顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病變早期生化診斷方法初探

初曉陽 張 顏 王燕一

顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病(temporomandibular disorders，TMD)是顳下頜關(guān)節(jié)(temporomandibular joint，TMJ)的常見疾病，包括咀嚼肌紊亂疾病、結(jié)構(gòu)紊亂疾病、炎性疾病和骨關(guān)節(jié)病，代表著TMD的不同發(fā)展階段,即功能紊亂階段、結(jié)構(gòu)紊亂階段、關(guān)節(jié)器質(zhì)性破壞階段。TMD臨床表現(xiàn)主要為顳下頜關(guān)節(jié)區(qū)疼痛、關(guān)節(jié)彈響和下頜運(yùn)動受限，影響了咀嚼系統(tǒng)的功能。目前，TMD的臨床診斷主要根據(jù)臨床癥狀，還有影像診斷方法，如全口曲面斷層片、MRI、CT等[1]。然而，影像檢查不會發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)纖維軟骨炎性改變及退行性變化的初期表現(xiàn)[2]，大多數(shù)患者到了器質(zhì)性破壞階段才可以通過影像學(xué)檢查進(jìn)行診斷，延誤了治療。針對此現(xiàn)象，學(xué)者們希望可以通過對關(guān)節(jié)液、血液、尿液中生物標(biāo)記物含量測定對TMD進(jìn)行早期診斷，目前沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，未找到TMD特異的生化標(biāo)記物，仍處于探索研究階段。

TMD生物標(biāo)記物檢測主要是針對TMJ患病后組織發(fā)生病理變化，導(dǎo)致一些生物標(biāo)記物含量發(fā)生變化，主要為炎性標(biāo)記物和骨更新標(biāo)記物，這些標(biāo)記物存在于病變開始及發(fā)展過程中。TMD導(dǎo)致的TMJ的變化可概括為組織位置改變和組織結(jié)構(gòu)改變[3,4]。組織位置改變主要指關(guān)節(jié)盤位置改變及髁突相對于關(guān)節(jié)窩位置改變，組織結(jié)構(gòu)改變包括炎性變化和結(jié)構(gòu)變化。關(guān)節(jié)炎性功能障礙包括關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)退行性變化及關(guān)節(jié)變形。TMJ組織位置變化會引起關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)變化，關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的改變也會導(dǎo)致關(guān)節(jié)組織位置變化[5,6]，這一發(fā)現(xiàn)對TMD的治療有重要的指導(dǎo)意義，例如在治療有位置變化的TMD的同時(shí)應(yīng)考慮抗炎藥物治療以預(yù)防隨后可能發(fā)生的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)退行性變化。

1.TMJ炎性標(biāo)志物檢測

有學(xué)者提出TMD病因?yàn)闄C(jī)械性損傷、缺氧－再灌注性損傷及神經(jīng)源性炎癥[2,6,7]。受到致病因素影響后TMJ組織會產(chǎn)生炎性介質(zhì)(白介素、細(xì)胞因子)、釋放神經(jīng)肽(P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)和炎性介質(zhì)抑制因子[2,8]。細(xì)胞因子在TMD發(fā)病中有很重要的作用[9]。TMJ損傷感受器受到刺激后會增加神經(jīng)肽的釋放。炎性介質(zhì)和／或局部缺氧不僅會引起關(guān)節(jié)骨重建及退行性變化，也會引起關(guān)節(jié)區(qū)疼痛[7]。TMD疼痛程度與降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)和P物質(zhì)的表達(dá)互相關(guān)聯(lián)。國內(nèi)學(xué)者蔡恒星[10]通過對不同TMD患者關(guān)節(jié)液的分析，探討了氧自由基與TMD不同病理類型間的關(guān)系，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明氧自由基可參與了TMD的發(fā)生發(fā)展，且關(guān)節(jié)滑液中自由基水平可與關(guān)節(jié)局部炎癥程度、病變的活動性及疼痛有關(guān)。

在TMD的骨破壞階段IL-1來自于滑膜巨噬細(xì)胞和關(guān)節(jié)軟骨的軟骨細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，IL-1可用來作為早期骨破壞的檢測物。Kubota等[11]研究提出IL-1和基質(zhì)降解酶(stromelysin)可作為影像檢查不能發(fā)現(xiàn)的早期骨破壞的標(biāo)志物。Stegenga[6]等提出炎性標(biāo)記物如細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素-1，IL-1，TNF-α)在骨關(guān)節(jié)病的軟骨基質(zhì)降解和組織流失中有一定作用，它們主要通過上調(diào)金屬蛋白酶(MMP)基因的表達(dá)和減少軟骨細(xì)胞代償合成通路，導(dǎo)致軟骨降解。在Kubota等[12,13]對骨關(guān)節(jié)病患者及顳下頜關(guān)節(jié)紊亂伴不可復(fù)性關(guān)節(jié)盤移位患者的研究中，細(xì)胞因子(IL-1,IL-6)及活性狀態(tài)MMP均有增加，提示有軟骨降解。沈衛(wèi)等[14]的研究證實(shí)TMD患者關(guān)節(jié)液中MMP-2和MMP-3的表達(dá)水平隨著關(guān)節(jié)病變程度的增加而顯著升高,表明其不僅參與了關(guān)節(jié)組織的病理破壞,且與關(guān)節(jié)破壞程度密切相關(guān),它們在關(guān)節(jié)液中的表達(dá)水平反映了TMD病變的嚴(yán)重程度。Kaneyama等[15]研究發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)液中IL-6的濃度可以反應(yīng)髁突的退行性變化程度。張娟等［16]通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IL-1β啟動并與TNF-α協(xié)同破壞TMJ，TGF-β1在TMJ損傷的修復(fù)中發(fā)揮重要作用。

有研究發(fā)現(xiàn)TMJ關(guān)節(jié)液中炎性介質(zhì)含量過多及其特性、平衡及受體的變化在TMD發(fā)病過程中均起了重要作用[10-12,15,17,18]。骨關(guān)節(jié)病患者TMJ滑膜的細(xì)胞因子及蛋白質(zhì)濃度高于正常人，且發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子與它們的可溶性受體的數(shù)量也不平衡[17]。TMD患者關(guān)節(jié)中細(xì)胞因子及其受體的比例會影響關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)及病理進(jìn)程的預(yù)后。所以，在研究TNF-α,IL-1α,IL-1β,IL-6,IL-8及 MMPs等炎性標(biāo)志物時(shí)，除了關(guān)注它們的濃度外，還應(yīng)注意它們與特異受體及其他介質(zhì)的比例[17]。

顳下頜關(guān)節(jié)液的生化檢測比較靈敏，對影像學(xué)檢查尚不能發(fā)現(xiàn)的未出現(xiàn)明顯關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)器質(zhì)性改變的TMD診斷有提示作用，但關(guān)節(jié)液檢測屬于有創(chuàng)檢查，且穿刺等技術(shù)對醫(yī)生要求較高，臨床推廣難度較大，研究者更希望在血液或尿液中找到針對TMD具有特異性且較靈敏的生化標(biāo)記物。

2.骨更新標(biāo)記物

骨更新生物標(biāo)記物常用在骨質(zhì)疏松癥、骨腫瘤、骨壞死、骨性關(guān)節(jié)病或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷及研究中[19-21]。骨更新標(biāo)記物主要來源于膠原組織碎片，以及成骨細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、破軟骨細(xì)胞新陳代謝時(shí)釋放入血液的酶和蛋白質(zhì)?？衫醚?、尿液、關(guān)節(jié)液測量它們的濃度，用來反應(yīng)軟骨及骨的合成和吸收情況。骨更新標(biāo)記物可判定骨形成和吸收過程的速度，是軟骨及骨早期代謝紊亂的敏感提示。

TMJ由于結(jié)構(gòu)特殊和體積小，使用骨更新標(biāo)記物進(jìn)行檢查有一定難度。血液中的骨更新標(biāo)記物濃度為骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)所有新陳代謝過程的總和。TMJ組織是由含有軟骨樣細(xì)胞的膠原和彈性纖維組成的[22,23]，TMJ組織表面覆蓋著纖維軟骨，而全身其他關(guān)節(jié)則多被透明軟骨覆蓋。透明軟骨基質(zhì)的膠原類型主要為II型膠原，纖維軟骨主要以I型膠原為主，同時(shí)I型膠原也占到骨組織有機(jī)成份的90%。所以，I-型膠原C末端肽(CTX-I)的濃度增加提示TMJ纖維軟骨和骨組織丟失，II-型膠C末端肽(CTX-II)的濃度只能說明關(guān)節(jié)中透明軟骨丟失，對TMJ沒有意義[24-26]。正確評估TMJ軟骨的狀態(tài)需要對多種標(biāo)記物進(jìn)行檢測。Tanimoto等[27]用吡啶諾林(pyridinoline)和脫氧吡啶諾林(deoxypyridinoline)作為標(biāo)記物對TMJ骨關(guān)節(jié)病進(jìn)行診斷，這兩種蛋白質(zhì)是成熟的膠原蛋白分子間連接的組成成份，它們無法在體內(nèi)代謝，通過腎臟排出體外。這些標(biāo)記物存在于TMJ軟骨中，所以可以評估標(biāo)記物的濃度和骨關(guān)節(jié)病嚴(yán)重程度間的關(guān)系。Tanimoto等[27]選擇了12名骨關(guān)節(jié)病患者進(jìn)行此研究，收集受試者的尿液，用高效液相色譜法測量吡啶諾林濃度和吡啶諾林、脫氧吡啶諾林的比值(Pyr/dPyr)，測量結(jié)果與對照組進(jìn)行比較，對比TMJ影像學(xué)檢查，骨關(guān)節(jié)病患者尿液吡啶諾林濃度和Pyr/dPyr值增加明顯。由于X線檢查早期骨改變關(guān)節(jié)內(nèi)病理變化過程與影像檢查具有不一致性，檢測結(jié)果與影像檢查可發(fā)現(xiàn)的骨關(guān)節(jié)病變程度無相關(guān)性。Tanimoto等[27]提出傳統(tǒng)影像檢查結(jié)合骨更新標(biāo)記物檢測有助于鑒別診斷TMJ骨關(guān)節(jié)病。標(biāo)記物檢查在骨關(guān)節(jié)病早期診斷及評估療效方面優(yōu)于傳統(tǒng)影像學(xué)檢查。

3.小結(jié)

綜上所述，TMD是多因素致病疾病，這要求臨床醫(yī)生疾病診斷時(shí)考慮多種因素，盡量采取非侵入性的保守治療[28]。目前，在臨床治療中對大部分患者只采取對癥治療，緩解癥狀。研究疾病的潛在發(fā)病機(jī)理進(jìn)行組織靶向治療是十分必要的，這樣可以阻斷或逆轉(zhuǎn)疾病的病理進(jìn)程。精確的早期診斷是病因治療中治療的第一步，所以，找到TMD特異診斷標(biāo)記物就顯得十分必要。和傳統(tǒng)放射診斷相比，標(biāo)記物診斷可以發(fā)現(xiàn)TMJ組織早期病理變化，并可以作為評價(jià)治療效果的指標(biāo)。骨更新生物標(biāo)記物指示軟骨和骨的分解，可以考慮作為診斷TMD的標(biāo)記物，尤其在診斷骨質(zhì)疏松癥、骨腫瘤、骨壞死、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中表現(xiàn)明顯。但迄今為止，找到的標(biāo)記物檢測TMD比較靈敏但都不是特異的，因?yàn)樗鼈儗θ淼墓歉慕ǘ加兄甘咀饔?。血液中的炎性?biāo)志物濃度也存在同樣的問題。找到能反應(yīng)TMJ軟骨病理變化的可靠特異標(biāo)記物仍需進(jìn)行更深入的研究?？梢酝ㄟ^對TMJ關(guān)節(jié)液的生物學(xué)檢查診斷TMJ炎癥，TMJ關(guān)節(jié)液中神經(jīng)肽、細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素、前列腺素、代謝產(chǎn)物的濃度與關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)內(nèi)的損害程度相關(guān)。國內(nèi)學(xué)者也對TMD生化診斷進(jìn)行了一些研究，例如蔡恒星[10]對TMD患者關(guān)節(jié)液氧自由基的研究，劉俊杰[29]對TMD關(guān)節(jié)滑液硫酸軟骨素含量變化的研究等。在有臨床癥狀但影像學(xué)檢查尚不能檢查出的TMD結(jié)合骨更新標(biāo)記物、炎性標(biāo)記物檢測，可為臨床診斷提供一些信息。

[1]Ahmad M,Hollender L,Anderson Q,et al.Research diagnostic criteria for temporomandibular disorders(RDC/TMD)：development of image analysis criteria and examiner reliability for image analysis[J].Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral RadiolEndod，2009，107(6)：844-860

[2]Milam SB,Schmitz JP.Molecularbiologyof temporomandibular joint disorders：proposed mechanisms of disease[J].J Oral MaxillofacSurg， 1995，53(12)：1448-1454

[3]Stegenga B.Nomenclature and classification of temporomandibular joint disorders.J Oral Rehabil，2010， 37(10)：760-765

[4]Dworkin SF,LeResche L.Research diagnostic criteria for temporomandibular disorders：Review,criteria,examinations and specifications,critique[J].J CraniomandibDisord，1992，6(4)：301-355

[5]Cortés D,Exss E,Marholz C,et al.Association between disk position and degenerative bone changes of the temporomandibular joints：An imaging study in subjects with TMD.Cranio，2011，29(2)：117-126

[6]Stegenga B,de Bont LG,Boering G.Osteoarthrosis as the cause of craniomandibular pain and dysfunction：a unifying concept[J].J Oral MaxillofacSurg，1989，47(3)：269-256

[7]Cairns BE.Pathophysiology of TMD pain-Basic mechanisms and their implications for pharmacotherapy[J].J Oral Rehabil，2010，37(6)：91-410

[8]Fernandes JC,Martel-Pelletier J,Pelletier JP.The role of cytokines in osteoarthritis pathophysiology[J].Biorheology， 2002，39(1-2)：237-246

[9]孫淑貞，汲 平.細(xì)胞因子在顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展[J].口腔頜面修復(fù)學(xué)雜志，2003，4(2)：131-134

[10]蔡恒星,龍 星.顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病滑液氧自由基的檢測及意義[J].中華口腔醫(yī)學(xué)雜志，2003，38(5)：357

[11]Kubota E,Imamura H,Kubota T,et al.Interleukin 1β and stromelysin(MMP3)activity of synovial fluid as possible markers of osteoarthritis in the temporomandibular join[J].t.J Oral MaxillofacSurg， 1997，55(1)：20-28

[12]Kubota T,Kubota E,Matsumoto A,et al.Identification of matrix metalloproteinases(MMPs)in synovial fluid from patients with temporomandibular disorder[J].Eur J Oral Sci，1998，106(6)：992-998

[13]Kubota E,Kubota T,Matsumoto J,et al.Synovial fluid cytokines and proteinases as markers of temporomandibular jointdisease[J].JOralMaxillofacSurg，1998，56(2)：192-198

[14]沈 衛(wèi)，曹向光，焦國良，等.關(guān)節(jié)液中MMP-2和MMP-3含量對顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病診斷的意義[J].口腔頜面外科雜志，2006，16(1)：35-38

[15]Kaneyama K,Segami N,Nishimura M,et al.Importance of proinflammatory cytokines in synovial fluid from 121 joints with temporomandibular disorders[J].Br J Oral Maxillofac-Surg，2002，40(5)：418-423

[16]張 娟，張志光，李宏捷，索明環(huán).小型豬一側(cè)失牙及義齒修復(fù)后TMJ關(guān)節(jié)液中IL-1β、TNF-α、TGF-β1含量的變化[J].中華老年口腔醫(yī)學(xué)雜志，2008，6(3)：167-171

[17]Kaneyama K,Segami N,Sun W,et al.Analysis of tumor necrosis factor-alpha, interleukin-6, interleukin-1beta,soluble tumor necrosis factor receptors I and II,interleukin-6 soluble receptor,interleukin-1 soluble receptor type II,interleukin-1 receptor antagonist,and protein in the synovial fluid of patients with temporomandibular joint disorders[J].Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral RadiolEndod， 2005，99(3)：276-284

[18]Fang PK,Ma XC,Ma DL,et al.Determination of interleukin-1 receptor antagonist,interleukin-10,and transforming growth factor-β1 in synovial fluid aspirates of patients with temporomandibular disorders[J].J Oral MaxillofacSurg,1999,57(8)：922-929

[19]Garnero P.Bone markers in osteoporosis[J].CurrOsteoporos Rep，2009，7(3)：84-90

[20]Wollheim FA.Markers of disease in rheumatoid arthritis[J].CurrOpinRheumatol，2000，12(3)：200-204

[21]DeGroot J,Bank RA,Tchetverikov I,et al.Molecular markers for osteoarthritis：The road ahead[J].CurrOpin-Rheumatol，2002，14(5)：585-589

[22]Singh M,Detamore MS.Biomechanical properties of the mandibular cartilage and their relevance to the TMJ disc[J].J Biomech，2009，42(4)：405-417

[23]Keene DR,Sakai LY,B?chinger HP,et al.Type III collagen can be present on banded collagen fibrils regardless of fibril diameter[J].J Cell Biol，1987，105(5)：2393-2402

[24]Reijman M,Hazes JM,Bierma-Zeinstra SM,et al.A new marker for osteoarthritis：cross-sectional and longitudinal approach[J].Arthritis Rheum，2004，50(8)：2471-2478

[25]Garnero P,Conrozier T,Christagu S,et al.Urinary type II collagen C-telopeptide levels are increased in patients with rapidly destructive hip osteoarthritis[J].Ann Rheum Dis，2003， 62(10)：939-943

[26]Young-Min SA,Cawston TE,Griffiths ID.Markers of joint destruction：Principles,problems,and potential[J].Ann Rheum Dis，2001， 60(6)：545-548

[27]Tanimoto K,Ohno S,Imada M,et al.Utility of urinary pyridinoline and deoxypyridinoline ratio for diagnosis of osteoarthritis at temporomandibular joint[J].J Oral Pathol Med， 2004，33(4)：218-223

[28]Donovan TE,Anderson M,Becker W,et al.Annual review of selected scientific literature：report of the committee on scientific investigation of the American Academy of Restorative Dentistry[J].J Prosthet Dent，2012，108(1)：15-50

[29]劉俊杰，張東升，牟 鴻，等.顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病患者關(guān)節(jié)滑液硫酸軟骨素含量變化及意義[J].山東醫(yī)藥，2005，45(12)：10-12