急性缺血性中風(fēng)的中西醫(yī)治療研究進(jìn)展1）

劉 泰，鐘 潔

中風(fēng)現(xiàn)已成為我國(guó)城市和農(nóng)村人口的第一位致殘和死亡原因，隨著人口老齡化和經(jīng)濟(jì)水平的快速發(fā)展及生活方式的變化，中風(fēng)發(fā)病率有逐年增多的趨勢(shì)［1］，其高發(fā)病率、高致殘率、高致死率、高復(fù)發(fā)率，嚴(yán)重威脅人民生命和健康生活質(zhì)量，同時(shí)給家庭和社會(huì)帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。缺血性中風(fēng)是中風(fēng)中最常見的類型，約占70%，中西醫(yī)都將該病的治療作為重點(diǎn)研究方向，近幾年取得了較大進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

1 西醫(yī)治療

目前，一方面我們對(duì)缺血性中風(fēng)機(jī)制的了解越來越深入，另一方面，有效的治療手段仍然缺乏，盡管在基礎(chǔ)研究上已取得多種有希望的治療方法，而臨床試驗(yàn)的結(jié)果卻令人難滿意?，F(xiàn)今急性缺血性中風(fēng)的治療方法有：限制梗死擴(kuò)大和保護(hù)半暗帶，即主要通過超早期溶栓后血管再通限制梗死擴(kuò)大，使用神經(jīng)保護(hù)藥物保護(hù)半暗帶［2］。

從理論上講，迅速復(fù)流再通是急性缺血性中風(fēng)治療成功的前提［3］，因此臨床首選還是以溶栓為主，雖然溶栓在一定程度上改善了缺血性中風(fēng)患者的臨床預(yù)后，但應(yīng)用中存在著出血的危險(xiǎn)和其他諸如時(shí)間窗的限制［4］，加之梗死導(dǎo)致?lián)p傷的級(jí)聯(lián)反應(yīng)和綜合因素，使提高缺血性中風(fēng)的臨床療效遇到困難。

1.1 復(fù)雜的損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng) 腦缺血損傷的復(fù)雜性主要表現(xiàn)在：腦缺血類型的復(fù)雜性（包括局灶的或全腦的，完全的或不完全的，短暫的或永久的）和腦缺血損傷分子機(jī)制在時(shí)空變化上的復(fù)雜性以及各作用因子間相互影響的復(fù)雜性［5］。因此，迄今為止沒有一種理論能完全闡明腦缺血的損傷機(jī)制。

近年來研究表明，腦缺血損傷的病理機(jī)制是一種損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)，涉及4個(gè)階段，即興奮性氨基酸毒性釋放，梗死區(qū)周圍去極化，炎癥和程序性細(xì)胞死亡［6］。

腦缺血損傷的分子機(jī)制十分復(fù)雜，各分子的作用并非孤立的，而是相互影響的。當(dāng)損傷作用強(qiáng)于保護(hù)作用，就會(huì)出現(xiàn)腦缺血損傷的一系列病理變化。

1.2 短暫的治療時(shí)間窗 在對(duì)缺血發(fā)生、發(fā)展病理機(jī)制的深入理解中衍生出治療時(shí)間窗的概念。研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血損傷包括病灶中心的壞死灶及其周圍的缺血半暗區(qū)。缺血半暗區(qū)的結(jié)局通常有兩個(gè)：一是經(jīng)有效的治療使其轉(zhuǎn)為正常，二是繼續(xù)惡化最終成為壞死灶。從治療角度講，目前所有措施均是針對(duì)缺血半暗區(qū)。如未給予任何治療措施，腦缺血損傷后的半暗區(qū)繼續(xù)惡化最終導(dǎo)致壞死的自然過程通常為3h～4.5h［7］，此時(shí)間被認(rèn)為是治療時(shí)間窗即最佳治療時(shí)間。

按照Pulsinlli等［8］的觀點(diǎn)，缺血性中風(fēng)發(fā)病后，要使某種治療方法能夠減輕腦損傷的程度，促進(jìn)機(jī)能恢復(fù)，改善長(zhǎng)期預(yù)后，必須在一個(gè)限定的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行，并將這一容許的時(shí)間界限稱為有效治療時(shí)間窗。

影響溶栓適應(yīng)證選擇的主要因素是治療時(shí)間窗過于狹窄。目前對(duì)時(shí)間窗爭(zhēng)議較大［9］，一些學(xué)者提出不同患者缺血程度不同，治療時(shí)間窗應(yīng)有所差別。STAIR在神經(jīng)保護(hù)劑的臨床前研究規(guī)范中建議，評(píng)價(jià)藥物的療效，應(yīng)該在卒中發(fā)作后給藥，并在治療時(shí)間窗有效［10］。臨床上無論溶栓治療還是神經(jīng)保護(hù)治療，在有效時(shí)間窗內(nèi)開始給藥可以有效減輕損傷，而超出此時(shí)間窗的治療，無明顯療效。

1.3 神經(jīng)保護(hù)劑 應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑治療的主要目的是干預(yù)前述腦缺血發(fā)生的病理生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)過程，防止或延遲細(xì)胞死亡。目前主要的神經(jīng)保護(hù)劑與治療有：興奮性氨基酸受體拮抗劑、炎性反應(yīng)抑制劑、鈣離子通道阻斷劑、鈉離子通道阻斷劑、鉀離子通道激活劑、抗氧化劑及自由基清除劑、GABA受體拮抗劑、5－羥色胺受體拮抗劑、半胱天冬酶抑制劑、NMDA受體拮抗劑、亞低溫苯巴比妥類藥物誘導(dǎo)麻醉等［11］。具體的神經(jīng)保護(hù)策略主要有：①興奮性氨基酸受體拮抗劑：如 MK－801作為甲基－D－天門冬氨酸拮抗劑，可以抑制鈣離子內(nèi)流，能縮小缺血性病灶，明顯減輕神經(jīng)元的損傷［12］。②鈣離子通道阻斷劑：如尼莫地平是臨床應(yīng)用最廣泛的鈣離子通道阻滯劑，以往認(rèn)為能減輕缺血性腦損傷，對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用［13］。③抗氧化劑及自由基清除劑，例如維生素C、輔酶Q10、褪黑素等。④炎性反應(yīng)抑制劑。⑤其他，如神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、益智劑等也曾作為神經(jīng)保護(hù)的方法進(jìn)行研究。盡管神經(jīng)保護(hù)劑種類繁多，發(fā)現(xiàn)的藥物數(shù)以百計(jì)，但經(jīng)常規(guī)途徑的神經(jīng)保護(hù)藥物治療腦缺血性損傷的效果不理想［14］，臨床無效或效果很差，而有些藥物因嚴(yán)重副反應(yīng)，限制了臨床應(yīng)用［15］。

單一神經(jīng)保護(hù)劑治療急性缺血性腦卒中的不良反應(yīng)，劑量和療程，治療時(shí)間窗等多種原因是造成臨床無效的關(guān)鍵因素［16］。腦缺血后損傷機(jī)制復(fù)雜，有多個(gè)病理生理環(huán)節(jié)參與，單一神經(jīng)保護(hù)劑的療效受到限制，聯(lián)合應(yīng)用作用于缺血后級(jí)聯(lián)反應(yīng)不同環(huán)節(jié)的神經(jīng)保護(hù)劑，共同阻斷腦缺血的發(fā)病機(jī)制，達(dá)到腦保護(hù)的目的，成為神經(jīng)保護(hù)劑研究的新方向［17］。早期用神經(jīng)保護(hù)劑可為溶栓治療贏得治療時(shí)間，減少再灌注引起的并發(fā)癥［18］。

1.4 干細(xì)胞療法 神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）移植不僅應(yīng)用于治療神經(jīng)變性疾病，而且用于治療腦缺血損傷。目前應(yīng)用神經(jīng)干細(xì)胞治療腦缺血策略有移植外源性和激活內(nèi)源性NSC兩條途徑［19］。由于目前對(duì)NSC分化誘導(dǎo)機(jī)制的尚不十分清楚，實(shí)際應(yīng)用中仍然存在著諸如免疫排斥等諸多問題。

干細(xì)胞移植治療腦缺血損傷是具有潛力的治療方法，但干細(xì)胞治療成功與否取決于多種因素：腦缺血狀態(tài)，包括部位、范圍、程度；供體細(xì)胞在移植前后的生存能力；技術(shù)問題，包括細(xì)胞的分離、培養(yǎng)、定點(diǎn)移植，以及生長(zhǎng)因子是否能在體內(nèi)誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞增殖、遷移和分化成為特定的細(xì)胞表型等；在骨髓移植治療中由于基質(zhì)中存在許多基質(zhì)細(xì)胞及各式因子，因而需分清是何種細(xì)胞和因子在起主要作用［20］。干細(xì)胞治療腦缺血損傷是一極具前景的研究方向，但要將這一技術(shù)真正應(yīng)用于臨床，許多問題尚待解決。

隨著分子生物學(xué)研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)不僅在胚胎腦中而且在成年哺乳動(dòng)物腦內(nèi)均存在神經(jīng)干細(xì)胞，這些細(xì)胞具有自我更新、繁殖、多向分化潛能，因而日益受到重視。研究發(fā)現(xiàn)在腦缺血時(shí)腦內(nèi)自身的神經(jīng)干細(xì)胞有活化、增殖現(xiàn)象。內(nèi)源性NSC具有明顯的優(yōu)勢(shì)：不存在倫理問題；無免疫原性；治療實(shí)施簡(jiǎn)單易行；無動(dòng)物致病基因干擾的可能；無致瘤性；通過激活內(nèi)源性NSC具有一定的治療潛能；應(yīng)用內(nèi)源性NSC，有利于制定合理的治療規(guī)范和評(píng)價(jià)體系。因而應(yīng)用內(nèi)源性NSC治療腦缺血成為當(dāng)前新的研究熱點(diǎn)。

2 中醫(yī)治療

中醫(yī)藥的理論基礎(chǔ)是整體觀，形神統(tǒng)一，辨證論治。中醫(yī)理論是一個(gè)唯象的功能原理系統(tǒng)，與西方傳統(tǒng)的還原論思想明顯不同。在新世紀(jì)和復(fù)雜性科學(xué)興起的新形勢(shì)下，中醫(yī)藥有可能與復(fù)雜性研究相互結(jié)合，取得新的進(jìn)展。

2.1 缺血性中風(fēng)發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性和發(fā)病后復(fù)雜的損傷過程，與中醫(yī)整體觀念下的辨證論治有吻合之處 缺血性中風(fēng)的病理生理改變是一個(gè)動(dòng)態(tài)發(fā)展過程，其各階段的臨床表現(xiàn)有所差異，而且由于每個(gè)患者就診距發(fā)病的時(shí)間不同，必須分期辨證治療。這樣中醫(yī)藥可以很好地介入。

有學(xué)者認(rèn)為，缺血性中風(fēng)的中西醫(yī)結(jié)合治療也存在治療時(shí)間窗的問題，醒腦開竅法和祛風(fēng)通絡(luò)法為中風(fēng)超早期及急性期治療的首選方法，活血化瘀法為中風(fēng)壞死、軟化和恢復(fù)期的治療方法，而平肝潛陽法主要針對(duì)中風(fēng)原發(fā)病的治療，應(yīng)與其他各法聯(lián)合應(yīng)用［21］。

2.2 中藥多靶點(diǎn)、多效應(yīng)的特征使之將對(duì)抗、補(bǔ)充、整合調(diào)節(jié)融為一體 近年來，中藥及方劑多組分、多靶點(diǎn)、多效應(yīng)的作用特點(diǎn)有了較多研究。

中醫(yī)藥治療中風(fēng)病既阻抑腦缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的損傷，又調(diào)動(dòng)機(jī)體自身的修復(fù)能力，作用于中風(fēng)病的早期和恢復(fù)期的多個(gè)環(huán)節(jié)，具有改善微灌流、減輕腦損害、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞作用，還能促進(jìn)神經(jīng)元機(jī)能聯(lián)系的重建［22］。

腦缺血后，機(jī)體也會(huì)做出應(yīng)激反應(yīng)，主動(dòng)地產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用，這種機(jī)體內(nèi)在的對(duì)抗機(jī)制使機(jī)體能耐受一定程度的缺血損傷。如事先短暫的缺血或預(yù)適應(yīng)可動(dòng)員機(jī)體內(nèi)在的防護(hù)能力，從而對(duì)隨后的嚴(yán)重缺血產(chǎn)生保護(hù)作用。而延長(zhǎng)腦細(xì)胞耐受缺氧的時(shí)間和加強(qiáng)復(fù)流再通后腦細(xì)胞在復(fù)雜的病理生理過程中的生存能力，也就延長(zhǎng)了腦缺血的治療時(shí)間窗，是治療成功的基本保證。研究表明中醫(yī)藥不僅可以對(duì)抗阻斷級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的某一或某些病理環(huán)節(jié)，而且重點(diǎn)在于能夠調(diào)節(jié)內(nèi)源性活性物質(zhì)的釋放［23，24］。

2.3 中醫(yī)藥在疾病發(fā)生、演變、干預(yù)治療中發(fā)揮“扳機(jī)樣”作用“未病先防、既病防變”是中醫(yī)藥治療學(xué)的特色，在腦缺血發(fā)生發(fā)展過程中，每一個(gè)階段都應(yīng)該應(yīng)用中醫(yī)藥。有研究表明，具有清熱瀉火作用中藥黃芩、梔子的提取物黃芩苷、梔子苷可誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞特異性分化成非成熟神經(jīng)元，與具有活血化瘀作用中藥三七提取物三七總皂苷及補(bǔ)氣作用中藥黃芪提取物黃芪甲苷聯(lián)合應(yīng)用，可以明顯提高成熟神經(jīng)元比例。并明確提出不同治則中藥針對(duì)損傷后神經(jīng)再生不同階段進(jìn)行干預(yù)促進(jìn)神經(jīng)再生的觀點(diǎn)［25］。

盡管中藥發(fā)揮效應(yīng)屬于“多因微效”［26］，是多個(gè)弱效應(yīng)的整合作用，但療效卻是明確的。事實(shí)上，中藥的每種作用并非孤立存在，往往是在一種啟動(dòng)因素的作用下，多種機(jī)制相互協(xié)同而發(fā)揮作用。而這種啟動(dòng)因素往往可以稱其為“扳機(jī)樣”作用。

3 應(yīng)用前景

綜觀缺血性中風(fēng)的發(fā)病全過程，其特點(diǎn)具有病理因素的復(fù)雜性和病情變化的多樣性。中醫(yī)藥能作用于中風(fēng)的超早期、早期、恢復(fù)期等多個(gè)環(huán)節(jié)，具有改善微灌流、減輕腦損害、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，還能促進(jìn)神經(jīng)元機(jī)能聯(lián)系的重建等作用。中醫(yī)藥以整體觀念、辨證給藥，采用中藥復(fù)方多作用靶點(diǎn)的特點(diǎn)作用于病灶，從而發(fā)揮療效。所以研究中醫(yī)藥在缺血性中風(fēng)中的治療作用，如何與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)配合，互補(bǔ)不足，具有重要的研究?jī)r(jià)值［27］。

大樣本的薈萃分析提示中醫(yī)藥防治急性缺血性中風(fēng)具有巨大潛力，已經(jīng)引起國(guó)際醫(yī)學(xué)界關(guān)注［28］。來源于中醫(yī)藥的神經(jīng)保護(hù)劑研發(fā)應(yīng)該是中醫(yī)藥治療中風(fēng)的一個(gè)新切入點(diǎn)。受既往的影響，在病程上，中醫(yī)藥研究更多地涉及缺血性中風(fēng)的恢復(fù)期治療，急性期治療相關(guān)研究近年來才得到重視［29，30］。而研究中有關(guān)中藥有效成分的研究較少，多數(shù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)針對(duì)的是一個(gè)成方，能在中藥或復(fù)方中提取出有效成分進(jìn)行研究的鳳毛麟角。由于中藥成分的復(fù)雜性及科研手段的局限性，多數(shù)研究?jī)H限于證明中藥在某個(gè)病理環(huán)節(jié)上有作用，而未能闡明其作用機(jī)制。在腦缺血損傷中藥神經(jīng)保護(hù)機(jī)制研究中，應(yīng)盡可能選擇結(jié)構(gòu)清楚、純度較高的中藥有效成分，才會(huì)有所突破，促進(jìn)創(chuàng)新中藥的誕生。

中西醫(yī)結(jié)合治療在缺血性中風(fēng)急性期的治療中具有廣闊的前景。中醫(yī)的辨證論治，依據(jù)四診八綱、臟腑辨證；西醫(yī)則分類、分型、分期辨證，內(nèi)容不同，但兩者整體觀念、動(dòng)態(tài)觀點(diǎn)是一致的。從治療效果講，著眼點(diǎn)不同，療效標(biāo)準(zhǔn)不同，西醫(yī)講實(shí)驗(yàn)指標(biāo)，中醫(yī)講功能癥狀，但都具有效性，因此必將是長(zhǎng)期并存［31］。其雖具中國(guó)特色，但大多缺乏頂層設(shè)計(jì)的規(guī)范指導(dǎo)。治療方法多樣性的主要原因是現(xiàn)有治療方法的安全性和有效性還不確定。在中醫(yī)藥防治中風(fēng)的研究中，應(yīng)學(xué)習(xí)和借鑒循證醫(yī)學(xué)的理念和方法，通過開展大樣本、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)［32］，優(yōu)選出具有最佳科學(xué)證據(jù)的有效治療方法或方案，用于臨床實(shí)踐。

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