麻醉藥物在心肌缺血再灌注損傷中的保護(hù)作用

李建輝，侯曉敏，于 丁

·綜 述·

麻醉藥物在心肌缺血再灌注損傷中的保護(hù)作用

李建輝，侯曉敏，于 丁

心?。蝗毖俟嘧?；損傷；心肌保護(hù)

心肌缺血再灌注損傷指的是心肌短時(shí)間血供中斷后，一定時(shí)間內(nèi)再次恢復(fù)心肌血液供應(yīng)，缺血心肌發(fā)生較血液供應(yīng)恢復(fù)前更嚴(yán)重的損傷。二十世紀(jì)八十年代，有學(xué)者提出缺血預(yù)適應(yīng)概念，是指多次短暫缺血對(duì)隨后較長(zhǎng)時(shí)間心肌缺血再灌注損傷產(chǎn)生保護(hù)的一種適應(yīng)機(jī)制。缺血預(yù)處理是保護(hù)心肌細(xì)胞，減輕心肌再灌注損傷的有效方法，成了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱門研究課題之一。但由于臨床心肌細(xì)胞缺血事件不能夠事先預(yù)見，以及實(shí)施缺血預(yù)適應(yīng)過(guò)程對(duì)心臟有損傷，因此，缺血預(yù)適應(yīng)這種干預(yù)措施操作難度高、風(fēng)險(xiǎn)大，在臨床上的應(yīng)用受到很大的限制［1］。與此同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)，有一些藥物具有與缺血預(yù)處理相似的心肌保護(hù)作用。麻醉藥物是目前研究較多的藥物之一，阿片類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）、腺苷以及一些中藥制劑等也發(fā)現(xiàn)對(duì)缺血再灌注心肌有保護(hù)作用［2］。

1 吸入麻醉藥的心肌保護(hù)作用

自從二十世紀(jì)八十年代報(bào)道了恩氟烷具有心肌保護(hù)作用以后，關(guān)于吸入麻醉藥的心肌保護(hù)作用得到研究人員和醫(yī)務(wù)工作者的重視，隨后進(jìn)行了大量的離體和在體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（大鼠、家兔、犬等）及臨床試驗(yàn)研究，都證實(shí)吸入麻醉藥如異氟烷、七氟烷、安氟烷和氟烷等都對(duì)缺血心肌具有明顯的保護(hù)作用，但吸入性麻醉藥心肌保護(hù)作用的強(qiáng)弱與處理實(shí)施的時(shí)間、麻醉藥的濃度高低及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型等各種因素都有關(guān)系［3］。

研究證明吸入性麻醉藥可改善缺血再灌注后引起的心肌功能障礙，促進(jìn)缺血再灌注后心臟的左室壓的恢復(fù)，有利于改善缺血后的心臟功能［3］。在大鼠心肌缺血再灌注模型上，異氟烷與七氟烷都使左室收縮力升高。在冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)中，異氟烷也有明顯的心肌保護(hù)作用。吸入麻醉藥不僅改善缺血再灌后心肌功能，還有效地減少心肌梗死面積［4-5］。吸入麻醉藥對(duì)心肌發(fā)揮保護(hù)作用的機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面：

1.1 抑制心肌細(xì)胞凋亡 異氟烷、七氟烷等吸入性麻醉藥可通過(guò)上調(diào)缺血再灌注心肌細(xì)胞抗凋亡基因Bcl-2的蛋白表達(dá)和下調(diào)促凋亡基因Bax的蛋白表達(dá)等途徑抑制心肌細(xì)胞凋亡［6-7］。

1.2 降低缺血再灌注后心肌細(xì)胞鈣超載 缺血再灌注時(shí)Na+-Ca2+交換明顯增多，細(xì)胞外大量Ca2+流向細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+增多，形成鈣超載，引起心肌缺血再灌注損傷，有研究報(bào)道，吸入性麻醉藥可通過(guò)激活KATP通道以及通過(guò)調(diào)節(jié)Na+-K+-ATP酶活性，促進(jìn)Na+-H+交換，抑制Na+-Ca2+交換，從而降低心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+聚集，發(fā)揮其對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用，同時(shí)促進(jìn)心肌細(xì)胞內(nèi)ATP含量的增多，ATP含量的增多可維持心肌細(xì)胞內(nèi)化學(xué)反應(yīng)的進(jìn)行、維持細(xì)胞膜完整和離子通道的活性等［8］。

1.3 增強(qiáng)心肌超氧化物岐化酶和谷胱甘肽還原酶等抗氧化酶的活性，降低心肌細(xì)胞內(nèi)氧自由基的含量 在應(yīng)用吸入性麻醉藥的動(dòng)物中，發(fā)現(xiàn)吸入性麻醉藥預(yù)處理組心肌脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛的含量比模型組要低，丙二醛的降低可保護(hù)心肌細(xì)胞線粒體的氧化磷酸化，減輕心肌缺血再灌注心肌細(xì)胞的損傷，發(fā)揮對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用［9］。

1.4 提高缺血再灌注心肌細(xì)胞和血液一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）的活性和一氧化氮（nitric oxide，NO）的含量來(lái)發(fā)揮對(duì)心肌的保護(hù)作用 NO是體內(nèi)一種很重要的氣體信使分子，可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加心臟的供氧量。NO可在血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，心肌缺血再灌注損傷時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，功能降低，NO生成會(huì)降低，進(jìn)一步加重心肌細(xì)胞的損傷。NOS可生成NO，體內(nèi)有三種NOS，分別是：內(nèi)皮型NOS（eNOS）、誘導(dǎo)型NOS（iNOS）和神經(jīng)型NOS（nNOS），有研究報(bào)道，異氟烷和地氟烷等預(yù)處理心肌缺血再灌注動(dòng)物后的保護(hù)作用與促進(jìn)NO的增多有關(guān)，非選擇性NOS抑制劑L-NAME可以抵消吸入性麻醉藥對(duì)缺血再灌注心肌細(xì)胞的心肌保護(hù)作用［10］。

盡管許多研究已初步證實(shí)吸入麻醉藥預(yù)處理對(duì)心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，但吸入性麻醉藥通過(guò)什么樣的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制發(fā)揮心肌保護(hù)作用仍不是很清楚，可能與P13K／Akt途徑、線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔途徑和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的釋放等有關(guān)［10］。

2 靜脈麻醉藥的心肌保護(hù)作用

關(guān)于靜脈麻醉藥對(duì)心肌缺血再灌注心肌的保護(hù)作用的研究比較少，目前研究較多的靜脈麻醉藥有芬太尼、異丙酚等，其中異丙酚對(duì)心肌缺血再灌注心肌的保護(hù)作用較為明確。

異丙酚，也稱為丙泊酚，是常用的一類靜脈麻醉藥，異丙酚具有起效迅速、給藥方便、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，因此，在臨床上受到廣泛應(yīng)用。異丙酚能保護(hù)缺血再灌注心肌的舒張、收縮功能，減少缺血再灌注后心律失常的發(fā)生率，改善心肌缺血后心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)、代謝和功能改變，減輕缺血后心肌的壞死和凋亡，促進(jìn)心功能的改善等［11］。異丙酚對(duì)心肌發(fā)揮保護(hù)作用的機(jī)制主要與下列因素有關(guān)：

2.1 抑制中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞活性，保護(hù)心肌細(xì)胞

在心肌缺血再灌注損傷中，伴隨著炎癥損傷。心肌缺血再灌注時(shí)，心肌細(xì)胞膜受到損傷，花生四烯酸代謝產(chǎn)物如白三烯等增多，這類活性物質(zhì)具有很強(qiáng)的趨化作用，吸引大量中性粒細(xì)胞吸附在血管內(nèi)皮細(xì)胞或心肌細(xì)胞并被進(jìn)一步激活，激活后的中性粒細(xì)胞進(jìn)一步釋放具有趨化作用的炎性介質(zhì)，使循環(huán)中中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞增多，同時(shí)促進(jìn)黏附分子，如細(xì)胞間黏附分子-1和炎性因子（白介素-6，白介素-8等）等增多；白細(xì)胞浸潤(rùn)可引起缺血再灌注心肌組織的損傷主要表現(xiàn)在以下幾方面：①大量白細(xì)胞的黏附造成毛細(xì)血管阻塞，尤其是微血管的阻塞，引起缺血再灌注心肌的血流量下降，引起心肌細(xì)胞缺血缺氧和心肌細(xì)胞功能降低、代謝障礙。②大量的白細(xì)胞聚集會(huì)產(chǎn)生多種自由基，引起心肌細(xì)胞膜的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷。③大量的白細(xì)胞釋放多種蛋白酶，如膠原酶和明膠酶等，這些膠原酶和明膠酶可降解多種類型的膠原，引起心肌細(xì)胞的損傷。另外，激活的白細(xì)胞釋放的白三烯、血小板激活因子等血管活性物質(zhì)可引起血管收縮，血管壁通透性增加［12］。

一些研究表明異丙酚可抑制中性粒細(xì)胞的趨化、吞噬作用，減少中性粒細(xì)胞在缺血再灌注心肌細(xì)胞的黏附，減少黏附分子和細(xì)胞因子的釋放，從而減少中性粒細(xì)胞對(duì)心肌細(xì)胞和血管的損傷，保護(hù)心肌細(xì)胞［13］。

2.2 抑制心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載 心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷時(shí)，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+增多，造成鈣超載現(xiàn)象，可損傷心肌細(xì)胞，伴隨心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+增多，線粒體內(nèi)鈣也會(huì)超載，線粒體過(guò)多的鈣的堆積會(huì)干擾線粒體的氧化磷酸化，使ATP生成減少，引起心肌細(xì)胞能量代謝障礙。一些研究報(bào)道，異丙酚可抑制心肌細(xì)胞上的鈣通道，減少鈣的內(nèi)流。在心肌缺血再灌注時(shí)，機(jī)體會(huì)產(chǎn)生大量的兒茶酚胺類物質(zhì)，這些兒茶酚胺類物質(zhì)會(huì)促進(jìn)心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載，異丙酚可對(duì)抗這些兒茶酚胺物質(zhì)引起的心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高，從而保護(hù)心肌細(xì)胞［14］。

2.3 抗脂質(zhì)過(guò)氧化，清除自由基 異丙酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于氧化劑維生素E的結(jié)構(gòu)，可直接與自由基結(jié)合，滅活自由基，減少自由基對(duì)心肌細(xì)胞的損傷，提高細(xì)胞的抗氧化損傷能力。在試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，異丙酚能明顯降低動(dòng)物心肌組織內(nèi)丙二醛的含量。在冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)患者中，也有類似的發(fā)現(xiàn)。另外，實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)異丙酚能增加NO的含量，擴(kuò)張冠脈，保證心肌血供，起到心肌保護(hù)作用［15］。

3 其他藥物

3.1 阿片類麻醉藥 二十世紀(jì)九十年代，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)嗎啡可縮小缺血后心肌梗死面積、增加冠脈血流和增強(qiáng)心肌收縮力。因此，認(rèn)為阿片樣物質(zhì)可有一定的保護(hù)缺血再灌注損傷的作用。目前認(rèn)為，這是作用于阿片樣受體的結(jié)果，阿片樣受體于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟都有大量分布，阿片樣物質(zhì)與阿片受體結(jié)合，啟動(dòng)心肌細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，降低中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞黏附和游走能力，降低黏附分子和選擇素的表達(dá)，并提高超氧化物岐化酶（erythrocuprein，SOD）的活性，減少心肌細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化等機(jī)制減少對(duì)心肌細(xì)胞的損傷［16］。

3.2 黃酮類化合物 黃酮類化合物如白花蛇舌草黃酮、甘草黃酮、沙棘總黃酮、干草黃酮、棚皮素及異棚皮等具有清除自由基和抗氧化作用［17］，可抑制氧化過(guò)程中產(chǎn)生的丙二醛，明顯提高SOD和谷胱甘肽還原酶等抗氧化酶的活性，減少心肌細(xì)胞磷酸肌酸激酶和乳酸脫氫酶的釋放等。黃酮類化合物如異黃酮還調(diào)節(jié)NO含量，可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善微循環(huán)，降低血脂，增加心臟血液供給［18-19］。

3.3 他汀類藥物 一些動(dòng)物和臨床實(shí)驗(yàn)都表明，高脂血癥可加重心肌缺血再灌注損傷，應(yīng)用他汀類藥物可減輕高脂血癥對(duì)心肌缺血再灌注損傷的不良影響，可降低心肌梗死面積，改善內(nèi)皮功能，抑制缺血缺氧時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞eNOS的下調(diào)，增加內(nèi)皮NO釋放，減少中性粒細(xì)胞聚集［20］。

3.4 PPAR（過(guò)氧化物酶體增生激活型受體）激動(dòng)劑

內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)過(guò)氧化物酶體增生激活型受體，其激動(dòng)劑如羅格列酮、非諾貝特激活這些受體可引起抗氧化物酶如SOD等表達(dá)增高，降低丙二醛水平，減少心肌梗死面積，改善心臟功能，減輕缺血再灌注損傷［21］。PPAR激動(dòng)劑還可調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，抑制致炎因子基因的表達(dá)，減少心肌細(xì)胞凋亡［22］。

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R654.1

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1672-1403（2013）03-0190-03

2012-11-19）

2013-06-05）

054000邢臺(tái)，邢臺(tái)市人民醫(yī)院麻醉科（李建輝）；050000石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院（候曉敏）；050000石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心外科（于 ?。?/p>

于丁，Email：uding＠sina.com