何謂H7N9禽流感——應(yīng)正確認(rèn)識和積極防治

任成山 楊仕明 晉獻(xiàn)春 錢桂生

H7N9型禽流感(H7N9 avian influenza)是一種新型禽流感病毒引起，并且可導(dǎo)致人類感染，于2013年3月31日在中國上海和安徽兩地率先報(bào)告［1］。H7N9型禽流感是全球首次發(fā)現(xiàn)的新型流感病毒，并經(jīng)中國疾病預(yù)防控制中心(Chinese center for disease control and prevention，CDC)鑒定，H7N9病毒感染后可在早期出現(xiàn)發(fā)熱等癥狀［2-3］。目前還未發(fā)現(xiàn)此類病毒是否是有人傳染人的特性，因此，人們不必恐慌，但是對于這一新發(fā)疫情應(yīng)該高度警惕。為提高對人感染H7N9禽流感的正確認(rèn)識，現(xiàn)就人感染H7N9禽流感的流行現(xiàn)狀及防治對策作一簡述。

一、H7N9病毒生態(tài)學(xué)

H7N9是禽流感的一種亞型，是一種全新的病毒［4］。禽流感病毒屬正黏病毒科甲型流感病毒屬。禽甲型流感病毒顆粒呈多形性，流感病毒顆粒外膜由表面糖蛋白覆蓋。其中球形直徑80～120 nm，有囊膜?；蚪M為分節(jié)段單股負(fù)鏈RNA。依據(jù)其糖蛋白外膜紅細(xì)胞凝集素(hemagglutinin，HA)和神經(jīng)氨酸酶(neuraminidase，NA)蛋白抗原不同，目前可分為16個(gè)H亞型(H1～H16)和9個(gè)N亞型(N1～N9)。禽甲型流感病毒除感染禽外，還可感染人、豬、馬、水貂和海洋哺乳動物。可感染人的禽流感病毒亞型為H5N1、H9N2、H7N7、H7N2、H7N3，其中H5N1為高致病性［5-6］。此次報(bào)道的是人感染H7N9禽流感病毒。依據(jù)流感病毒特征可分為HxNx共135種亞型，H7N9亞型禽流感病毒是其中的一種，既往僅在禽間發(fā)生感染和傳播，未發(fā)現(xiàn)過人類被感染的情況。其內(nèi)部基因來自于H9N2禽流感病毒。

H7N9早在1999年文獻(xiàn)中報(bào)道過，2013年新型H7N9禽流感不是由經(jīng)典的H7N9進(jìn)化而來［4］。此次的H7N9禽流感病毒在禽類身上是呈現(xiàn)為弱毒性，在人身上卻極具破壞力。造成新型H7N9禽流感病毒感染人類，導(dǎo)致高病死率，源于病毒變異［1，7］。是由于 HA 基因都存在一個(gè) Q226L 的突變［4］。

禽流感病毒普遍對熱敏感，對低溫抵抗力較強(qiáng)，65℃加熱30 min或煮沸(100℃)2 min以上可滅活。病毒在較低溫度糞便中可存活1周，在4℃水中可存活1個(gè)月，對酸性環(huán)境有一定抵抗力，在pH4.0的條件下也具有一定的存活能力。在有甘油存在的情況下可保持活力1年以上。

二、H7N9流行現(xiàn)狀

人感染H7N9禽流感是全新的，這種病毒在家禽和野生鳥類之間局部傳播。遷徒的鳥類可將禽流感病毒(H9N2)帶至新的地區(qū)，但是它們作為生態(tài)庫(ecologic reservoir)的作用還不明確［5］。已知流感的H7病毒通常是一組在鳥類中傳播的流感病毒，雖然偶爾會有某些H7病毒(H7N2、H7N3和H7N7)感染人類的報(bào)告，但過去沒有人類感染H7N9病毒的報(bào)告，直到最近我國才出現(xiàn)這種病例的發(fā)生。

自1996年至2012年，美國、英國、荷蘭、意大利、加拿大和墨西哥都報(bào)告過人類感染H7流感病毒的病例［8］。大部分感染和家禽中爆發(fā)流感有關(guān)。這些感染主要導(dǎo)致結(jié)膜炎和輕度上呼吸道感染的癥狀。只有一宗死亡病例發(fā)生在荷蘭。在些之前，我國并未報(bào)道有人感染H7流感病毒的報(bào)告。

流感(H7N9)病毒與流感的H1N1和H5N1，這三種病毒都是甲型流感病毒，但它們有明顯的區(qū)別。H7N9和H5N1被認(rèn)為是動物流感病毒，只是偶爾會感染人類。甲型H1N1病毒可分為通常感染人類和感染動物兩種。自2009年3月18日首次報(bào)告甲型H1N1感染，截至2009年11月1日，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)收到全球199個(gè)國家和地區(qū)共計(jì)482300例經(jīng)確診的甲型H1N1感染病例報(bào)告，死亡6071例，其中中國大陸報(bào)告甲型H1N1感染患者54927例，死亡16例［8］。一些已被確認(rèn)的病例有患者與禽類和動物接觸或者處在有禽類及動物的環(huán)境內(nèi)，但到目前為止還沒有在動物身上找到H7病毒。所以目前尚不知道這些患者是如何被感染的?，F(xiàn)在正在調(diào)查動物傳染人的可能性，以及人是否會傳染人。截止2013年4月15日零時(shí)我國已有60例人感染H7N9禽流感病例報(bào)告，死亡13例，也僅限于我國大陸部份地區(qū)(上海、江蘇、安徽、浙江、北京和河南)。

三、H7N9 臨床特征［2，10］

目前，由H7N9感染人類的患者可引起呈現(xiàn)為典型的病毒性肺炎，起病急，重癥患者病程早期出現(xiàn)高熱。根據(jù)流感的潛伏期及現(xiàn)有H7N9禽流感病毒感染的調(diào)查結(jié)果資料，潛伏期一般為7 d以內(nèi)。

1.一般表現(xiàn)

人感染H7N9禽流感一般表現(xiàn)為流感樣癥狀，如發(fā)熱、咳嗽、少痰、可伴有頭痛、肌痛和全身不適。重癥患者病情發(fā)展迅速，表現(xiàn)為重癥肺炎，體溫大多持續(xù)在39℃以上，同時(shí)多伴出現(xiàn)呼吸困難，可伴有咯血等;并且快速發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，縱膈氣腫(pneumomediastinum)、膿毒癥(sepsis)、休克(shock)、意識障礙及急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)等。

根據(jù)對該類患者的監(jiān)測，同時(shí)具備以下4項(xiàng)條件可初步判斷為人感染H7N9禽流感:

(1)發(fā)熱(腋下體溫≥38℃);

(2)具有肺炎的影像學(xué)特征;

(3)發(fā)病早期白細(xì)胞總數(shù)降低或正常，或淋巴細(xì)胞分類計(jì)數(shù)減少;

(4)不能從臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷為常見病原所致肺炎。

2.實(shí)驗(yàn)室檢查

(1)血常規(guī)檢查:白細(xì)胞總數(shù)一般不高或降低(leukopenia)，重癥患者多有白細(xì)胞總數(shù)及淋巴細(xì)胞減少(lymphopenia)，并有血小板降低(thrombocytopenia)。

(2)血生化檢查:多伴有肌酸激酶(creatine kinase)、乳酸脫氨酶(lactic dehydrogenase)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase)和門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase)升高，C反應(yīng)蛋白(C-reactive prolein)升高，肌紅蛋白(myoglobin)可升高。

(3)病原學(xué)檢測

核酸檢測:對人感染H7N9禽流感患者的呼吸道標(biāo)本(如鼻咽分泌物、口腔含瀨液、氣管吸出物或呼吸道上皮細(xì)胞)，采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(realtime polymerase chain reaction，PCR)或反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(reverse transcriptase polymerase chain reaction，RF-PCR)檢測到H7N9禽流感病毒核酸(nucleic acid)［11］。

病毒分離:從患者呼吸道標(biāo)本中分離H7N9禽流感病毒。

3.影響學(xué)檢查:人感染H7N9禽流感患者發(fā)生肺炎出現(xiàn)肺內(nèi)片狀陰影，重癥患者病變進(jìn)展迅速，呈雙肺多發(fā)磨玻璃影及肺實(shí)變影像，可合并少量胸腔積液。發(fā)生ARDS時(shí)，病變分布廣泛。

四、診斷與鑒別診斷［2，11］

1.診斷:根據(jù)流行病學(xué)接觸史、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，可作出人感染H7N9禽流感的診斷。在流行病學(xué)史不詳?shù)那闆r下，根據(jù)臨床表現(xiàn)、輔助檢查和實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果，特別是從患者呼吸道分泌物標(biāo)本中分離出H7N9禽流感病毒，或H7N9禽流感病毒核酸檢測陽性，可以作出診斷。

(1)流行病學(xué)史:發(fā)病前1周內(nèi)與禽類及其分泌物、排泄物等有接觸史。

(2)診斷標(biāo)準(zhǔn)

疑似病例:符合上述臨床癥狀及血常規(guī)、血生化檢查及胸部影像學(xué)特征，甲型流感病毒通用引物陽性并排除了季節(jié)性流感，可以有流行病學(xué)接觸史。

確診病例:符合疑似病例診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且呼吸道分泌物標(biāo)本中分離出H7N9禽流感病毒或H7N9禽流感病毒核酸檢測陽性。

重癥病例:肺炎合并呼吸功能衰竭或其他器官功能衰竭者為重癥病例。

2.鑒別診斷:應(yīng)注意與人感染高致病性H5N1禽流感［5-6］、季節(jié)性流感(含甲型 H1N1 流感)、細(xì)菌性肺炎(bacterial pneumonia)、嚴(yán)重急性呼吸綜合征 (severe acute respiratory syndromes，SARS)［10-11］、新 型 冠 狀 病 毒 肺 炎(coronavirus pneumonia)、腺病毒肺炎(adenovirus pneumonia)、衣原體肺炎(chlamydial pneumonia)、支原體肺炎(mycoplasma pneumonia)等疾病進(jìn)行鑒別診斷。鑒別診斷主要依靠病原學(xué)檢查。

五、H7N9防治

1.對臨床診斷和確診患者應(yīng)立即進(jìn)行隔離治療。

2.對癥治療:可吸氧、應(yīng)用解熱藥、止咳祛痰藥等。

3.抗病毒治療:應(yīng)盡早應(yīng)用抗流感病毒藥物。

(1)神經(jīng)氨酸酶抑制劑:可選用磷酸奧司他韋(oseltamivir)或扎那米韋(zanamivir)，臨床應(yīng)用表明對禽流感病毒H5N1和H1N1感染等有效，推測對人感染H7N9禽流感病毒應(yīng)有效。奧司他韋成人劑量75 mg每日2次，重癥者劑量可加倍，療程5～7 d。扎那米韋成人劑量10 mg，每日2次吸入。

(2)離子通道M2阻滯劑:目前實(shí)驗(yàn)室資料提示金剛烷胺(amantadine)和金剛乙胺(rimantadine)耐藥，不建議單獨(dú)使用。

(3)糖皮質(zhì)激素治療:糖皮質(zhì)激素對重癥人感染H7N9禽流感患者，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的目的是抑制異常的免疫病理反應(yīng)，減輕全身炎癥反應(yīng)狀態(tài)，從而改善機(jī)體的一般狀況，減輕肺的滲出、損傷，防止或減輕后期的肺纖維化。適應(yīng)于:①嚴(yán)重中毒癥狀，經(jīng)對癥治療3 d以上體溫仍超過39℃;②X線胸片顯示多發(fā)或大片陰影，48 h之內(nèi)病灶面積增大＞50%且在正位胸片上占雙肺總面積的1/4以上;③急性肺損傷或ARDS。常用甲基潑尼松龍，成人劑量為80～320 mg/d，必要時(shí)可增加劑量［12-13］。注意大劑量應(yīng)用時(shí)間不宜太長，病情緩解或胸片有吸收后逐漸減量至停藥。兒童慎用。

(4)中醫(yī)中藥治療

疫毒犯肺，肺失宣降:癥狀:發(fā)熱，咳嗽，少痰，頭痛，肌肉關(guān)節(jié)疼痛。治法以清熱宣肺為主。

參考處方:桑葉9克、金銀花9克、連翹9克、炒杏仁6克、生石膏24克、知母9克、蘆根12克、青蒿6克、黃芩6克、生甘草4克。水煎服，每日1～2劑，每4～6 h口服一次。

加減:咳嗽甚者加枇杷葉15克、浙貝母6克。

中成藥:可選擇疏風(fēng)解毒膠囊、連花清瘟膠囊、清開靈注射液。

疫毒壅肺，內(nèi)閉外脫:癥狀:高熱，咳嗽，痰少難咯，憋氣，喘促，咯血，四末不溫，冷汗淋漓，躁擾不安，甚則神昏譫語。治法以清肺解毒，扶正固脫為主。

參考處方:處方①炙麻黃6克、炒杏仁6克、生石膏24克、知母9克、魚腥草24克、黃芩4克;處方②炒梔子4克、虎杖12克、山萸肉9克、太子參18克。水煎服，每日1～2劑，每4～6 h口服或鼻飼一次。

加減:高熱、神志恍惚、甚至神昏譫語者，上方送服安宮牛黃丸;肢冷、汗出淋漓者加人參9克、炮附子6克、煅龍骨30克、煅牡蠣30克;咯血者加赤芍12克、仙鶴草24克、側(cè)柏葉12克;口唇紫紺者加三七3克、益母草15克、黃芪18克、當(dāng)歸尾6克。

中成藥:根據(jù)病情可選擇參麥注射液或痰熱清注射液。

(5)重癥患者的治療。重癥患者應(yīng)立即入院治療，對出現(xiàn)呼吸功能障礙者給予吸氧及其他相應(yīng)呼吸支持，發(fā)生其它并發(fā)癥的患者應(yīng)積極采取相應(yīng)治療。

①呼吸功能支持:機(jī)械通氣:重癥患者病情進(jìn)展迅速，可較快發(fā)展為ARDS。在需要機(jī)械通氣的重癥病例，可參照ARDS機(jī)械通氣的原則進(jìn)行。無創(chuàng)正壓通氣:出現(xiàn)呼吸窘迫和/或低氧血癥患者，早期可嘗試使用無創(chuàng)通氣。但重癥病例無創(chuàng)通氣療效欠佳，需及早考慮實(shí)施有創(chuàng)通氣。有創(chuàng)正壓通氣:鑒于部分患者較易發(fā)生氣壓傷，應(yīng)當(dāng)采用ARDS保護(hù)性通氣策略。體外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO):傳統(tǒng)機(jī)械通氣無法維持滿意氧合和/或通氣時(shí)，有條件時(shí)，推薦使用ECMO。傳統(tǒng)機(jī)械通氣無法維持滿意氧合時(shí)，可以考慮俯臥位通氣或高頻振蕩通氣(high-frequeny oscillatory ven-tilation，HFOV)。

②其他治療:在呼吸功能支持治療的同時(shí)，應(yīng)當(dāng)重視其他器官功能狀態(tài)的監(jiān)測及治療;預(yù)防并及時(shí)治療各種并發(fā)癥尤其是醫(yī)院獲得性感染。

(6)加強(qiáng)支持治療:注意休息、多飲水、增加營養(yǎng)，給易于消化的飲食。密切觀察，監(jiān)測并預(yù)防并發(fā)癥?？咕幬飸?yīng)在明確繼發(fā)細(xì)菌感染時(shí)或有充分證據(jù)提示繼發(fā)細(xì)菌感染時(shí)使用。根據(jù)患者情況可選用大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹喏酮類及β-內(nèi)酰胺類等。

六、收治范圍和規(guī)定

嚴(yán)格規(guī)范收治人感染H7N9禽流感患者醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)院感染控制措施。遵照標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防的原則，根據(jù)疾病傳播途徑采取防控措施。具體措施依據(jù)《人感染H7N9禽流感醫(yī)院感染預(yù)防與控制技術(shù)指南(2013年版)》的相關(guān)規(guī)定［2］。

七、H7N9預(yù)防

目前我國雖然僅有局部地區(qū)人感染H7N9禽流感患者的流行，還沒有任何證據(jù)證明這種病毒能在人與人之間的傳播，發(fā)生疫情的風(fēng)險(xiǎn)或可能性較低，但還是要提高對人感染H7N9禽流感的認(rèn)識，提高警惕，以防患于未然。特別是發(fā)生人感染H7N9禽流感的區(qū)域。防范H7N9的區(qū)域進(jìn)一步發(fā)展和擴(kuò)大，有效啟動聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制，做好疫情監(jiān)測和預(yù)測［10］。國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會提出早發(fā)現(xiàn)、早報(bào)告、早隔離、早治療、早救治［7-8，11］。控制傳染源、切斷傳播途徑、保護(hù)健康人群以及加強(qiáng)感染控制措施。重視高危人群的監(jiān)測，高危人群主要是從事禽養(yǎng)殖、銷售、宰殺和加工者。注意個(gè)人衛(wèi)生和公共衛(wèi)生，特別是手部的衛(wèi)生、呼吸的衛(wèi)生，以及食品的安全措施［8］。手部的衛(wèi)生可用肥皂、清潔劑、酒精或氯仿［14-15］，消毒或洗手;呼吸的衛(wèi)生可在咳嗽或打噴嚏時(shí)，用醫(yī)用口罩、紙巾、袖子或肘部遮蓋嚊;關(guān)于食品的安全問題，做到不吃病死的家禽或動物;吃正常處理和烹調(diào)的肉是安全的，流感病毒在足夠熱的情況下會滅活，食物的整體達(dá)到70℃將殺死病毒。在疫情發(fā)生地區(qū)，肉制品在經(jīng)過適當(dāng)處理及烹調(diào)的情況是可以安全食用的。食用生肉及未烹調(diào)的以血為原料的菜品是高危行為［7］。要把生肉與熟肉或者即食食品分開以避免污染。生熟食品不應(yīng)使用同一砧板及刀具。在處理生肉和熟肉之間要洗手。不要把煮過的肉放回原先裝它的盤子或表面。不要食用生蛋或者半熟蛋。在處理完生肉后要用肥皂和水徹底洗手，清洗和消毒所有與生肉接觸過的家用器皿。

我國正在推進(jìn)臨床診斷試劑開發(fā)，疫苗研制等重點(diǎn)工作，預(yù)計(jì)在兩個(gè)月內(nèi)完成核酸診斷試劑的臨床驗(yàn)證，H7N9預(yù)防疫苗研制需要一定的時(shí)間［16］，約在7個(gè)月內(nèi)完成人感染H7N9禽流感預(yù)防性疫苗研制［7］。

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