腫瘤干細胞研究進展

胡博 孫鼎 徐泱

（1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝癌研究所，上海 200032；2.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院，江蘇蘇州 215000）

干細胞是一群具有自我復(fù)制和向多種細胞分化能力的細胞。在一定條件下，它可以分化成多種功能細胞。在多種實體腫瘤中都存在少數(shù)具有干細胞特性即自我更新能力和多向分化潛能的細胞亞群，這種細胞亞群被稱為腫瘤干細胞（cancer stem cell，CSC），其對腫瘤形成、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及化療耐藥性都有著重要影響。CSC假說不僅為研究腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移機制帶來新的思路，在某種程度上還可能將顛覆腫瘤的傳統(tǒng)治療方法。

1 CSC概述

美國癌癥研究協(xié)會2006年對CSC的定義為：腫瘤中具有自我更新能力并能產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細胞的細胞。CSC假說于1977年首次提出，之后得到越來越多的研究支持與完善。1994年，Lapidot等［1］發(fā)現(xiàn)，只有0.1%～1.0%的白血病腫瘤細胞具有克隆生長的能力。1997年，Bonnet等［2］從急性髓性白血病患者的標(biāo)本中成功分離得到CD34＋CD38＋細胞，并將其移植到非肥胖糖尿?。囟嚷?lián)合 免 疫 缺 陷 （nonobese diabetic／severe combined immune deficient，NOD／SCID）的小鼠骨髓中，導(dǎo)致小鼠發(fā)生急性髓性白血病。根據(jù)以上實驗結(jié)果，研究人員推測血液干細胞是白血病轉(zhuǎn)化的靶位，并提出白血病克?。ㄈ缯Ｑ杭毎┦且缘燃壏绞脚帕械挠纱蠖鄶?shù)的不成熟細胞產(chǎn)生、功能進一步受限的分化細胞。2003年，Al－Hajj等［3］從乳腺癌腫瘤標(biāo)本中分離出CD44＋／CD24－／Lin－／ESA＋細胞，并將其移植到NOD／SCID小鼠乳腺的脂肪墊中形成腫瘤，該研究首次證實了實體CSC的存在。CSC理論認為，腫瘤起源于少數(shù)具有自我更新能力和多向分化潛能的CSC，在眾多實體瘤中皆有CSC存在的可能，目前這一觀點得到了廣泛認可。現(xiàn)已在血液系統(tǒng)腫瘤、腦腫瘤、乳腺癌腫瘤、前列腺癌腫瘤、結(jié)腸癌腫瘤、胰腺癌腫瘤等中證實了CSC的存在。

目前對肝癌的起源主要有兩種假說：其一，癌變由肝臟干細胞的異常分化引起；其二，癌變由成熟肝細胞去分化所致。雖然對肝癌干細胞（liver cancer stem cells，LCSCs）的研究證據(jù)尚不能完全證實肝癌細胞中CSC的存在，但可以證實肝癌細胞中有一小群具有干細胞樣潛能的腫瘤細胞，此類肝癌干／祖細胞樣細胞在肝癌的形成、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及化療耐藥性方面都有著重要影響。雖然目前有多種LCSCs候選表面標(biāo)志物可應(yīng)用于LCSCs的分選及鑒定，但它們之中尚無國際公認的特異性高的標(biāo)志物。

2 CSC的標(biāo)志物

2.1 側(cè)群細胞 側(cè)群細胞是對小鼠骨髓造血干細胞進行檢測時發(fā)現(xiàn)的，它能夠通過細胞膜轉(zhuǎn)運子（adenosine triphosphate－binding cassette，sub－family G，member 2，ABCG2）排出DNA熒光染料 Hoechst33342，目前在皮膚、肺、肝臟、心臟、腦、乳腺以及骨骼肌等組織中均可鑒別出來。由于側(cè)群細胞具有自我更新、多向分化、克隆、藥物抵抗以及體外致瘤等的CSC特性，所以可推測側(cè)群細胞與CSC具有千絲萬縷的聯(lián)系，因而側(cè)群細胞的分選有助于在不同腫瘤細胞系中鑒定CSC。尤文肉瘤側(cè)群細胞SK－ES－1細胞株的克隆能力明顯強于主群細胞［4］。此外，側(cè)群細胞還具有很強的成瘤能力，1×103個側(cè)群細胞就足以在NOD／SCID小鼠異體移植中形成腫瘤，而1×106個非側(cè)群細胞也無法成瘤［5］。通過基因芯片進一步研究顯示［6］，側(cè)群細胞中多種干細胞基因表達上調(diào)，這些基因在維持干細胞表型和功能中起重要作用。由以上研究結(jié)果可以推測，側(cè)群細胞就是人CSC。然而，研究顯示，在無血清培養(yǎng)基中，僅C6側(cè)群細胞具有體內(nèi)成瘤能力，而在含血清培養(yǎng)基中，絕大多數(shù)C6細胞（包括側(cè)群細胞與非側(cè)群細胞）都表現(xiàn)出體內(nèi)成瘤能力。究其原因，可能是由于熒光染料Hoechst33342的毒性會損傷非側(cè)群細胞，導(dǎo)致其無法成瘤［7］。

2.2 CD133 CD133（prominin－1）是5跨膜蛋白家族的首個成員。1997年已證實CD133是造血干細胞的標(biāo)志物，現(xiàn)其已被證實也是肝癌、腦膠質(zhì)瘤、肺癌、腸癌、前列腺癌、胰腺癌、髓母細胞瘤及B16黑色素瘤等多種實體瘤干細胞的標(biāo)志物。肝癌細胞中也存在CD133，研究發(fā)現(xiàn)從Huh－7肝癌細胞系中分離得到的CD133＋細胞與CD133－細胞相比，具有更強的體內(nèi)、體外致瘤能力。將CD133＋與CD133－肝癌細胞分別植入SCID小鼠皮下，CD133－細胞無法成瘤。Nishina等［8］研究表明，在CD133＋細胞中，參與自我更新通路的“干性”基因的表達明顯增高，與CD133－細胞相比，CD133＋細胞對傳統(tǒng)化療藥物（如阿霉素和5－氟尿嘧啶）抵抗更甚，其潛在機制為CD133＋細胞通過激活A(yù)kt／PKB和Bcl－2通路使其具有耐藥性。以上研究結(jié)果均支持CD133是LCSCs候選表面標(biāo)志物。

然而，并不是所有CD133＋細胞都等同于CSC。Zhu等［9］異體移植實驗證明，在CD133細胞中，并非CD133＋CD44－亞群具有高度致瘤能力。此外，由于 ATP結(jié)合子（ATP binding cassette，ABC）超家族轉(zhuǎn)運子（包括ABCB1、ABCC1和ABCG2）上調(diào)，CD133＋CD44＋細胞具有干細胞相關(guān)基因的優(yōu)先表達的特性，并對化療藥物更加耐藥。Chen等［10］最新研究表明，與以往認識不同，胃腸道間質(zhì)瘤中CD133和CD44的表達有可能僅代表一種細胞系而非腫瘤細胞標(biāo)志物。但這一結(jié)論能否能推廣到肝細胞癌中還需進一步研究。Ma等［11］還發(fā)現(xiàn)，CD133＋／ALDH＋細胞較 CD133－／ALDH－或CD133－／ALDH＋具有更強的體內(nèi)、外成瘤能力。

2.3 上皮細胞粘附分子（epithelial cell adhesion molecule，EpCAM） EpCAM是腫瘤相關(guān)鈣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)1基因編碼的單次跨膜蛋白，其分子質(zhì)量為30 000～40 000，參與細胞的粘附、遷移、增殖、分化等。1979年在結(jié)腸癌中首次發(fā)現(xiàn)EpCAM的存在。Yamashita等［12］認為，EpCAM＋的 HCC細胞具有肝癌干細胞樣的自我更新和分化能力，因此具有作為候選LCSCs標(biāo)志物的重要價值。除存在于正常成人肝細胞之外，EpCAM在胚胎肝母細胞、膽管上皮、肝干細胞、癌前病變肝組織的肝細胞及肝癌細胞中均高度表達。越來越多研究顯示，EpCAM在細胞增殖、遷移及有絲分裂信號傳導(dǎo)方面扮演著重要角色。肝癌EpCAM＋細胞比EpCAM－細胞具有更強的成瘤及侵襲能力［13］。Kimura等［14］研究結(jié)果表明，EpCAM＋與EpCAM－肝癌細胞群間存在本質(zhì)的生物學(xué)差異，EpCAM＋細胞群包含CSC樣的高度致瘤性細胞。Yamashita等［12］進一步證實，與EpCAM－AFP－（a－foetoprotein）肝癌細胞相比，Ep－CAM＋AFP＋肝癌細胞對門靜脈侵犯更加常見，使患者生存時間明顯縮短。由于EpCAM是 Wnt／βcatenin通路的靶基因，通過阻斷 Wnt／β－catenin通路來抑制EpCAM＋肝癌細胞增殖，將為治療肝癌提供新的思路。

2.4 卵圓細胞抗原（OV6） 肝卵圓細胞于1944年在大鼠化學(xué)誘導(dǎo)癌的生成過程中發(fā)現(xiàn)。1956年，F(xiàn)arber首次將其命名為卵圓細胞。其體積較小，細胞核占據(jù)大部分細胞質(zhì)，呈卵圓形，細胞質(zhì)嗜堿性且淺染，表現(xiàn)出未分化細胞的特點。卵圓細胞是肝臟的干細胞，具備多向分化潛能，體內(nèi)外實驗證實其可以分化為肝細胞、膽管細胞、胰腺及腸型上皮細胞。Yang等［15］研究表明，肝卵圓細胞能表達卵圓細胞特異標(biāo)志物OV6，在SMMC－7721細胞系中CD133表達的細胞僅為0.12%，幾乎都出現(xiàn)在OV6＋亞群細胞中，提示OV6＋可以作為肝癌干細胞的標(biāo)志物。將OV6＋SMMC7721細胞植入NOD／SCID小鼠體內(nèi)后，可以形成較大腫瘤，而OV6－細胞則不能或只能形成很小的腫瘤。此外，需要50～100倍于OV6＋的細胞濃度的OV6－細胞才能在NODSCID小鼠體內(nèi)形成近似于OV6＋所形成的腫瘤大小。

2.5 CD90 CD90又稱Thy－1，為免疫球蛋白超家族中的分子量最小的成員，是一種分子量為25 000～37 000的糖基磷脂酰肌醇錨定糖蛋白，主要表達于造血干細胞，并參與細胞與細胞、細胞與基質(zhì)間的相互作用。Yang等［15］研究顯示，CD90是肝癌CSC的候選標(biāo)志物。從肝癌細胞系中分離的CD90＋細胞能促進免疫缺陷小鼠體內(nèi)腫瘤的形成與轉(zhuǎn)移。作為標(biāo)志物，CD90在肝干／祖細胞、小鼠乳腺CSC以及原代培養(yǎng)的CD133＋膠質(zhì)母細胞瘤表面均有表達。在所有肝癌標(biāo)本及90%以上的肝癌患者血樣本中分離得到的CD45－CD90＋細胞，均可在免疫缺陷小鼠體內(nèi)成瘤，而CD45－CD90－則不能成瘤。進一步研究表明，CD90＋細胞能在免疫缺陷小鼠體內(nèi)2次或3次成瘤，再次證明其可作為肝癌干細胞的標(biāo)志物。抑制CD44可以誘導(dǎo)CD90＋細胞凋亡并抑制CD90＋細胞在免疫缺陷小鼠體內(nèi)成瘤。因此，CD90為疾病監(jiān)測提供了細胞標(biāo)志物，CD44是未來根除腫瘤的潛在靶位。

3 CSC與信號通路

3.1 Wnt信號通路 Wnt信號通路是一條進化保守的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其成員主要包括：細胞外因子Wnt、跨膜受體、細胞質(zhì)蛋白β－catenin、核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子及下游靶基因。Wnt信號通路與CSC關(guān)系密切，任何環(huán)節(jié)發(fā)生異常都可導(dǎo)致該通路的持續(xù)激活并促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，該通路的異常參與多個組織器官（如肝臟、結(jié)腸、乳腺、卵巢、皮膚等）腫瘤的形成。在乳腺癌中，某些Wnt因子的表達水平是正常水平的4～10倍。大約20%的晚期前列腺癌中存在β－catenin的核轉(zhuǎn)移，5%～7%的前列腺癌出現(xiàn)β－catenin的基因突變。62%的宮頸癌變前組織及70%以上浸潤型癌組織中有細胞質(zhì)β－catenin的異常分布。目前已知的Wnt蛋白有19種，其在胃癌、結(jié)／直腸癌、黑色素瘤中表達上調(diào)，在小細胞肺癌中過度表達。

有30%～70%肝癌細胞中存在β－catenin的細胞核內(nèi)或細胞質(zhì)積聚［16］。Wnt信號通路可激活嚙齒動物卵圓細胞和OV6＋致瘤性肝癌細胞［15］，并使EpCAM＋細胞數(shù)顯著增加。應(yīng)用RNA干擾試驗阻斷 Wnt／β－catenin信號靶點，能減弱上述細胞活化。Kim等［17］認為，EpCAM＋AFP＋肝癌細胞具有LCSCs的所有特性。研究發(fā)現(xiàn)，微小RNA－181s（miR－181s）家族參與EpCAM＋AFP＋CSC干細胞狀態(tài)的維持。Wnt信號通路是miR－181s表達的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)控途徑。實驗證明，阻斷 Wnt／β－catenin信號通路有助于抑制肝細胞形成腫瘤。有趣的是，在不同組織中，大部分被用來分離、純化CSC的細胞標(biāo)志物（包括LGR5／GPR49、CD44、CD24和 Ep－CAM）都是Wnt信號通路的直接靶點。

3.2 Hippo信號通路 Hippo是一種絲氨酸／蘇氨酸激酶，屬于Ste20樣激酶家族，它是因果蠅Ste20樣激酶Hippo而得名。研究［18］發(fā)現(xiàn)，Hippo信號通路是哺乳動物細胞接觸抑制細胞生長、增殖、凋亡以及腫瘤發(fā)生過程中的重要調(diào)控因子，該通路的核心組件及上游調(diào)節(jié)因子幾乎都具有腫瘤抑制功能，而轉(zhuǎn)錄輔激活因子與PDZ結(jié)合序列、YAP及TEAD1～4幾乎都參與致癌。以上任何因子的異常均可能導(dǎo)致腫瘤形成。YAP是Hippo通路的下游效應(yīng)因子，在肝癌細胞中其表達顯著增加。miR－375的靶位是YAP，YAP的表達增加與miR－375的下調(diào)有關(guān)［19］。

3.3 Notch信號通路 Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路由受體、配體和DNA結(jié)合蛋白三部分組成。在前列腺癌、乳腺癌、子宮頸癌等多種腫瘤細胞及其衍生的細胞系中均存在Notch受體及配體的異常表達，提示Notch信號通路在腫瘤細胞中處于活化狀態(tài)，在CSC向腫瘤發(fā)展的過程中發(fā)揮重要作用。在乳腺癌CSC中，Notch4的活化表達是其他癌細胞的8倍，提示Notch4通路的異?？烧T導(dǎo)乳腺CSC向乳腺癌干細胞轉(zhuǎn)化［20］。Dontu等［21］發(fā)現(xiàn)，Notch信號激活DSL信號肽時，次級微球體增加10倍，表明Notch信號能作用于乳腺癌CSC并促進其自我更新。此外，Notch1的過表達能促進神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞SHG44細胞的生長，提示Notch信號還與人神經(jīng)系統(tǒng)CSC的形成有關(guān)［22］。Notch1基因與多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路如 Wnt／β－catenin、p21WAF1、p65等有交叉作用。

Notch信號通路在肝癌的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。與CD133－肝癌細胞相比，CD133＋肝癌細胞中有更多參與Notch通路的基因得到表達。HBx可通過調(diào)控Notch受體的配體Jagged1來促進肝癌細胞的形成。Nishina等［23］發(fā)現(xiàn)，RUNX3的表達可以抑制Jagged1的表達，并通過抑制Jagged1－Notch信號通路抑制腫瘤發(fā)生，目前該抑制劑己處于肝癌治療的臨床試驗階段。

3.4 Hedgehog信號通路 Hedgehog（Hh）信號通路主要由分泌型糖蛋白配體Hedgehog、2個跨膜蛋白受體Ptch和Smo、下游轉(zhuǎn)錄因子Gli蛋白及下游靶基因如CCND1、CCND2、bcl－2等組成。Hh信號通路的過度活化是CSC形成與無限增殖的元兇之一。Hh信號通路在惡性腫瘤的形成、生長及維持方面具有重要作用。Sarkar等［24］研究發(fā)現(xiàn)，在髓母細胞瘤、基底細胞癌、小細胞肺癌、乳癌、胃癌、白血病、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等惡性腫瘤中存在Hh信號通路不規(guī)則激活。應(yīng)用Hh通路特異性抑制劑環(huán)巴明后發(fā)現(xiàn)，內(nèi)胚層起源的器官發(fā)生腫瘤需要Hh通路的參與。Hh信號通路的異常激活包括配體依賴的激活和配體非依賴的激活。配體依賴的激活是指配體如SHH（sonic hedgehog）、IHH（In－dian hedgehog）與受體Ptch1結(jié)合，誘導(dǎo)原癌基因Smo的激活，引起Hh信號通路的激活。該種激活方式可分為自分泌型和旁分泌型，前者指腫瘤細胞分泌Hh配體后又反作用于腫瘤細胞本身；后者又可分為IIIa和IIIb，通過腫瘤細胞與周圍間質(zhì)相互作用而激活。配體非依賴的激活主要指信號通路成員如Ptch1或Smo突變，最終導(dǎo)致Hh信號通路的激活。

Yilmaz等［25］通過實驗發(fā)現(xiàn)，Hh通路抑制物GDC－0449，一種可以與Smo結(jié)合的小分子抑制物，能夠抑制小鼠肝臟CD44＋細胞的積聚，促進肝內(nèi)癌細胞的退化以及在不增加死亡率的同時減少轉(zhuǎn)移性肝癌細胞的數(shù)量。這說明Hh通路的激活可以促進肝癌的形成，若能抑制該通路，即使是晚期肝癌，也可能被逆轉(zhuǎn)。

正常干細胞與CSC具有許多相同的生物學(xué)特性。值得注意的是，由于一些信號通路，如 Wnt／βcatenin，Notch，Hedgehog，Bmi－1共存于正常干細胞及CSC內(nèi)，針對這些通路的CSC靶向治療將同時損傷正常干細胞。因此，為了減少上述風(fēng)險，選擇特異表達于CSC的信號通路十分重要。例如作為CSC標(biāo)志物的EpCAM，在細胞增殖、遷移和有絲分裂信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用，在正常細胞內(nèi)Ep－CAM也顯著表達。此外，在腫瘤發(fā)展過程中，Wnt信號通路起調(diào)控作用，同時其在維持正常組織內(nèi)動態(tài)平衡中也扮演重要角色。因此，當(dāng)以這些信號通路為靶位時，正常細胞的生理功能也將受到影響。然而，Yilmaz等［25］應(yīng)用雷帕霉素抑制 Akt－mTOR通路活性，在不損傷正常干細胞的情況下，成功地消滅白血病干細胞并恢復(fù)了正常血液干細胞功能。因此，正常干細胞與CSC的特性的差異仍有待進一步闡明以提供新的治療靶位。

4 CSC與腫瘤多藥耐藥

多藥耐藥性（multidrug resistance，MDR）是指腫瘤細胞接觸化療藥物之后，不僅對該藥產(chǎn)生了耐藥性，還對其他結(jié)構(gòu)及作用機制不同的藥物也產(chǎn)生了耐藥性。目前耐藥性已成為腫瘤治療過程中的最大障礙。許多體內(nèi)、體外實驗提示，MDR與CSC存在有關(guān)。腫瘤耐藥性的機制可能與以下幾方面有關(guān)。

4.1 表達ABC轉(zhuǎn)運蛋白 ABC轉(zhuǎn)運蛋白是一類跨膜蛋白，是多藥耐藥家族中重要的一員，在體內(nèi)分布廣泛，可轉(zhuǎn)運肽類、內(nèi)源性脂類、核苷酸、藥物霉素等。目前研究較深入的ABC轉(zhuǎn)運蛋白主要有ABCB1、ABCC1、ABCG2，它們利用ATP分解產(chǎn)生的能量主動將細胞內(nèi)的藥物泵出，降低細胞內(nèi)藥物濃度，從而保護自身免受細胞毒性藥物的損傷。敲除ABCG2、ABCB1或ABCC1基因的小鼠對長春新堿、異阿凡曼菌素、米托蒽醌等藥物更加敏感，提示ABC轉(zhuǎn)運子可保護細胞免受化療藥物的影響。此外，表達ABC轉(zhuǎn)運蛋白的Huh－7細胞對阿霉素表現(xiàn)出明顯耐藥性。ABC轉(zhuǎn)運蛋白的上調(diào)與miRNA下調(diào)以及酪氨酸激酶途徑中表皮生長因子的激活相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)為克服腫瘤的臨床MDR帶來了希望。

4.2 靜止期或休眠期 一般而言，傳統(tǒng)的腫瘤放、化療以增殖細胞為靶向。然而CSCs通常處于靜止期，很少進行分裂增殖，對傳統(tǒng)治療不敏感。Ricci－Vitiani等［26］進行體內(nèi)功能測定結(jié)果顯示，約96%的白血病患者CSC處于G0期。因標(biāo)準化療方案只對循環(huán)池中的成熟細胞有殺傷作用，處于G0期的白血病CSC不分裂，因而不能被藥物完全殺死而殘留下來。換言之，快速增殖細胞能夠被抗腫瘤藥物殺滅，而相對靜止的CSC則逃逸治療，一旦受到適當(dāng)刺激便重新進入細胞分裂周期繼續(xù)增殖并分化形成新的腫瘤細胞，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。

4.3 抗凋亡基因的高表達 誘導(dǎo)細胞凋亡是眾多化療藥物殺傷腫瘤細胞的共同機制。bcl－2是一類新的癌基因家族，根據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能不同分為3個亞家族：抗凋亡蛋白亞家族（亞家族1），包括bcl－2、bcl－xl、bcl－w、Mcl－1、Al（BFl－1）；含多區(qū)域的促凋亡蛋白亞家族（亞家族2），包括Bax、Bak、Mtd（Bok）；僅含BH3區(qū)域的促凋亡蛋白亞家族（亞家族3），包括Bik（Nbk）、Bid、Bad、Bim（Bod）、Hrk等。抗凋亡基因的過度表達會使化療藥物對腫瘤細胞的殺傷作用轉(zhuǎn)變?yōu)閷毎劳龅囊种贫退?。除bcl－2外，CSCs也持續(xù)表達一些其他的參與耐藥抗凋亡基因，如死亡相關(guān)蛋白激酶（DAPK）。DAPK是一種鈣調(diào)蛋白調(diào)節(jié)的絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶，負責(zé)啟動程序性細胞死亡，其啟動子區(qū)甲基化使基因轉(zhuǎn)錄沉默而失去功能，與腫瘤細胞的形成和轉(zhuǎn)移有關(guān)。新近一項關(guān)于胃癌的研究結(jié)果表明，DAPK基因啟動子甲基化在胃癌癌前病變和早期胃癌的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用。

以CSC為靶向的治療方式將成為治愈腫瘤的重要途徑，但也面臨著巨大挑戰(zhàn)。研發(fā)一種可選擇性根治CSC的手段，需要運用新技術(shù)以確定正常干細胞的功能、物理特性（如細胞表面抗原標(biāo)志物），以利于對其進行篩選、分離。否則，將無法獲知一個候選藥物是否對正常干細胞也具有細胞毒性。同時，仍需研究CSC是如何從正常干細胞分化而來，特別是關(guān)于細胞生存調(diào)控和損傷后應(yīng)答的機制。理想的治療方法應(yīng)該只針對CSC抵御外界刺激、維持其穩(wěn)態(tài)的信號通路。此外，目前的治療為何只能有效殺滅大部分腫瘤細胞卻無法根除CSC，也仍有待進一步研究。

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