 mg的RR為1.77(95%CI=1.44～2.18)，1周給藥1950～4450 mg的 RR 為2.24(95%CI=1.63 ～3.03)［6］。

一項薈萃分析顯示，給予阿司匹林75 mg·d－1，心血管事件下降比例不足15%;而75～150 mg·d－1則下降32%，為最大療效;150 ～325 mg·d－1給藥，心血管事件下降比例不及 25%［7］。

2820例實施經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)術(shù)后進行二級預(yù)防者，隨機分為低劑量和中劑量組，313例服用阿司匹林81 mg·d－1，2507 例服用162 ～325 mg·d－1，連續(xù) 1 a。主要觀察終點的不良事件為全因死亡率(MACE)、急性心肌梗死發(fā)生率(AMI)、支架栓塞率(ST)和緊急行靶血管再通率;不良反應(yīng)主要為出血。結(jié)果2組MACE分別為8.6%和9.2%(P=0.71，95%CI=0.74)，低劑量組與NACE(全因死亡、血栓、心肌梗死、出血)的發(fā)生沒有相關(guān)性(P=0.58，95%CI=1.03)［8］。

因此，首部《中國國家處方集》規(guī)定，阿司匹林對急性冠狀動脈綜合征(ACS)如AMI、不穩(wěn)定型心絞痛、缺血性腦卒中、暫時腦缺血發(fā)作(TIA)等，若無禁忌證，應(yīng)盡快給予150～300 mg·d－1，1 ～7 d后改為75 ～150 mg·d－1，長期服用;對所有診斷為冠心病或缺血性腦卒中者均應(yīng)長期服用100 mg·d－1(75～150 mg·d－1)作為二級預(yù)防;冠狀動脈支架置入術(shù)前1 d起口服阿司匹林150～300 mg·d－1，1～6個月(置入裸支架者1個月、藥物支架3 ～6 個月)后服用阿司匹林 75 ～150 mg·d－1［9］。

另在療程上，目前無權(quán)威定論，鑒于血栓的高危性、高復(fù)發(fā)率、心腦血管不良事件發(fā)作的長期性，一、二級預(yù)防需要長期乃至終身服用，因而主張每日、隔日服用、周期服用(周一至周五服用，周末停用)或規(guī)律服用。

3 阿司匹林的最佳給藥時間

阿司匹林普通制劑于早晨6～8時服用，主要緣于:(1)藥效高，體內(nèi)排泄和消除慢。(2)早晨6～8時人體自主神經(jīng)活動增強，兒茶酚胺、血管緊張素和腎素分泌增高，人體應(yīng)激反應(yīng)增加、血壓增高，血小板聚集力增強。(3)阿司匹林普通和常釋制劑的生物利用度為40% ～50%，血漿達峰時間為30～40 min，晨起服用與血小板聚集活性最強時段同步，抗血小板藥效強大。(4)心腦血管不良事件的發(fā)生具有時辰節(jié)律性，心肌梗死發(fā)作的頻率一般在晨醒后明顯增加，于上午9～10時達峰;心絞痛(穩(wěn)定或不穩(wěn)定型)發(fā)作具有相似的晝夜節(jié)律。對1002例慢性穩(wěn)定型心絞痛患者總計33999次發(fā)作進行分析，發(fā)現(xiàn)從0～6時發(fā)作次數(shù)最少，6時后增多，10～12時發(fā)作達峰。而阿司匹林腸溶制劑、緩釋制劑服后分別需3～4、5～5.6 h才達血藥峰值，起效緩慢，上午服用則不能起到最佳保護作用，且18—24時是人體新血小板生成的主要時段，晚餐后(餐中)30～60 min是服藥的最佳時間［7］。

4 權(quán)衡阿司匹林的治療效益和所致潰瘍與出血的風(fēng)險比

阿司匹林是把雙刃劍，一方面具有抗血小板、抗炎、抗氧化、減少血栓形成作用;另一方面可致潰瘍形成、出血［10］。研究表明，阿司匹林可使消化道損傷(潰瘍、出血)風(fēng)險增加2～4倍，當與氯吡格雷合用時，出血發(fā)生率明顯高于單藥治療。對老年患者PCI術(shù)后雙重抗血小板治療的3個月隨訪發(fā)現(xiàn)，90%的患者至少存在1種消化道損傷。即使小劑量阿司匹林也致消化道損傷，不同劑型阿司匹林發(fā)生消化性潰瘍及消化道出血危險幾無差異。阿司匹林所致出血和潰瘍的機制有:(1)抑制環(huán)氧酶，抑制前列腺素合成，使胃腸道黏膜失去保護作用，導(dǎo)致黏膜-碳酸氫鹽屏障功能減退，使其更易受到傳統(tǒng)危險因素(酸、酶、膽鹽)的侵害。(2)破壞黏膜屏障，直接損傷胃黏膜，同時減少內(nèi)皮細胞增生，減少潰瘍床血管形成。(3)抑制TXA2，抑制凝血X因子和抑制血小板聚集。(4)抑制肝臟凝血酶原的合成。

國外一項對2型糖尿病和非糖尿病者的臨床對照研究中，186425例服用低劑量阿司匹林(75～162 mg·d－1)，186425例未服阿司匹林，隨訪5.7 a。結(jié)果顯示，低劑量阿司匹林引起出血事件的年發(fā)生率為5.58‰(95%CI=5.39～5.77);而對照組為3.60‰(95%CI=3.48～3.72)，風(fēng)險率比(IRR)為1.55(95%CI=1.48～1.63)［11］。另一項短期臨床研究旨在觀察阿司匹林所致胃腸道出血、消化道潰瘍風(fēng)險與劑量的相關(guān)性，在入選的87680例婦女中，1537例報道有胃腸出血，發(fā)生率與每周劑量呈正性關(guān)系，服用阿司匹林1周162～500 mg者，HR=1.30(95%CI=1.07～1.58);服用阿司匹林1周650 mg者，HR=1.43(95%CI=1.29～1.59);服用阿司匹林1周650～1625 mg者，HR=1.77(95%CI=1.44～2.18);服用阿司匹林1周1950 ～3900 mg 者，HR=2.24(95%CI=1.66 ～3.03)［6］。

由阿司匹林所致的消化道損傷(潰瘍、出血)的風(fēng)險伴隨年齡和劑量增加而明顯增加;服藥后1～12個月為消化道損傷的高發(fā)階段;合并幽門螺桿菌(Hp)感染和聯(lián)合用藥(糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥、抗凝血藥)者更為危險。為減少抗血小板藥所致的消化道損傷，應(yīng)注意識別高危人群，長期應(yīng)用抗血小板藥阿司匹林、氯吡格雷時，應(yīng)將劑量調(diào)至最低:阿司匹林75 ～100 mg·d－1、氯吡格雷 75 mg·d－1，INR 目標值控制為2.0 ～2.5［12］。

5 阿司匹林應(yīng)用的風(fēng)險和獲益

有關(guān)應(yīng)用阿司匹林的風(fēng)險和獲益存在爭論，文獻報道不一，應(yīng)當認真權(quán)衡和分析:近期《Arch Intern Med》雜志的1篇Meta分析，納入9個RCT，參與者10萬余例，在平均6 a的隨訪時間內(nèi)，應(yīng)用阿司匹林進行一級預(yù)防使心腦血管不良事件的發(fā)生率降低10%，主要是降低非致死性心肌梗死的發(fā)生，但同時也使非少量出血事件的風(fēng)險增加30%。即意味著應(yīng)用阿司匹林每治療120例患者可減少1次心腦血管事件的發(fā)生，但每治療73例就會致1次非少量出血事件的發(fā)生。

2010年ADA、AHA、ACCF聯(lián)合發(fā)表的專家共識，對9項臨床試驗中涉及糖尿病患者的數(shù)據(jù)進行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)阿司匹林可使冠心病事件(致死性和非致死性心肌梗死)的發(fā)生率降低9%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.91，95%CI=0.79～1.05，P=0.367)。對于腦卒中而言，應(yīng)用阿司匹林使腦卒中的風(fēng)險降低15%，但差異同樣無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.85，95%CI=0.66 ～1.11，P=0.131)［13］。

對6項大規(guī)模、隨機臨床試驗的薈萃分析結(jié)果表明:阿司匹林用于心血管一級預(yù)防，使主要心腦血管不良事件減少15%，心肌梗死相對風(fēng)險降低30%，出血并發(fā)癥的相對危險增加69%(胃腸道、顱外出血)，出血性腦卒中風(fēng)險有所增加。阿司匹林的效益存在性別差異，男性主要獲益是降低心肌梗死危險，女性主要獲益是降低缺血性腦卒中危險。研究提示未來10年心血管事件風(fēng)險＞8%的個體服用阿司匹林獲益大于風(fēng)險［14］。

一項隨機、對照、開放臨床研究，對2539例2型糖尿病者分為服用阿司匹林低劑量(81或100 mg·d－1)組或非用藥組，連續(xù)4.4 a。其中326例患者聯(lián)合應(yīng)用胰島素，1750例患者服用降糖藥，其余463例患者采用飲食治療，借以觀察阿司匹林對不同治療者預(yù)防心腦血管不良事件的作用及效果。結(jié)果3組患者動脈粥樣硬化發(fā)生率分別為26.6%、14.6%和10.4%，HR分別為 1.19(95%CI=0.60～2.40)、0.84(95%CI=0.57～1.24)、0.21(95%CI=0.05～0.64)，尤其在預(yù)防飲食治療組效果顯著［15］。

新近的Fremantle糖尿病研究為糖尿病患者采用阿司匹林進行一級預(yù)防提供了新證據(jù)。研究對象為澳大利亞城市中120097例社區(qū)居民，最終納入651例無冠心病、腦血管病或外周動脈疾病史的2型糖尿病者，每年1次接受詳盡的體格檢查、病史登記(包括全部用藥、劑量、用法)和生化檢驗等，平均隨訪11.6 a，隨訪期間160例患者死亡，其中70例死于心血管疾病。在校正混雜參數(shù)后，年齡(每增加10歲)、糖尿病病程(每增加5 a)和微量蛋白尿與心血管病病死率的增高呈正相關(guān)，而規(guī)則服用阿司匹林與心血管病病死率呈負相關(guān)(RR為0.30，P=0.041);年齡、男性、微量蛋白尿和外周神經(jīng)病變與總病死率的增高呈正相關(guān)，而規(guī)則服用阿司匹林與總病死率呈負相關(guān)(RR為0.53，P=0044)。亞組分析顯示，阿司匹林可顯著降低≥65歲人群和男性人群的總病死率。提示長期服用小劑量阿司匹林能降低2型糖尿病患者的心血管病病死率和總病死率，在相對高危的老年和男性人群中效益更好［3］。

面對爭論，臨床在應(yīng)用阿司匹林前應(yīng)注意權(quán)衡:(1)所有患者使用阿司匹林前均應(yīng)仔細權(quán)衡獲益-出血風(fēng)險比，嚴格控制適應(yīng)證和應(yīng)用人群。(2)對潰瘍和出血復(fù)發(fā)高危者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林，應(yīng)給予阿司匹林+質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，但注意2藥服用的間隔時間(PPI應(yīng)于睡前服用)。(3)胃腸道出血高危者服用阿司匹林，建議聯(lián)合應(yīng)用PPI或H2受體阻斷劑，在服前30 min給予西咪替丁、奧美拉唑、硫糖鋁、米索前列醇等，以樹立胃屏障而保護黏膜。(4)潰瘍病活動期或Hp陽性者，在治愈潰瘍病且根除Hp后再應(yīng)用阿司匹林。(5)擇期手術(shù)者宜在術(shù)前7 d(血小板半衰期為7 d)給藥，認真權(quán)衡用藥利弊和繼續(xù)用藥的風(fēng)險。(6)與其他抗血小板藥、抗凝血藥、溶栓酶聯(lián)合應(yīng)用，可顯著增加消化道出血和嚴重出血。(7)乙醇可增加阿司匹林所致的出血和致出血時間延長，服藥期間應(yīng)戒酒，且不宜空腹服用(宜餐后或餐中)。

6 應(yīng)對阿司匹林抵抗

所謂“抵抗”，指接受常規(guī)劑量阿司匹林治療者仍有5% ～45%出現(xiàn)藥物抵抗或稱“治療反應(yīng)變異”(治療低反應(yīng)或無反應(yīng))，系指療效低下、不能達到預(yù)期生物學(xué)效應(yīng)和藥效學(xué)作用(抑制血小板聚集、抑制TXA2生物合成、使出血時間延長等)、在治療時間內(nèi)血小板反應(yīng)性相對較高(＞50%)、心血管事件增加或在接受阿司匹林治療仍有部分患者出現(xiàn)臨床血管缺血事件發(fā)生。各種途徑和多因素均對阿司匹林抵抗產(chǎn)生影響(遺傳性、內(nèi)源性、外源性)，包括基因多態(tài)性［16-19］、吸煙、肥胖、高血壓、高血糖、高膽固醇血癥、服用其他非甾體抗炎藥、服用PPI、精神緊張及應(yīng)激增加兒茶酚胺釋放、劑量等。

但應(yīng)注意PPI可升高胃內(nèi)酸環(huán)境，高pH值可減少阿司匹林的生物利用度，降低其對心腦血管的保護作用(HR=1.46，P＜0.001)［20］。為避免阿司匹林抵抗，應(yīng)做到:(1)規(guī)范應(yīng)用阿司匹林，應(yīng)用最佳劑量為75～100 mg·d－1。(2)避免服用其他非甾體抗炎藥。(3)控制血壓(收縮壓/舒張壓≤140/90 mmHg，1 mmHg=0.133 kpa)、血糖、血脂達標。(4)盡量服用腸溶阿司匹林制劑。(5)對2型糖尿病、血脂異常者注意篩查胰島素抵抗、肥胖等因素的干擾。(6)提高用藥依從性，實施個體化治療。

藥品是把雙刃劍，其療效與不良反應(yīng)并存，利弊相依。療效是醫(yī)師、藥師所追求的理想結(jié)果，而不良反應(yīng)(毒副作用、后遺作用、三致反應(yīng)、有風(fēng)險的相互作用)是在與疾病搏擊中所須付出的代價，是潛在的、正常的和不可預(yù)知的，但可預(yù)警、規(guī)避和減少?？寡“逅幵陬A(yù)防血栓、心腦血管不良事件上顯示出良效，結(jié)果已被多項循證醫(yī)學(xué)的系統(tǒng)研究所證實，但其用藥風(fēng)險和不良反應(yīng)較大，使得其合理應(yīng)用尤顯重要。

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