納洛酮治療晚期癌癥患者阿片類藥物過量15例臨床分析

劉慧龍 李虹義 劉端祺

疼痛在晚期癌癥患者中最常見，也是最迫切需要解決的重要問題。據(jù)統(tǒng)計(jì)約50%～75%的晚期癌癥患者需要進(jìn)行積極止痛治療［1］。20世紀(jì)80年代世界衛(wèi)生組織WHO指出應(yīng)用現(xiàn)有的和為數(shù)有限的藥物解除大部分癌痛患者的痛苦是現(xiàn)實(shí)可行的，并提出通過簡單易實(shí)施的三階梯止痛療法可以有效解除80%以上的癌痛［2］。近年來，弱阿片類藥物在癌痛治療中的作用有所弱化，而強(qiáng)阿片類藥物療效滿意，總體安全性良好，沒有“天花板效應(yīng)”，是治療癌痛最重要的藥物［3］。但隨著控緩釋強(qiáng)阿片類藥物的廣泛應(yīng)用，加之晚期癌癥患者病情復(fù)雜、多變，使得阿片類藥物過量的情況并不罕見［4］。本研究應(yīng)用納洛酮成功救治15例阿片類藥物過量患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 臨床資料 自2003年1月至2011年12月本院應(yīng)用納洛酮救治強(qiáng)阿片類藥物過量15例，所有患者均經(jīng)病理檢查確診為晚期惡性腫瘤。其中男性10例，女性5例；年齡57～79歲，平均年齡65.7歲，中位年齡65歲。最突出疼痛癥狀分別為：骨轉(zhuǎn)移癌所致疼痛6例，原發(fā)、轉(zhuǎn)移性肝癌肝區(qū)疼痛4例，胰腺癌腰背部疼痛2例，宮頸癌盆腔疼痛1例，皮膚轉(zhuǎn)移癌局部疼痛1例，食管癌胸骨后疼痛1例。其中5例接受芬太尼透皮貼劑，6例接受硫酸嗎啡緩釋片，4例接受鹽酸羥考酮緩釋片行止痛治療，并分別應(yīng)用嗎啡注射液、嗎啡即釋片或氨酚羥考酮控制爆發(fā)痛。全組均無臨床確診的腦轉(zhuǎn)移（表1）。

表1 15例患者臨床資料Table1 Clinical characteristics of the patients

1.1.2 阿片類藥物過量的判斷 癌痛治療中阿片類藥物過量發(fā)生率低，正確判斷阿片類藥物過量，是臨床救治成功的關(guān)鍵，否則可能加重癌痛，惡化患者生存質(zhì)量。當(dāng)患者應(yīng)用阿片類藥物過程中出現(xiàn)針尖樣瞳孔，漸進(jìn)性加重的呼吸抑制（呼吸淺慢，＜6次/min），嗜睡直至昏迷，肌肉松弛，皮膚濕冷，少見情況下出現(xiàn)心動過緩和低血壓等癥狀和體征時(shí)，應(yīng)高度警惕阿片類藥物過量。若通過臨床檢查難以判斷是否為阿片類藥物過量，試驗(yàn)性應(yīng)用納洛酮后，上述癥狀和體征明顯緩解或消失，則阿片類藥物過量的診斷可以成立。

1.2 治療方法

一旦診斷或高度懷疑患者阿片類藥物過量，應(yīng)立即停止使用阿片類藥物，去除芬太尼透皮貼劑，同時(shí)給予納洛酮0.2 mg靜脈推注治療，行持續(xù)甲級心電監(jiān)護(hù)，密切監(jiān)測患者生命體征變化。病情未緩解者5～10 min后再次給予納洛酮0.2 mg緩慢靜脈推注，必要時(shí)給予一定疼痛刺激，直至呼吸抑制逐步解除（＞10次/min），瞳孔恢復(fù)正常，神志轉(zhuǎn)清楚，血壓穩(wěn)定。之后酌情給予納洛酮0.2～0.4 mg緩慢持續(xù)靜點(diǎn)，根據(jù)癥狀體征改善情況調(diào)整滴速。救治過程中還應(yīng)注意穩(wěn)妥，不應(yīng)一次使用過大劑量納洛酮，否則過度拮抗阿片類藥物，可能會引發(fā)爆發(fā)痛發(fā)生［5］。

2 結(jié)果

2.1 阿片類藥物過量的主要表現(xiàn)和納洛酮用藥情況

通過分析本組患者阿片類藥物過量主要臨床表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，所有患者均出現(xiàn)瞳孔針尖樣縮??；呼吸均有不同程度抑制，但僅有2例患者血氧飽和度低于90%，有輕度紫紺；所有患者均出現(xiàn)明顯嗜睡（表情淡漠，對外界反應(yīng)差）或淺昏迷狀態(tài)（疼痛反射存在），無患者出現(xiàn)深昏迷；多數(shù)患者全身濕冷，局部皮膚蒼白；4例患者血壓明顯較平時(shí)低，收縮壓＜100 mmHg。

患者經(jīng)納洛酮救治后，上述癥狀均得到明顯緩解或消失。納洛酮救治劑量為0.2～0.8 mg，中位劑量0.4 mg。患者應(yīng)用納洛酮后，瞳孔在數(shù)分鐘后最先恢復(fù)正常，隨后疼痛反射逐漸增強(qiáng)，10～30 min后呼吸抑制逐步改善，血氧飽和度逐漸恢復(fù)正常，加強(qiáng)保暖后體表溫度逐漸回升，血壓則需要1 h以上才能逐漸恢復(fù)至先前水平，一般不需要升壓藥治療。由于臨床多采用緩釋阿片類藥物制劑，需要根據(jù)使用不同藥物劑型繼續(xù)觀察12～24 h，必要時(shí)可持續(xù)泵入少量納洛酮維持治療。

2.2 阿片類藥物劑量和過量時(shí)患者病情狀況

本組患者不同阿片類藥物用藥劑量折合成等效嗎啡片劑量為10～640 mg/d，中位劑量360 mg/d。1例患者首次應(yīng)用硫酸嗎啡緩釋片10 mg后即出現(xiàn)嗜睡、呼吸抑制、瞳孔縮小等明顯過量反應(yīng)，應(yīng)用納洛酮0.2 mg后，上述癥狀和體征逐漸緩解，此前患者從未使用過阿片類藥物，同時(shí)體重較輕，對阿片類藥物高度敏感。其余患者等效嗎啡片劑量均＞160 mg/d，且連續(xù)用藥時(shí)間均超過7 d，通過不斷滴定調(diào)整用藥劑量直至救治時(shí)的水平。

2例應(yīng)用芬太尼透皮貼劑患者（病例1和病例2），發(fā)生阿片類藥物過量12 h之前出現(xiàn)39℃以上的發(fā)熱，且體溫控制不佳。3例原發(fā)和轉(zhuǎn)移性肝癌患者前期止痛治療效果滿意，但近期肝功能指標(biāo)出現(xiàn)不同程度的惡化，臨床考慮肝臟病灶進(jìn)展迅速，導(dǎo)致肝功能受損。有7例患者考慮為神經(jīng)病理性疼痛，之前癌痛控制不佳，在阿片類藥物滴定過程中不斷增加劑量直至出現(xiàn)過量，納洛酮救治成功后，5例患者后續(xù)癌痛控制仍不理想。

全組患者經(jīng)積極救治后，生命體征平穩(wěn)，未發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用納洛酮直接相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，但15例患者中，有11例生存時(shí)間＜3個(gè)月，總中位生存時(shí)間僅為1.9個(gè)月。

3 討論

疼痛是晚期癌癥患者姑息治療的核心內(nèi)容之一，是影響患者生存質(zhì)量的首要因素。近年來，通過國內(nèi)專家艱苦努力，大力推廣WHO三階梯止痛療法，受到廣大臨床工作人員的重視，國內(nèi)癌痛治療取得了長足的進(jìn)步［6］。強(qiáng)阿片類藥物在臨床得到廣泛應(yīng)用，使得大量患者免受癌痛的折磨，生存質(zhì)量得到大幅提升。由于我國特有的歷史背景，臨床醫(yī)生應(yīng)用強(qiáng)阿片類藥物時(shí)，成癮是最大的顧慮。應(yīng)當(dāng)明確的是由于疼痛本身是阿片類藥物的天然拮抗劑，應(yīng)用強(qiáng)阿片類藥物治療癌痛過程中，精神依賴罕見，軀體依賴少見，安全性良好［7］。

但由于晚期癌癥患者病情變化迅速，臟器功能受損常見，這些均增加了止痛治療的復(fù)雜性［8］。還有一些神經(jīng)病理性疼痛患者，強(qiáng)阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果不佳，盲目增加用藥劑量以及合并使用的一些對肝藥酶活性有影響的藥物（如苯妥英鈉、卡馬西平等），均會降低用藥的安全性。臨床中還是不時(shí)可見阿片類藥物過量的情況，但總體程度較輕，對患者預(yù)后影響??；極重度強(qiáng)阿片類藥物中毒，可出現(xiàn)呼吸、循環(huán)衰竭甚至死亡，這種情況在癌痛治療中極少發(fā)生。

臨床中一些病癥的出現(xiàn)可能會干擾對阿片類藥物過量及時(shí)、準(zhǔn)確的診斷［9］。晚期癌癥患者常發(fā)生低血糖癥，較為嚴(yán)重的低血糖癥也可以出現(xiàn)嗜睡至昏迷，皮膚濕冷，呼吸抑制，甚至瞳孔縮小的臨床表現(xiàn)，易誤認(rèn)為阿片類藥物過量，通過檢測血糖水平，鑒別診斷并不困難。腦轉(zhuǎn)移也可以出現(xiàn)呼吸抑制、昏迷等情況，但通常前期會出現(xiàn)頭痛、噴射性嘔吐等與高顱壓相關(guān)的癥狀，可以通過影像學(xué)檢查及時(shí)確診。應(yīng)該注意的是，雖然腦轉(zhuǎn)移不是應(yīng)用阿片類藥物的絕對禁忌癥，但仍需十分小心，認(rèn)真觀察患者病情變化，以免加重腦水腫和呼吸困難，引發(fā)嚴(yán)重不良事件。

臨床常用的阿片類藥物，包括本研究涉及的芬太尼、嗎啡和羥考酮，主要通過肝臟代謝，肝臟功能嚴(yán)重受損，會明顯影響藥物代謝。晚期癌癥患者，尤其是老年、惡病質(zhì)、虛弱的患者臟器功能受損嚴(yán)重，代謝水平低下，更易發(fā)生阿片類藥物在體內(nèi)的蓄積［10-13］。本組患者腫瘤分期晚，一般情況差，預(yù)期生命時(shí)間短，中位生存時(shí)間不足2個(gè)月，應(yīng)用的阿片類藥物劑量相對較高。3例患者阿片類藥物過量在肝功能迅速惡化時(shí)發(fā)生，提示對于晚期腫瘤患者，尤其是腫瘤終末期患者，在確保滿意止痛效果的同時(shí)，應(yīng)密切觀察病情變化。事實(shí)上，多數(shù)癌痛患者阿片類藥物過量呈現(xiàn)一個(gè)逐漸加重的過程，之前會出現(xiàn)程度不同的嗜睡、淡漠的情況，此時(shí)應(yīng)提高警惕，很多情況下及時(shí)下調(diào)劑量是必要的。

芬太尼透皮給藥是口服困難癌痛患者的的合理選擇，作為一種無創(chuàng)、安全的給藥方式，同樣具有良好止痛效果。需要注意的是溫度升高會使芬太尼從透皮貼劑中釋放明顯增加，因此應(yīng)避免貼劑和熱源直接接觸。而體溫身升至40℃時(shí)，血清芬太尼的濃度可能提高大約1/3。用藥過程中應(yīng)積極控制體溫，必要時(shí)調(diào)整用藥劑量［14］。本研究中有2例患者在發(fā)熱后才出現(xiàn)藥物過量，但此時(shí)藥物劑量調(diào)整也存在困難，對貼劑局部進(jìn)行冷敷同樣不是一個(gè)好辦法。

納洛酮治療阿片類藥物過量安全有效。作為特異性阿片類藥物拮抗劑，其競爭性與阿片受體結(jié)合，具有激動或拮抗混合活性，用于逆轉(zhuǎn)阿片類藥物的中樞抑制作用，治療阿片類藥物過量或中毒［15］。通過靜脈給藥作用迅速，2 min起效，但代謝快、持續(xù)時(shí)間短。而臨床常用的阿片類藥物控緩釋制劑居多，作用時(shí)間長，應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際情況，追加或持續(xù)應(yīng)用納洛酮，防止病情反復(fù)［5］。

總之，阿片類藥物過量在癌痛治療中少見，但不罕見，應(yīng)用納洛酮救治安全有效。臨床工作中應(yīng)提高警惕，加強(qiáng)識別、診斷，及時(shí)救治［15］，以免影響患者止痛治療的順利實(shí)施。

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