慢性阻塞性肺疾病相關(guān)細(xì)胞因子研究進(jìn)展

陳文霖 浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053

黃美健（審校） 杭州市第三人民醫(yī)院

·綜 述·

慢性阻塞性肺疾病相關(guān)細(xì)胞因子研究進(jìn)展

陳文霖 浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053

黃美?。▽徯＃?杭州市第三人民醫(yī)院

慢性阻塞性肺疾病 氣道炎癥 細(xì)胞因子

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種具有氣流受限特征的可以預(yù)防和治療的疾病。其氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展，與肺臟對(duì)吸入煙草煙霧等有害氣體或顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)[1]。COPD發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，目前普遍認(rèn)為以氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管慢性炎癥為特征，表現(xiàn)為以中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主的慢性炎癥反應(yīng)。這些細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)與氣道和肺實(shí)質(zhì)的結(jié)構(gòu)細(xì)胞相互作用，進(jìn)而促使T淋巴細(xì)胞（尤其是CD+8）和中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞在肺組織聚集，釋放腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素8（IL-8）等多種介質(zhì)，引起肺結(jié)構(gòu)的破壞，細(xì)胞因子在COPD的氣道炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。筆者就白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子、細(xì)胞黏附分子（CAM）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）等與COPD發(fā)病密切相關(guān)的細(xì)胞因子作一綜述。

1 細(xì)胞因子與COPD氣道炎癥

細(xì)胞因子（cytokine）是免疫細(xì)胞及某些基質(zhì)細(xì)胞分泌的具有信號(hào)作用的小分子多肽，具有介導(dǎo)免疫細(xì)胞間相互作用等多種生物學(xué)效應(yīng)，在機(jī)體炎癥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮極其重要的作用。根據(jù)細(xì)胞因子主要功能的不同可分為7類(lèi)：白細(xì)胞介素（interleukin，IL）、集落刺激因子（colony stimulatingfactor，CSF）、干擾素（interleukin，IFN）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子2β家族（transforming growth factor2β family，TGF2βfamily）、趨化因子家族（chemokine family）和其他細(xì)胞因子。

COPD氣道炎癥中的細(xì)胞因子多源于氣道炎癥細(xì)胞，它們又通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞的功能來(lái)實(shí)現(xiàn)其作用，相互影響，形成復(fù)雜的炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，從而調(diào)節(jié)COPD氣道炎癥反應(yīng)。在煙霧等致病因素刺激下，炎癥細(xì)胞在管壁、氣道內(nèi)和肺泡內(nèi)大量聚集，而這些炎癥細(xì)胞趨化聚集至氣管腔和炎癥部位，即是通過(guò)細(xì)胞因子的作用而實(shí)現(xiàn)，形成誘因→炎癥→細(xì)胞→氧化物質(zhì)→細(xì)胞因子→炎癥反應(yīng)一系列惡性循環(huán)，從而導(dǎo)致肺組織損傷，促使肺氣腫的逐漸發(fā)展[2]。

2 白細(xì)胞介素

2.1IL-1β IL-1β是一個(gè)刺激肺泡巨噬細(xì)胞分泌炎癥因子的細(xì)胞因子，是一種炎癥前因子，在COPD發(fā)病過(guò)程中表達(dá)增加，通過(guò)促使中性粒細(xì)胞從骨髓中的釋放導(dǎo)致中性粒細(xì)胞增多，并誘導(dǎo)許多其他細(xì)胞因子IL-6、IL-8、TNF-α、CRP、ICAM-1等從不同的細(xì)胞中合成和釋放，在肺內(nèi)引起以粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的肺部炎癥。COPD的進(jìn)程與機(jī)體炎癥及免疫失衡有重要聯(lián)系，而IL-1β、IL-32、IFN-γ等細(xì)胞因子在COPD中有重要的調(diào)節(jié)作用，通過(guò)調(diào)節(jié)上述細(xì)胞因子的水平對(duì)COPD的病情產(chǎn)生重要影響[3]。Pauwels等[4]報(bào)道，COPD患者肺組織和誘導(dǎo)痰中IL-1β、IL-1α水平顯著高于不吸煙者，認(rèn)為IL-1β、IL-1α是香煙誘導(dǎo)的慢性阻塞性肺疾病的重要調(diào)節(jié)劑。Singh等[5]報(bào)道，COPD患者體內(nèi)IL-1β水平顯著高于健康對(duì)照組，且IL-1β與FEV1呈負(fù)相關(guān)，表明IL-1β與COPD病情程度密切相關(guān)。Lappalainen等[6]研究表明，成年小鼠呼吸道上皮細(xì)胞上慢性產(chǎn)生的IL-1β具有誘導(dǎo)肺部炎癥、遠(yuǎn)端支氣管充氣、黏液上皮化生、氣道壁纖維化等作用。以上都提示IL-1β參與了COPD患者的氣道炎癥反應(yīng)。

2.2IL-6 IL-6是一種主要由活化的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T和B淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞等分泌的具有多種生物學(xué)功能的細(xì)胞因子，IL-6能增加膠原蛋白凝聚，抑制細(xì)胞外基質(zhì)的分解、刺激成纖維細(xì)胞的增殖等，從而引起COPD氣道纖維結(jié)締組織形成和平滑肌增生，在COPD氣道重塑和氣道炎癥中發(fā)揮重要作用。陸晶晶等[7]研究表明，COPD組血漿IL-6濃度均高于健康對(duì)照組，重度COPD組血漿IL-6濃度高于輕中度COPD組，表明IL-6與COPD的發(fā)生、發(fā)展、病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。王化強(qiáng)等[8]研究發(fā)現(xiàn)，血清IL-6在穩(wěn)定期COPD患者中增高，可在一定程度上反應(yīng)COPD患者的全身炎癥程度，并且與FEV1呈負(fù)相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)穩(wěn)定期COPD患者病情及預(yù)后的有效指標(biāo)。

2.3IL-8 IL-8是趨化因子超家族中的一員，作為中性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的趨化因子，在炎癥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。Damia Ade等[9]報(bào)道COPD患者誘導(dǎo)痰中IL-8水平明顯高于健康吸煙者，IL-8水平與氣道阻塞程度、呼吸困難程度呈正相關(guān)，表明IL-8與COPD病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。羅顯榮等[10]研究發(fā)現(xiàn)，COPD穩(wěn)定期患者BALF中IL-8水平明顯高于血清水平，提示COPD患者IL-8水平增高可能主要來(lái)源于支氣管上皮細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞，當(dāng)上述細(xì)胞受到煙霧等刺激時(shí)，產(chǎn)生的IL-8在局部積蓄，使中性粒細(xì)胞在肺組織中聚集、激活、釋放各種炎癥介質(zhì)，最終導(dǎo)致COPD發(fā)生。高風(fēng)英等[11]研究表明，穩(wěn)定期COPD患者血清IL-8、TNF-α等細(xì)胞因子隨GOLD分級(jí)增高而增多，COPD細(xì)胞炎癥因子的持續(xù)升高及氧化加重可能是引起穩(wěn)定期COPD肺組織慢性損傷、肺功能降低的重要原因。紀(jì)穎等[12]研究證實(shí)，IL-8參與COPD呼吸道炎癥的發(fā)生、發(fā)展，貫穿整個(gè)COPD病程始終，檢測(cè)IL-8水平可間接反映COPD病情的嚴(yán)重程度，可作為監(jiān)測(cè)病情、觀察療效及判斷預(yù)后的重要指標(biāo)。

2.4IL-18 IL-18是一種重要的促炎癥因子，它可以促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)調(diào)節(jié)Th1細(xì)胞的分化成熟和促進(jìn)Th1細(xì)胞為主的細(xì)胞免疫反應(yīng)。IL-18誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)刺激肺泡的破壞，誘導(dǎo)黏液上皮化生、氣道纖維化、血管重塑[13]，與COPD密切相關(guān)。Rovina等[14]報(bào)道，COPD患者痰上清液中IL-18水平顯著高于健康吸煙者和健康非吸煙者，由此推測(cè)IL-18可能參與了COPD的發(fā)病。Imaoka等[15]報(bào)道，GOLDⅢ、Ⅳ級(jí)的COPD患者血清IL-18水平顯著高于健康吸煙者和健康非吸煙者，且IL-18水平與FEV1呈顯著負(fù)相關(guān)，在肺部過(guò)多表達(dá)的IL-18可能參與COPD的發(fā)病。陳慶蕓等[16]，研究發(fā)現(xiàn)COPD緩解期血清和誘導(dǎo)痰中IL-18水平較健康組升高，表明IL-18介導(dǎo)的氣道炎癥與全身炎癥是COPD的發(fā)病機(jī)制之一。

3 腫瘤壞死因子

TNF-α主要由單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞及活化的T淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞分泌的一種具有誘導(dǎo)炎癥和調(diào)節(jié)免疫的細(xì)胞因子。在COPD炎癥反應(yīng)中，它能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，從而起到介導(dǎo)白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用。TNF-α還可以作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘發(fā)IL-1、IL-6、IL-8等細(xì)胞因子釋放，促進(jìn)炎癥細(xì)胞黏附、游走、浸潤(rùn)及中性粒細(xì)胞脫顆粒、呼吸爆發(fā)。Shukla等[17]通過(guò)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α-308A等位基因是COPD發(fā)展的一個(gè)危險(xiǎn)因素。Moermans等[18]研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者血液中TNF-α水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，與體質(zhì)指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。張麗娟等[19]報(bào)道，COPD患者TNF-α水平與FEV1、FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)，表明TNF-α參與了COPD氣道慢性炎癥的過(guò)程，對(duì)氣道重塑可能起重要作用。

4 黏附分子

細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）是一類(lèi)介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間相互結(jié)合，起黏附作用的表面糖蛋白，可以傳遞細(xì)胞間信息，調(diào)節(jié)細(xì)胞功能，在炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答等諸多生理病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。黏附分子COPD炎性防御、炎性損傷過(guò)程中具有重要作用。Huang等[20]研究表明，COPD患者的血清可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（sICAM-1）水平較正常對(duì)照者明顯增高，并且與COPD患者的肺功能水平呈負(fù)相關(guān)，證實(shí)sICAM-參與了COPD的病理生理過(guò)程?？子⒕萚21]發(fā)現(xiàn)，COPD患者的肺泡上皮細(xì)胞內(nèi)sICAM-1高水平表達(dá)，在肺內(nèi)過(guò)度表達(dá)的ICAM-1能導(dǎo)致炎性細(xì)胞的積聚，這些炎癥細(xì)胞能釋放某些炎癥因子，并破壞正常肺組織的結(jié)構(gòu)。

5 生長(zhǎng)因子

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）是一類(lèi)具有強(qiáng)致纖作用的細(xì)胞因子，它可作為促炎因子或抗炎因子作用于炎癥細(xì)胞而參與氣道炎癥和免疫反應(yīng)的起始,導(dǎo)致支氣管平滑肌細(xì)胞增殖、支氣管平滑肌層增厚，在COPD氣道重構(gòu)中有著重要的作用,是導(dǎo)致COPD氣道阻塞的關(guān)鍵細(xì)胞因子。高蔚等[22]研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者血清及痰液TGF-β顯著增高，且TGF-β水平與FEV1%預(yù)計(jì)值呈負(fù)相關(guān)，提示TGF-β水平與COPD的病情轉(zhuǎn)歸有關(guān)，測(cè)定TGF-β水平可間接反應(yīng)COPD的嚴(yán)重程度，亦可作為監(jiān)測(cè)病情、觀察療效的一個(gè)指標(biāo)。COPD患者支氣管網(wǎng)狀基底膜上TGF-β1高表達(dá)[23]，同時(shí)TGF-β1的存在也引起了氣道平滑肌細(xì)胞的增殖以及細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，最終導(dǎo)致了氣道重塑[24]。夏書(shū)月等[25]研究顯示，TGF-β的表達(dá)與成纖維細(xì)胞數(shù)和基底膜厚度有顯著的相關(guān)性，進(jìn)一步證明了TGF-β具有刺激成纖維細(xì)胞增生和膠原合成的能力，這是氣道重塑最關(guān)鍵的一步。

6 展望

綜上所述，細(xì)胞因子在COPD的慢性炎癥過(guò)程中起著重要的作用，COPD的慢性氣道炎癥是由非常復(fù)雜的相互作用的細(xì)胞因子構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)的，過(guò)量的細(xì)胞浸潤(rùn)及細(xì)胞因子將引起氣道炎癥反應(yīng)，研究這些細(xì)胞因子在COPD發(fā)病機(jī)制中的作用，有利于揭示COPD發(fā)病的真正原因，進(jìn)而為COPD的診斷治療提供新思路。血清細(xì)胞因子水平可間接反映病情的嚴(yán)重程度，因此，可作為監(jiān)測(cè)病情、觀察療效、判斷預(yù)后的重要指標(biāo)。最近研究表明抑制細(xì)胞因子可以改善COPD患者癥狀，細(xì)胞因子及其受體拮抗劑在COPD治療中具有巨大潛力。因此，研究細(xì)胞因子在COPD氣道炎癥中的作用對(duì)COPD的治療、預(yù)后有著重要的意義。

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2013-01-31