昆蟲毒素的研究與應(yīng)用

摘要：昆蟲毒素是一類寶貴的藥用資源，具有巨大的開發(fā)利用潛力。綜述了昆蟲毒素的主要活性成分、藥理作用及臨床應(yīng)用進(jìn)展，并對其發(fā)展前景進(jìn)行了展望。

關(guān)鍵詞：昆蟲毒素；活性成分；藥理作用

中圖分類號：９６５．９文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Ａ文章編號：0439－８114（２０12）08－1524-04

昆蟲是地球上種類最多、數(shù)量最大、生長繁殖最快的生物類群［1］。據(jù)估計(jì)，自然界中現(xiàn)存昆蟲種類約１ ０００萬種，其中具有藥用價(jià)值的昆蟲有８００余種［２］。在漫長的進(jìn)化、適應(yīng)環(huán)境、抵御各種生物侵害的過程中產(chǎn)生了多種生物活性物質(zhì)，如昆蟲抗菌肽、昆蟲酶、昆蟲毒素等，這類物質(zhì)具有抗腫瘤、抗病毒、調(diào)節(jié)免疫力等作用［３］。

昆蟲毒素由于其特殊的生理活性，已成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有毒素的昆蟲達(dá)７００多種，其中已鑒定出的毒素有６０多種［４］。如斑蝥中斑蝥素及其衍生物對原發(fā)性肝癌有明顯療效［５，６］。因此，對昆蟲毒素進(jìn)行研究和開發(fā)利用，在醫(yī)藥上具有廣闊的應(yīng)用前景。本文全面綜述了昆蟲毒素的活性成分及藥理作用，并對其開發(fā)前景進(jìn)行了展望。

１昆蟲毒素的成分

１．１神經(jīng)毒素

昆蟲中的神經(jīng)毒素能結(jié)合昆蟲和哺乳動(dòng)物的傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng)的受體、遞質(zhì)和離子通道，對其覓食和抵御敵害具有重要作用。目前從蝎毒中鑒定了許多作用于鈉離子通道的毒素。如從蝎毒中分離出一類由６０～７０個(gè)氨基酸殘基組成的單鏈神經(jīng)毒素（Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃ ｐｏｌｙｐｅｐ－ｔｉｄｅｓ）［７］。

１．２多肽類

目前研究較多的主要是蜂毒。其成分主要是蜂毒肽，是一種由２６個(gè)氨基酸殘基組成的、分子量為２ ８４０的多肽溶血毒［８］。另外，螞蟻用毒素捕獲獵物、自我防御和相互交流過程中分泌具有溶血活性和細(xì)胞毒性的抗菌肽［９］。

１．３酶類

已知存在于昆蟲毒素中的酶有磷脂酶（ＰＬＡ）、透明質(zhì)酸酶、酸性磷酸酶、酯酶與脂酶、α－葡萄糖苷酶、β－半乳糖苷酶等，其中以磷脂酶和透明質(zhì)酸酶最為普遍［１０］，磷脂酶Ａ２幾乎存在于所有的昆蟲毒素中，如Cｏｓｔａ等［１１］首次報(bào)道了蜜蜂的磷脂酶Ａ２，其分子量為１８ ５００，由１２８個(gè)氨基酸殘基組成，有１２個(gè)半胱氨酸殘基，由６對二硫鍵相聯(lián)［１２］。而透明質(zhì)酸酶是昆蟲毒素中普遍存在的另一種酶，它能水解細(xì)胞核纖維間的透明質(zhì)酸，從而使皮膚、微血管等組織喪失粘結(jié)能力。從蜜蜂毒液中分離出的透明質(zhì)酸酶由３４９個(gè)氨基酸組成，包括４個(gè)半胱氨酸，其序列上存在３個(gè)可能的Ｎ糖基化位點(diǎn)［１３］。

１．４萜類

萜類物質(zhì)在斑蝥類和蟻類昆蟲中較為豐富，主要成分為單萜類防御物質(zhì)，常見的如斑蝥素、蟻酸等。１８１０年法國藥學(xué)家Ｒｏｂｉｑｕｅｔ從綠芫菁（Ｌｙｔｔａ ｖｅｓｉｃａｔｏｒｉａ）中首次得到斑蝥素晶體。１９１４年由Ｇａｄａｍｅｎ證實(shí)了斑蝥素的結(jié)構(gòu)為外型－１，２－順－二甲基－３，６－氧橋六氫化鄰苯二甲酸酐。

１．５生物活性胺

生物活性胺類毒素主要是腎上腺素、去甲腎上腺素等，它們與皮的軟化或硬化有關(guān)，也是神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)，或具有類激素作用。如蜜蜂毒液中含有多巴胺、去甲腎上腺素［１２］；馬蜂毒中含有５－羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺。另外，陳曉鳴等［３］報(bào)道了隱翅蟲素是一類酰胺類化合物，存在于隱翅蟲科血淋巴中，屬于該類昆蟲的防御物質(zhì)。

２昆蟲毒素的藥理作用

２．１抗腫瘤作用

大量研究證明蜂毒具有抗腫瘤作用。Ｈｗａｎｇ等［１４］的研究表明，蜂毒能夠誘導(dǎo)人骨肉瘤細(xì)胞系ＭＧ－６３細(xì)胞凋亡并抑制ＣＯＸ－２蛋白的表達(dá)。Ｓａｉｎｉ等［１５］發(fā)現(xiàn)蜂毒素裂解人單核細(xì)胞性白血病細(xì)胞Ｕ９３７是通過激活內(nèi)源性磷脂酶Ｄ而致；此外，蜂毒對ＨＬ６０細(xì)胞和Ｈｅｌａ細(xì)胞有殺傷作用［１６，１７］；Ｈａｒａｄａ等［１８］的研究還表明，蜂毒參與抗腫瘤Ｔ細(xì)胞的應(yīng)答，有望成為抗腫瘤Ｔ細(xì)胞免疫療法的靶分子。

斑蝥素的抗腫瘤作用顯著，特別是對原發(fā)性肝癌的療效較好。據(jù)報(bào)道，斑蝥素能夠誘導(dǎo)人高轉(zhuǎn)移卵巢癌ＨＯ－８９１０ＰＭ細(xì)胞發(fā)生凋亡，其分子機(jī)制與ＮＦ－κＢ（Ｐ６５）、Ｃａｓｐａｓｅ－３的表達(dá)下調(diào)及ＦＡＫ酪氨酸磷酸化水平下調(diào)有關(guān)［１９］；斑蝥素促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡還與斑蝥素是蛋白磷酸酶抑制劑有關(guān)［２０］；蛋白磷酸酶可使抑癌蛋白ｐ５３去磷酸化失活，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤生長［２１］。斑蝥素對人肺癌Ａ５４９細(xì)胞的周期阻滯作用，可能是通過調(diào)節(jié)ｃｙｃｌｉｎＢ１、ｐ２１、ｓｕｒｖｉｖｉｎ、ＥＲＫ１／ＥＲＫ２、ｐｈｏｓ－ＥＲＫ１／ｐｈｏｓ－ＥＲＫ２等蛋白的表達(dá)或改變活性引起Ｇ２／Ｍ期阻滯［２２］。

２．２抗炎鎮(zhèn)痛作用

具有抗炎鎮(zhèn)痛作用的昆蟲毒素主要是蜂毒。蜂毒中的單體多肽是抗炎的主要成分，它具有類激素一樣的作用，但無激素的不良反應(yīng)［２３］。全蜂毒、溶血毒多肽、神經(jīng)毒多肽、肥大細(xì)胞脫粒多肽均能刺激人體垂體－腎上腺系統(tǒng)，使皮質(zhì)激素釋放增加而產(chǎn)生抗炎作用。Lariviere等［２４］的研究表明，蜂毒鎮(zhèn)痛作用也特別顯著，尤其是對慢性疼痛更為有效。蜂毒肽對前列腺素合成酶的抑制作用是吲哚美辛的７０倍，故有較好的鎮(zhèn)痛抗炎作用，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的４０％，是安替比林的６８倍，鎮(zhèn)痛作用的持續(xù)時(shí)間亦較長，但無水楊酸類對消化道的刺激和甾體類的免疫抑制作用［２５］。

２．３免疫調(diào)節(jié)作用

王忠等［２６］給７８周齡以上的老齡小鼠腹腔注射２５％蟻液０．５ ｍＬ，用藥２～４周后發(fā)現(xiàn)，蟻液能使淋巴細(xì)胞絕對值Ｅα、Ｅｔ花環(huán)形成及ＡＮＡＥ陽性細(xì)胞增加。說明蟻液是良好的細(xì)胞免疫興奮劑，同時(shí)該制劑能使小鼠的胸腺、脾臟等器官增生、發(fā)育；使血液的白細(xì)胞、溶菌酶增加，提高了巨噬細(xì)胞吞噬功能，促進(jìn)了非特異性免疫體系。高連臣［２７］研究了蜂毒對Ｔ淋巴細(xì)胞亞群的影響，結(jié)果表明，蜂毒對Ｔ淋巴細(xì)胞亞群起著雙向調(diào)節(jié)作用，不管向哪個(gè)方向偏離，都呈現(xiàn)出回歸正常范圍的趨勢，而對Ｔ淋巴細(xì)胞亞群處于正常范圍的患者影響不大，認(rèn)為蜂毒是理想的免疫調(diào)節(jié)劑。還有研究表明，斑蝥素對免疫系統(tǒng)存在一定的影響，去甲斑蝥素顯著抑制體外刺激因子ＣｏＡ或脂多糖（ＬＰＳ）引起的小鼠淋巴細(xì)胞的增殖及混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)［２８］。

２．４抗菌、抗病毒作用

云月利等［２９］研究了斑蝥素對部分植物病原菌的抑菌活性，結(jié)果顯示５００ ｍｇ／Ｌ的斑蝥素溶液對所測的９種植物病原細(xì)菌無抑制作用，對所測的８種植物病原真菌中的６種有明顯抑制作用，說明斑蝥素對某些常見植物病原真菌的菌絲生長和菌核萌發(fā)具有抑制作用。有研究表明，蜂毒能抑制２０～３０種革蘭氏陽性和陰性病原微生物的生長繁殖，并能對抗對青霉素耐藥的金黃色葡萄球菌，還能增強(qiáng)磺胺類和青霉素類藥物的抗菌能力［３０］。近年來有研究表明其對某些病毒亦有抑制作用。Ｗａｃｈｉｎｇｅｒ等［３１］評估了蜂毒素在亞中毒劑量時(shí)，對ＨＩＶ－１在急性感染細(xì)胞中的復(fù)制和基因表達(dá)的影響，分析表明蜂毒素對細(xì)胞相關(guān)病毒產(chǎn)物的作用是降低ｇａｇ抗原和ＨＩＶ－１ ｍＲＮＡｓ的水平。而含報(bào)告基因（由ＨＩＶ長末端重復(fù)序列ＬＴＲ驅(qū)動(dòng)）的質(zhì)粒一過性轉(zhuǎn)染試驗(yàn)顯示，蜂毒素對ＨＩＶ ＬＴＲ的活性有直接的抑制作用；用表達(dá)蜂毒素的逆轉(zhuǎn)錄病毒質(zhì)粒定轉(zhuǎn)染的人細(xì)胞中ＨＩＶ ＬＴＲ的活性也減低，說明蜂毒素通過抑制ＨＩＶ－１基因的表達(dá)而抑制ＨＩＶ ＬＴＲ的細(xì)胞相關(guān)性產(chǎn)物［３１］。

３昆蟲毒素的臨床應(yīng)用

３．１治療腫瘤

孫偉芬等［３２］觀察斑蝥酸鈉注射液治療晚期癌癥４８例，結(jié)果表明，輕、中、重度疼痛緩解率分別為１００．００％，８０．９５％，５０．００％；生活質(zhì)量評分提高者占９１．６７％，其中提高＞１０分者達(dá)７５.00％；ＫＰＳ評分提高者占９１．６７％，其中提高＞２０分者達(dá)７７．０８％；治療前后外周血的白細(xì)胞變化（上升）差異有顯著性。表明斑蝥酸鈉注射液在提高晚期癌癥患者的生活質(zhì)量，緩解疼痛方面有較好的療效。此外，有人將螞蟻提取的口服液應(yīng)用于肝癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)能提高患者生存質(zhì)量，延長存活時(shí)間，明顯減輕放療、化療的不良反應(yīng)，且抑癌率達(dá)到３８.00％［３３］。

３．２治療風(fēng)濕病及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

據(jù)嚴(yán)序炳等［３４］的報(bào)道，應(yīng)用蜂毒注射液治療８６例風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，１個(gè)月為１個(gè)療程，１個(gè)療程后臨床顯效１８例，有效４９例，無效１９例，總有效率為７７．９％。

３．3治療艾滋病

蜂毒的優(yōu)勢是可以直接從內(nèi)部抑制艾滋病病毒的產(chǎn)生［３５］。德國采用蜂毒破壞病人體內(nèi)艾滋病病毒的促進(jìn)劑對病毒轉(zhuǎn)錄，從而根除病毒擴(kuò)散體系。研究證明，蜂毒可減少７０％基因轉(zhuǎn)錄，使病毒的產(chǎn)生減少９９％。

４昆蟲毒素的應(yīng)用前景

迄今為止，人類使用的藥物絕大多數(shù)來自植物。而昆蟲是地球上種類最多的生物，其種類約占自然界中生物種類的４／５以上。昆蟲毒素是受人矚目的發(fā)現(xiàn)新藥物的潛在領(lǐng)域，昆蟲毒素在藥物上具有很廣闊的應(yīng)用前景。現(xiàn)階段昆蟲毒素的研究方式也由廣泛篩選轉(zhuǎn)向?qū)Χ舅氐某煞?、結(jié)構(gòu)、藥理進(jìn)而提取、人工合成或通過生物技術(shù)來生產(chǎn)醫(yī)藥昆蟲毒素的研究。昆蟲毒素雖已在治療癌癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、乙肝等疑難雜癥方面取得了一定進(jìn)展，從蜜蜂和斑蝥等昆蟲的開發(fā)中也研制出了一大批治療藥物，但從總體上看，目前我國昆蟲毒素研究開發(fā)還不夠深入。一是對昆蟲毒素的活性成分研究不多，僅局限于斑蝥、蜜蜂幾種昆蟲；二是昆蟲毒素藥理作用的研究還不夠全面，多數(shù)是關(guān)于抗癌、抗病毒等方面的研究。三是對有毒昆蟲的開發(fā)利用還偏少。因此昆蟲毒素作為藥物開發(fā)利用將成為藥物學(xué)研究的熱點(diǎn)，有可能導(dǎo)致新藥研究的重大突破。

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