天花粉蛋白在婦產(chǎn)科臨床應(yīng)用進展

姚紅麗 仝進毅 杭州市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科 杭州 310006

天花粉蛋白（trichosanthin，TCS）是從葫蘆科植物栝樓的塊根中分離純化得到的一種堿性蛋白，屬于I型核糖體失活蛋白，為我國傳統(tǒng)中藥“天花粉”的有效成分。研究發(fā)現(xiàn)，天花粉有抗腫瘤[1]、抗病毒[2]、抗真菌[3]的作用；可抑制艾滋病病毒在感染的免疫失活細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制繁衍，起到調(diào)節(jié)免疫功能的作用[4]。本文主要就天花粉蛋白在婦產(chǎn)科領(lǐng)域的應(yīng)用作一綜述。

1 異位妊娠

異位妊娠是婦產(chǎn)科常見的急腹癥，指受精卵于子宮體腔以外著床。按其著床部位可分為以下4類：①輸卵管妊娠：最常見，輸卵管切除或部分切除術(shù)是其常用方法，但是對于需保留生育功能者并不適用。因此，保守治療對于有生育要求者成為首選。目前臨床主要用藥為甲氨蝶呤（MTX），MTX是一種細(xì)胞毒性藥物，可抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增生，破壞絨毛，使胚胎組織壞死、脫落、吸收[5]。但是，該藥副反應(yīng)如惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)、黏膜潰瘍、骨髓抑制、藥物性皮炎、脫發(fā)、皮疹等較嚴(yán)重，難以被患者接受。董少華等[6]比較TCS聯(lián)合米非司酮及甲氨蝶呤（TMX）聯(lián)合米非司酮兩種保守治療方法治療輸卵管妊娠，發(fā)現(xiàn)TCS組成功率為90.0%，略高于MTX組的89.6%；其不良反應(yīng)顯著輕于MTX組，絨毛膜促性腺激素（HCG）下降天數(shù)分別為20.6天、23.9天，患者平均住院時間7.3天、20.1天。楊仁美[7]等共對676例輸卵管妊娠進行保守治療，按用藥分為310例用天花粉、70例甲氨蝶呤、60例米非司酮、184例MTX加米非司酮、52例天花粉加米非司酮，觀察療效。發(fā)現(xiàn)治療成功率天花粉加米非司酮組最高，達94%，天花粉組成功率85.16%，僅次于MTX聯(lián)合米非司酮組的85.87%。此外，臨床上藥物保守治療的適應(yīng)證一般要求血HCG不高于2 000IU/L，這限制了藥物保守治療在很多有生育要求的患者身上的應(yīng)用。Xiang DJ等[8]選取175例未破裂型異位妊娠患者，其中低血HCG水平（平均血HCG976.88IU/L）35例，給予單藥MTX治療，治療成功率85.71%。余140例中54例低血HCG者為A組，平均HCG為1 141.31IU/L；86例高血HCG者為B組，平均HCG為4 798.02IU/L。均采用TCS單藥治療，結(jié)果A組有效率92.55%（50/54），B組有效率80.08%（69/86），140例患者平均血HCG為3 387.58 IU/L，治療成功率85%，與MTX治療低水平HCG異位妊娠成功率相近，且無需重復(fù)給藥，TCS治療時間平均16.7天，少于MTX 21.2天的治療時間。提示TCS可以作為高血HCG水平未破裂型異位妊娠保守治療的較安全的首選藥物。②宮頸妊娠：臨床上較罕見，但一旦發(fā)病，病情極其危重，處理也較為棘手。因為宮頸僅含15%的平滑肌組織，收縮力差，過去常因誤診誤治導(dǎo)致難以控制的大出血危及患者生命而多需切除子宮。近年來隨著診療水平提高，可以選擇藥物、介入治療及宮腔鏡等治療，保留患者的生育功能，其中藥物治療主要為甲氨蝶呤。王菊榮等[9]統(tǒng)計用結(jié)晶天花粉宮頸注射治療宮頸妊娠26例，治愈24例，且出血較少，1例用藥后第2天因陰道出血較多立即行刮宮術(shù)并紗布填塞止血治療，有效率達96.15%。③剖宮產(chǎn)切口妊娠：是指孕囊、受精卵或胚胎著床于剖宮產(chǎn)術(shù)后的切口瘢痕上，可因漏診、誤診而引起子宮破裂及大出血等，必要時須行子宮切除術(shù)方能治愈。張海琴等[10]報道該院2005年—2011年應(yīng)用天花粉（TCS）肌肉注射配合宮腔水囊壓迫治療切口妊娠宮腔出血12例，取得良好療效，且無一例子宮壞死、感染及大出血等并發(fā)癥發(fā)生。吳曉杰[11]回顧該院2004—2008年收治的25例早期剖宮產(chǎn)疤痕妊娠患者予TCS肌注1周后行甲氨蝶呤局部注射，25例全部治療成功，且無大出血發(fā)生。④宮角部妊娠：指胚囊植入子宮角部，但尚未達間質(zhì)部。發(fā)生率較低，誤診率高。一旦破裂往往出血量大，短時可出現(xiàn)嚴(yán)重休克，危及患者生命?？蛇x擇治療方法包括超聲及腹腔鏡監(jiān)視下吸宮術(shù)及傳統(tǒng)開腹手術(shù)，藥物保守治療避免了宮腹腔操作創(chuàng)傷，更值得推廣。李瓊珊[12]報道8例未破裂型宮角部妊娠患者予TCS1.2mg肌注，其中5例5天內(nèi)妊娠孕囊排出，陰道流血少；3例7天內(nèi)雖未流產(chǎn)，但B超提示胚囊消失，血HCG進行性下降。由此可見，異位妊娠治療中，TCS具有起效快、療程短、用藥安全簡便，毒副反應(yīng)小等特點，極具有使用價值。

2 引產(chǎn)

臨床上引產(chǎn)方式很多，如羊膜腔內(nèi)注射利凡諾、水囊引產(chǎn)等，但對于一些特殊情況如疤痕子宮、前置胎盤患者的引產(chǎn)，治療起來較為棘手。前者可因強烈宮縮導(dǎo)致疤痕子宮破裂，后者則可造成引產(chǎn)過程中大出血。因此尋求更加安全的引產(chǎn)方法較為重要。李瓊珊[12]報道對18例前置胎盤中、晚期妊娠引產(chǎn)者予TCS1.2mg肌注，結(jié)果18例均在7天內(nèi)娩出胎兒胎盤，陰道流血較少?？麓淦降萚13]對17例剖宮產(chǎn)術(shù)后1年內(nèi)中期妊娠要求引產(chǎn)患者，予羊膜腔內(nèi)注入天花粉蛋白2.4mg，均順利分娩，而且整個產(chǎn)程中宮縮緩和，宮口緩慢開放，娩出均為死胎，胎盤剝離后陰道流血很少，且無子宮疤痕破裂及軟產(chǎn)道損傷發(fā)生。這是天花粉引產(chǎn)的最大優(yōu)點，也是其它藥物所無法比擬。

3 胎盤殘留、粘連及植入

天花粉蛋白治療胎盤殘留可使胎盤、胎膜剝離完整，出血減少，不需作清宮術(shù)，可以減輕患者的痛苦。臨床上胎盤粘連一般如無植入予徒手剝離即可，朱愛新等[14]報道采用TCS1.2～2.4mg臀部肌肉注射治療胎盤粘連8例，治愈8例，治愈率100%。胎盤植入比較少見，但卻可能導(dǎo)致嚴(yán)重的產(chǎn)后出血，孕產(chǎn)婦死亡率較高，既往治療主要采取子宮切除術(shù)，無法保留患者的生育功能。王粉香等[15]對23例中期妊娠引產(chǎn)、孕足月經(jīng)陰道分娩以及剖宮產(chǎn)手術(shù)后確診為胎盤植入的患者，經(jīng)皮試陰性后予天花粉2.4mg肌肉注射治療，監(jiān)測胎盤排出及血清絨毛膜促性腺激素下降的情況，結(jié)果成功21例，2例治療失敗行子宮次全切除。

4 滋養(yǎng)細(xì)胞疾病

包括葡萄胎、侵蝕性葡萄胎及絨癌，后兩者又稱為妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤。葡萄胎一經(jīng)發(fā)現(xiàn)一般采用清宮術(shù)治療，但因為患者子宮大而軟，如操作不當(dāng)較易發(fā)生穿孔及因子宮收縮不良而出血，因此安全的藥物治療更值得選擇。朱愛新等[14]報道該院應(yīng)用TCS1.2～2.4mg作臀部肌肉注射治療葡萄胎6例，治愈6例，有效率100%。此外，因TCS可明顯地降低絨癌細(xì)胞分泌血HCG和黃體酮的水平，使其主要癌細(xì)胞發(fā)生形態(tài)學(xué)改變并大量死亡。王建英等[16]通過細(xì)胞實驗研究發(fā)現(xiàn)天花粉蛋白能下調(diào)JEG-3細(xì)胞HLA-G、HLA-E mRNA和蛋白水平，顯著抑制絨癌的增殖，并呈劑量依賴性。Yi ZJ等[17]研究發(fā)現(xiàn)，低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白LRP1是絨癌JAR和BeWo細(xì)胞吞噬TCS的主要受體，可能是TCS作用于絨癌的主要機制。

5 宮頸癌、卵巢癌

研究發(fā)現(xiàn)，天花粉蛋白抗腫瘤作用機制如下：①通過水解真核細(xì)胞核糖體28SrRNA第4324位上腺昔酸的N-C糖昔鍵，導(dǎo)致核糖體不可逆失活，從而抑制蛋白質(zhì)的合成[18]；②誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[19]；③增強NK細(xì)胞的殺傷活性[20]，提高機體的抗腫瘤能力；④調(diào)節(jié)人體免疫功能[21-22]。大量研究證實，天花粉蛋白也可抑制卵巢癌及宮頸癌細(xì)胞的增殖。郭峰[23]研究發(fā)現(xiàn)荷人卵巢癌小鼠腹腔注射天花粉蛋白后，瘤體縮小，且紅細(xì)胞天然免疫功能也得到明顯改善。黃益齡等[24]認(rèn)為TCS對宮頸癌HaLe細(xì)胞生長有明顯抑制作用，可誘導(dǎo)發(fā)生凋亡，bcl2蛋白表達減少與和bax蛋白表達增多可能是細(xì)胞凋亡的機制之一。王艷華等[25]發(fā)現(xiàn)天花粉蛋白誘導(dǎo)宮頸癌HaLe細(xì)胞的凋亡過程中對腫瘤抑制基因TSLCl有明顯去甲基化作用，可能是新型的甲基化抑制劑，腫瘤細(xì)胞凋亡與抑癌基因的甲基化失活之間可能存在某些相關(guān)性。宋華梅等[26]研究發(fā)現(xiàn)一定濃度的TCS能降低宮頸Caski細(xì)胞DNMT1基因mRNA和蛋白水平的表達，并能直接抑制該酶的活性，可能是TCS去甲基化和抗宮頸癌藥理作用的分子基礎(chǔ)，有可能是新型的DNMTs抑制劑，具有潛在的臨床應(yīng)用價值。

6 結(jié)語

天花粉蛋白具有較強的抗原性，易致發(fā)熱、水腫、皮疹、關(guān)節(jié)酸痛、咽喉痛及肌注部位紅、腫、熱、痛等過敏反應(yīng)，重者甚至出現(xiàn)過敏性休克[27-28]。因此，用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問患者有無哮喘等病史及藥物過敏史，予皮試，用藥前或用藥同時予地塞米松肌注治療，必要時予潑尼松口服，以減輕過敏反應(yīng)，并嚴(yán)密觀察體溫、脈膊、呼吸、血壓等生命體征變化。

綜上所述，天花粉蛋白不但作用廣泛，且作為天然中草藥中篩選出的抗癌新藥及用于保守治療異位妊娠，并且由于其為天然藥物性質(zhì)溫和、副作用小而更受關(guān)注，已成為近年來治療異位妊娠的首選藥物之一及抗癌藥物研發(fā)的熱點之一。但因為其有可能發(fā)生過敏反應(yīng)及用藥的復(fù)雜性，因此，不能完全替代其他治療方法。

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