胃癌治療新進(jìn)展

吳長安，趙三鵬

胃癌治療新進(jìn)展

吳長安，趙三鵬

手術(shù)、化療、放療、生物靶向治療是治療惡性腫瘤的主要方法。胃癌單純手術(shù)的療效是有限的，晚期病人或術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者的主要治療手段是化療和放療。生物靶向治療是目前腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)展的新方向。胃癌的治療要采取規(guī)范化、個體化的綜合治療模式。

胃癌；綜合治療；進(jìn)展

胃癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，在我國發(fā)病率和病死率均較高。近年來，人們對于胃癌的治療不僅局限于如何改善臨床癥狀和去除病灶，而是對于手術(shù)治療的效果、術(shù)后生活質(zhì)量及隨訪過程中的復(fù)發(fā)、死亡的發(fā)生率均明顯關(guān)注。胃癌的臨床治療方式是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域探討的重點(diǎn)，本研究通過對胃癌治療的研究進(jìn)展進(jìn)行論述，擬探討有效治療胃癌的方法，為臨床治療提供可靠的理論依據(jù)。

1 手術(shù)治療

1.1 早期胃癌 早期胃癌(early gastric carcinoma，EGC)為局限于黏膜或黏膜下層的癌，不論淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移。對早期胃癌的診斷主要依靠內(nèi)鏡及病理檢查，根據(jù)EGC的不同生長類型、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度，采用最為恰當(dāng)?shù)闹委煟拍茏畲笙薅鹊靥岣逧GC患者的生存率，提高其生活質(zhì)量。

1.1.1 內(nèi)鏡治療 早期胃癌的內(nèi)鏡治療包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resec-tion,EMR)和內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)。EMR的適應(yīng)證為幾乎沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能且病灶能完全切除的病例，包括病灶直徑＜2 cm，內(nèi)鏡診斷為黏膜內(nèi)癌；高分化癌；凹陷型病變表面未形成潰瘍者。由于EMR是將病灶分塊切除，其最大的問題是切除不完全或一次性全切除率低，全切除率約56.0%，易發(fā)生病灶殘留及再發(fā)，3年再發(fā)率為7.5%[1]。ESD的產(chǎn)生使EGC的內(nèi)鏡下一次性整塊切除成為可能，擴(kuò)大了EGC內(nèi)鏡下切除的適應(yīng)證。適應(yīng)證包括任何大小的分化型黏膜內(nèi)癌，且無潰瘍形成者；分化型黏膜內(nèi)癌如伴潰瘍形成，則病變直徑應(yīng)＜3 cm；未分化型黏膜內(nèi)癌，如果無潰瘍形成，則病變直徑＜2 cm；直徑＜3 cm無潰瘍形成及無血管/淋巴管浸潤的分化型黏膜下微小癌[2]。在嚴(yán)格選擇適應(yīng)證的情況下，開腹手術(shù)和內(nèi)鏡手術(shù)的5年存活率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，均在90%以上[3]。

1.1.2 腹腔鏡治療 由于診斷技術(shù)的發(fā)展和群體篩查的增加，早期胃癌的比例在逐漸增加。日本和韓國早期胃癌的比例可以分別達(dá)到50%和40%以上[4]。因此，早期胃癌的外科治療研究熱點(diǎn)，從根治性向胃功能保留和提高術(shù)后生活質(zhì)量方向轉(zhuǎn)變，腹腔鏡外科治療胃癌逐漸受到大家的重視。Kitano等1994年開展了第1例腹腔鏡輔助遠(yuǎn)端胃癌根治術(shù)(laparoscopy assisted radical distal gastrectomy,LADG)，與開腹手術(shù)相比，具有創(chuàng)傷小，手術(shù)侵襲及術(shù)后疼痛輕等優(yōu)點(diǎn)。近年來，隨著手術(shù)器械的進(jìn)步及腹腔鏡技術(shù)的逐步成熟，腹腔鏡根治性胃癌切除術(shù)不僅可以做到對原發(fā)病灶的完全切除，還可以進(jìn)行胃周淋巴結(jié)清掃。因此，腹腔鏡下根治性胃癌切除術(shù)越來越多地應(yīng)用于各種類型、各種部位、具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的早期胃癌的治療中,被認(rèn)為是治療早期胃癌的可選恰當(dāng)方案。

1.1.3 手術(shù)治療 早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，其中第一站9.6%～16.0%，第二站4.0%～6.0%，第三站0.3%～1.0%[5]。如果均施行根治術(shù)，將會對部分患者進(jìn)行了不必要的淋巴結(jié)清除。若術(shù)前或術(shù)中準(zhǔn)確判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的范圍和程度，選擇更為合理的淋巴結(jié)清除術(shù)，則既能保證手術(shù)的根治性和安全性，又能縮小手術(shù)范圍，提高患者術(shù)后生活質(zhì)量?？s小手術(shù)主要是相對于D2標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)而言，包括縮小胃切除范圍、淋巴結(jié)清掃范圍和保留胃周內(nèi)臟神經(jīng)，不切除網(wǎng)膜囊，保留大網(wǎng)膜以利于預(yù)防腸管與腹前壁切口粘連。很多研究表明，早期胃癌的預(yù)后與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[6]。一些常規(guī)檢查淋巴結(jié)陰性的患者，也可能存在淋巴結(jié)的微轉(zhuǎn)移[7]。因此，在對早期胃癌采取縮小手術(shù)切除時，一定要準(zhǔn)確進(jìn)行術(shù)前分期，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證以避免因縮小手術(shù)切除導(dǎo)致的治療不足。

1.2 進(jìn)展期胃癌

1.2.1 標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù) 長期以來，針對進(jìn)展期胃癌究竟行D2清除術(shù)還是D1清除術(shù)，一直是東、西方學(xué)者存在爭議的問題。目前已形成的統(tǒng)一觀點(diǎn)，D2手術(shù)作為進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。胃癌標(biāo)準(zhǔn)的D2根治術(shù)是指,腫瘤在沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的前提下，切除近端或遠(yuǎn)端胃的2/3或全胃,并清掃腫瘤生長部位相應(yīng)的第1站和第2站區(qū)域淋巴結(jié)的手術(shù)。如術(shù)前、術(shù)中檢查無腹膜轉(zhuǎn)移與肝轉(zhuǎn)移，可獲A級(絕對)、B級(相對)根治術(shù)。中國、日本、韓國等東亞國家，已經(jīng)把D2淋巴結(jié)清掃術(shù)作為標(biāo)準(zhǔn)的根治術(shù)式。歐美的部分學(xué)者曾一度認(rèn)為，D2/D3淋巴結(jié)切除術(shù)的死亡率和并發(fā)癥高，而將D1淋巴結(jié)切除作為胃癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)。隨著近年來多項前瞻性隨機(jī)對比研究的展開，歐美方面已經(jīng)認(rèn)識到擴(kuò)大淋巴結(jié)切除的價值，正著力推廣D2淋巴結(jié)切除術(shù)。許多臨床研究資料也表明，標(biāo)準(zhǔn)胃癌根治術(shù)提高了進(jìn)展期胃癌患者的生存率[8]。

1.2.2 擴(kuò)大根治術(shù) 胃癌擴(kuò)大根治術(shù)是指超過標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)，行聯(lián)合臟器切除或淋巴結(jié)D2以上切除術(shù)。適用于原發(fā)癌或轉(zhuǎn)移癌直接侵及胃周臟器，必須聯(lián)合切除受侵臟器才能根治。淋巴結(jié)N2以上轉(zhuǎn)移陽性，必須行D2以上或D3淋巴結(jié)清除術(shù)才能獲得B級根治術(shù)。Kunisaki等[9]的研究表明，進(jìn)展期胃癌腫瘤直徑在5～10 cm且N1(+)或N2(+)的患者行D3手術(shù)預(yù)后要好于D2手術(shù)。聯(lián)合臟器切除術(shù)由于手術(shù)創(chuàng)傷大，并發(fā)癥率和死亡率高，對于其是否可以延長生存時間尚存爭議。

1.2.3 姑息手術(shù) 晚期胃癌由于廣泛的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、直接浸潤、腹膜播散性轉(zhuǎn)移和種植等情況，處理難度大，失去手術(shù)根治的機(jī)會；加之手術(shù)風(fēng)險大、并發(fā)癥多及病死率高，姑息性切除術(shù)的臨床價值得不到重視。近年來隨著外科治療理論的發(fā)展和技術(shù)的進(jìn)步，晚期胃癌的外科治療觀念也發(fā)生了改變。姑息性切除術(shù)能減輕機(jī)體腫瘤負(fù)荷，為機(jī)體發(fā)揮免疫功能，抑制腫瘤的生長提供可能，輔以術(shù)前術(shù)后化療、術(shù)中腹腔化療和免疫等綜合治療，可以延長晚期胃癌患者的生存期，改善其生活質(zhì)量[10]。

2 化療

2.1 新輔助化療 近年來在臨床開展的術(shù)前輔助化療，被稱為新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)是指在惡性腫瘤局部治療、手術(shù)或放療前給予的全身或局部化療。NACT在胃癌治療中的作用∶⑴術(shù)前化療可以清除微小轉(zhuǎn)移灶和腹腔種植轉(zhuǎn)移灶，防止或延緩腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移以延長生存期。⑵通過術(shù)前治療縮小局部癌腫大小，減少腫瘤的負(fù)荷，降低原發(fā)腫瘤的分期，提高治愈性(R0)切除率。⑶術(shù)前治療療效評價可判斷病人預(yù)后。⑷通過評價術(shù)前化療是否有效以指導(dǎo)術(shù)后用藥，避免延誤病情。⑸防止術(shù)后腫瘤血供改變影響化療的效果。Ott等[11]Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果提示，NACT可明顯地使患者獲得降期，提高切除率和改善預(yù)后，毒副反應(yīng)可耐受，并且沒有增加手術(shù)的死亡和并發(fā)癥，可以將5年生存率提高13%。

2.2 術(shù)后化療 手術(shù)是影響胃癌患者生存的重要因素，但根治術(shù)后仍有很多患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。因此，單用手術(shù)治療不能根治全部的進(jìn)展期胃癌。術(shù)后化療的目的是控制局部復(fù)發(fā)和消滅微小轉(zhuǎn)移灶，提高術(shù)后的無病生存和總生存率。2008年公布的2篇薈萃分析[12-13]顯示，與單獨(dú)手術(shù)相比，術(shù)后進(jìn)行輔助化療的3年生存率、無進(jìn)展生存期和復(fù)發(fā)率均有改善趨勢。Sakuramoto等[14]報告的ACTS試驗(yàn)，將1058例胃癌患者隨機(jī)分為單純D2淋巴結(jié)清掃組與術(shù)后S-1輔助化療組，Ⅱ期、ⅢA期、ⅢB期分別為474例、409例、175例，化療時間于術(shù)后45天內(nèi)開始至術(shù)后1年，輔助化療組65.8%患者完成了全部療程，3年生存率S-1組為80.5%，單純手術(shù)組為70.1%，復(fù)發(fā)率S-1組為25.1%，單純手術(shù)組為35.5%。2006年12月開始的CLASSIC研究是一項中國參加的國際多中心前瞻性隨機(jī)臨床研究，證實(shí)XELOX方案對于胃癌Ⅱ、ⅢA、ⅢB期有效，被認(rèn)為是胃癌術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。對于輔助治療方案，我們既要考慮到療效，又要重視患者的安全和生活質(zhì)量。尋找最佳的治療方案，我們還需要不斷探索研究。

2.3 腹腔內(nèi)溫?zé)峄?術(shù)中腹腔內(nèi)溫?zé)峄?intraperitoneal chemo-hyperthermia,IPHC)是十余年逐漸發(fā)展起來的一項化療新技術(shù)，適用于預(yù)防、治療胃癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。此種方法適用的對象為∶⑴術(shù)中腹腔游離癌細(xì)胞檢測陽性。⑵癌腫浸潤至漿膜或漿膜外。⑶腹膜己有散在性轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。在預(yù)防術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)方面，Mochiki[15]等將141例進(jìn)展期胃癌隨機(jī)分成兩組，兩組患者在年齡、性別、臨床病理分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤組織學(xué)類型、手術(shù)方式等方面均無顯著性差異，治療組在術(shù)畢關(guān)腹前即給予IPHC治療(絲裂霉素30? 40 mg/3000～4000 mL生理鹽水,43～44℃,120 min)，術(shù)后隨訪3～12年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后IPHC組和單純手術(shù)組患者的腹腔復(fù)發(fā)率分別為1.4%和22.9%，術(shù)后2、4、8年的生存率，IPHC組分別為88%、76%、62%，單純手術(shù)組則分別為77%、58%、49%。提示IPHC能明顯地降低胃癌患者術(shù)后腹膜的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，提高生存率。對于進(jìn)展期胃癌患者，術(shù)中應(yīng)盡可能切除肉眼所見的轉(zhuǎn)移病灶，以減少患者腫瘤的負(fù)荷，輔以IPHC治療，可望進(jìn)一步提高療效[16]。

3 放射治療

放射治療是一種局部治療措施，其基本原則是利用放射線盡可能最大程度消滅腫瘤組織，以達(dá)到治愈或長期控制腫瘤的目的。

目前單純術(shù)前放療應(yīng)用較少。近年來，術(shù)前放療聯(lián)合化療日益受到關(guān)注，新輔助同步放化療提高R0切除率，降低術(shù)后分期，延長生存期。Stahl等[17]的研究顯示,新輔助放化療可提高病理完全緩解，改善3年總體存活率。提示新輔助放化療較新輔助單純化療有生存獲益趨勢。術(shù)中放療是指經(jīng)手術(shù)切除病灶后或借助手術(shù)暴露不能切除的病灶，對瘤床、殘存灶、淋巴引流區(qū)或原發(fā)腫瘤在直視下大劑量照射，可使腫瘤在直接受到大劑量照射同時保護(hù)周圍正常組織，從而提高局控率及生存質(zhì)量。對于術(shù)中放療的效果,需要更多的臨床研究加以探索。D2術(shù)后放化療是否能提高療效，Kim等[18]通過回顧性研究顯示,放化療組5年總存活率及5年無復(fù)發(fā)存活率明顯高于單純手術(shù)組，放射野內(nèi)局部復(fù)發(fā)率顯著低于單純手術(shù)組，提示D2術(shù)后同步放化療能夠延長生存、減少復(fù)發(fā)。

4 靶向治療

靶向治療是一種以腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)的某些標(biāo)志性分子作為治療的靶點(diǎn)，選擇性應(yīng)用阻斷劑，干預(yù)該靶點(diǎn)的分子調(diào)控、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤生長、發(fā)展及轉(zhuǎn)移。具有分子特異性和選擇性，能高效并選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞，減少對人體正常組織的損傷，是目前腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)展的新方向。

隨著胃癌分子生物學(xué)研究的不斷深入，化療聯(lián)合分子靶向藥物為胃癌的治療開辟了新的途徑。西妥昔單抗、曲妥珠單抗和貝伐單抗在進(jìn)展期胃癌臨床上的應(yīng)用顯示了初步的效果。Suntharalingam等[19]在ASCO會上報道,采用西妥昔單抗聯(lián)合放化療治療胃癌和食管胃結(jié)合部癌的Ⅰ期臨床研究結(jié)果,37例入組患者,有30例完成了臨床試驗(yàn)，其中67%的患者達(dá)到了臨床完全緩解，43%的患者達(dá)到病理完全緩解。ToGA試驗(yàn)是關(guān)于HER2受體抑制劑曲妥珠單抗療效的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，HER2受體陽性胃癌患者予以常規(guī)化療方案聯(lián)合曲妥珠單抗，中位生存時間分別為13.5個月和11.1個月，明顯優(yōu)于單純化療組，有效率分別為47.3%、34.5%[20]。曲妥珠單抗臨床試驗(yàn)的成功，為靶向治療的繼續(xù)發(fā)占開辟了新的道路，為HER2陽性的胃癌患者帶來了新的希望。

以手術(shù)為主的綜合治療,是胃癌治療的發(fā)展方向。目前，放化療聯(lián)合應(yīng)用可顯著提高腫瘤局部控制率和患者生存期，成為可手術(shù)胃癌患者術(shù)前或術(shù)后的首選治療手段。同時，應(yīng)在規(guī)范手術(shù)方式的基礎(chǔ)上,繼續(xù)探索新的輔助治療措施,以提高患者的生存率。隨著研究的進(jìn)一步發(fā)展，胃癌的治療最終會實(shí)現(xiàn)規(guī)范化、個體化、綜合性的治療模式。

[1]Othman MO,Wallace MB.Endoscopic mucosal resection(EMR) and endoscopic submucosal dissection(ESD)in 2011,a Western perspective [J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol,2011,35(4): 288-294.

[2]Jung H,Bae JM,Choi MG,et al.Surgical outcome after incomplete endoscopic submucosal dissection of gastric cancer[J].Br J Surg, 2011,98(1):73-78.

[3]Akasaka T,Nishida T,Tsutsui S,et al.Short-term outcomes of en?doscopic submucosal dissection(ESD)for early gastric neoplasm: multicenter survey by osaka university ESD study group[J].Dig Endosc,2011,23(1):73-77.

[4]Kim HH,Hyung WJ,Cho GS,et al.Morbidity and mortality of laparo?scopic gastrectomy versus open gastrectomy for gastric cancer:an interim report-a phase III multicenter,prospective,randomized Tri?al(KLASS Trial)[J].Ann Surg,2010,251(3):417-420.

[5]Shen L,Huang Y,Sun M,et al.Clinicopathological features associat?ed with lymph node metastasis in early gastric cancer:Analysis of a single-institution experience in china[J].Can J Gastroenterol, 2009,23(5):353-356.

[6]Saka M,Katai H,Fukagawa T,et al.Recurrence in early gastric can?cer with lymph node metastasis[J].Gastric Cancer,2008,11(4): 214-218.

[7]Kim JJ,Song KY,Hur H,et al.Lymph node micrometastasis in node negative early gastric cancer[J].Eur J Surg Oncol,2009,35(4): 409-414.

[8]胡祥.基于日本胃癌治療指南T分類的胃癌外科治療[J].中華胃腸外科雜志,2012,15(2):113-115.

[9]Kunisaki C,Takahashi M,Fukushima T,et al.The influence of stage migration on the comparison of surgical outcomes between D2 gastrectomy and D3 gastrectomy(para-aortic lymph node dis?section):a multi-institutional retrospective study[J].Am J Surg, 2008,196(3):358-63.

[10]張恒,蔣鵬成,陳鎖成.胃癌綜合治療進(jìn)展[J].中國實(shí)用醫(yī)藥,2008, 3(29):182-184.

[11]Ott K,Sendler A,Becker K,et al.Neoadjuvant chemotherapy with cis?platin,5-FU,and leucovorin(PLF)in locally advanced gastric can?cer:a prospective phase II study[J].Gastric Cancer,2003,6(3): 159-167.

[12]Zhao SL,Fang JY.The role of postoperative adjuvant chemotherapy following curative resection for gastric cancer:a meta-analysis[J]. Cancer Invest,2008，26(3):317-325.

[13]Liu TS,Wang Y,Chen SY,et al.An updated meta-analysis of adju?vantchemotherapy after curative resection for gastric cancer[J]. Eur J Surg Oncol,2008,34(11):1208-1216.

[14]Sakuramoto S,Sasako M,Yamaguchi T,et al.Adjuvant chemothera?py for gastric cancer with S-1,an oral fluoropyrimidine[J].N Engl J Med,2007,357(18):1810-1820．

[15]Mochiki E,Shioya M,Sakurai H,et al.Feasibility study of postopera?tive intraperitoneal hyperthermochemotherapy by radiofrequency ca?pacitive heating system for advanced gastric cancer with peritonral seeding[J].Int J Hyperthermia,2007,23(6):493-500.

[16]Leong T.Chemotherapy and radiotherapy in the management of gastric cancer[J].Curr Opin Gastroenterol 2008,21(6):673-678.

[17]Stahl M，Walz MK，Stuschke M，et al.Phase III comparison of pre?operative chemotherapy compared with chemoradiotherapy in pa?tients with locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction[J].J Clin Oncol,2009,27(6):851-856.

[18]Kim S,Lim DH,Lee J,et al.An observational study suggesting clini?cal benefit for adjuvant postoperative chemoradiation in a popula?tion of over 500 cases after gastric resection with D2 nodal dissec?tion for adenocarcinoma of the stomach[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2005,63(5):1279-1285.

[19]Suntharalingam M,Dipetrillo T,Akerman P,et al.Cetuximab,Pacli?taxel，Carboplatin and radiation for esophageal and gastric cancer [J].J Clin Oncol,2006,24(18):185s．

[20]Bang YJ，van Cutsem E，F(xiàn)eyereislova A，et al.Trastuzumab in com?bination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treat?ment of HER2-positive advanced gastric or gastrooesophageal junction cancer(ToGA):A phase 3，open--label,randomised con?trolled trial[J].Lancet,2010,376(9742):687-697.

（收稿：2013-05-06 修回：2013-08-26）

（責(zé)任編輯 齊清會）

R735.2

A

1007-6948(2013)06-0720-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2013.06.047

天津市濱海新區(qū)漢沽醫(yī)院外二科（天津 300480）

吳長安，E-mail：wcahg2008@163.com