重視肝硬化患者心肺功能狀況的評估

作者單位：100044北京市　北京大學(xué)人民醫(yī)院消化科

作者簡介：劉玉蘭,女，52歲，醫(yī)學(xué)博士，教授,主任醫(yī)師,博士生導(dǎo)師。北京大學(xué)第二臨床學(xué)院(人民醫(yī)院)科研副院長，消化科主任，中華醫(yī)學(xué)會消化學(xué)會常委。E-mail：liuyulan@pkuph.edu.cn

（收稿：2015-06-29）

Cardiac and pulmonary functions in patients with liver cirrhosis

Liu Yulan

【Key words】　Liver cirrhosis；Cirrhotic cardiomyopathy；Hepatopulmonary syndrome；Portopulmonary hypertension

【Author’s address】　Department of Gastroenterology，People’s Hospital，Peking University，Beijing 100044, China. E-mail：liuyulan@pkuph.edu.cn

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.05.001

病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病和自身免疫性肝病的發(fā)病率持續(xù)增高，使得肝硬化在我國的發(fā)病率居高不下。對于終未期肝硬化患者，各種治療仍局限于危及生命的并發(fā)癥的對癥治療，如消化道出血、肝腎綜合征和肝性腦病等，這些治療雖然對延長患者的生存時間有很大的幫助，但這些患者的生活質(zhì)量仍非常低。然而，與這些患者生活質(zhì)量息息相關(guān)的心肺功能異常因癥狀隱匿而得不到應(yīng)有的關(guān)注。雖然肝移植有望能從根本上解決問題，但受種種條件的制約，廣泛開展仍較困難。同時，肝移植前對心肺功能的評估對手術(shù)及預(yù)后亦非常重要。

1　重視肝硬化患者心功能改變

早在1953年，Kowalski et al就發(fā)現(xiàn)肝硬化患者存在循環(huán)功能異常：心輸出量增加和外周血管阻力降低，這些結(jié)論在隨后的研究中被證實，終末期肝硬化患者均存在著明顯的血流動力學(xué)異常 [1]。出現(xiàn)這一現(xiàn)象的根本原因是肝硬化患者由于肝臟病變和肝功能減退，對血管活性物質(zhì)的滅活作用減低，擴(kuò)血管物質(zhì)在血液中比例升高和外周血容量不足等原因，呈現(xiàn)血管阻力下降，組織氧利用率下降，心排出量增加。具體的發(fā)病機(jī)制目前仍不十分清楚，重要的血管擴(kuò)張物質(zhì)包括一氧化氮（NO）、腎上腺髓質(zhì)素、利鈉肽、二氧化硫、內(nèi)皮素、內(nèi)源性大麻素等 [2]。此外，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活也起著重要的作用 [3]。

肝硬化患者血流動力學(xué)、激素和內(nèi)分泌系統(tǒng)的變化可導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，稱為肝硬化性心肌?。–irrhotic cardiomyopathy，CCM）。在臨床上，CCM表現(xiàn)為心輸出量增加，內(nèi)臟血流量增加，全身血管阻力降低，輕度心動過速，平均動脈壓降低，血管收縮反應(yīng)下降，心室舒張和/或收縮功能受損等變化 [4]。雖然很早就有人描述肝硬化患者的心臟改變，但一直被歸于酒精性心肌損害。近20年來，在非酒精所致肝硬化可顯示出同樣的心臟損害特征被確定后，“CCM”這一術(shù)語才被廣泛應(yīng)用 [5]。CCM組織形態(tài)學(xué)改變包括心肌肥大、細(xì)胞間質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)水腫、細(xì)胞損傷等。心臟結(jié)構(gòu)改變包括左心房增大，左心室肥大、擴(kuò)張，左心室壁廣泛增厚，且對室間隔壁的影響超過游離壁 [6]。在早期，雖然收縮和舒張功能減退，但由于基礎(chǔ)心輸出量的增加，所以心功能的異常往往被忽視，使許多患者得不到重視。心臟電生理方面異常表現(xiàn)為QT間期延長，這種延長主要是由心臟電機(jī)械分離所致，且與肝硬化患者的Child分級及預(yù)后相關(guān) [7]。同時，肝硬化患者心率對藥物及電生理刺激反應(yīng)不敏感，為其基本特征表現(xiàn) [8]。

2　重視肝硬化患者肺功能異常

相對于CCM，醫(yī)生們對肝硬化患者呼吸系統(tǒng)的改變并不陌生。Kennedy早在1977年就提出了肝肺綜合征（Hepatopulmonary syndrome，HPS）這一概念 [9]。HPS的特征性表現(xiàn)為：原發(fā)性肝病、肺內(nèi)血管擴(kuò)張和動脈氧合不足所構(gòu)成的三聯(lián)征。HPS的病機(jī)不清。盡管這些臨床表現(xiàn)在一些非肝硬化及非門脈高壓患者身上可以發(fā)現(xiàn)，但絕大多數(shù)發(fā)生在肝硬化并發(fā)門脈高壓患者 [10]。在前文提及的肝硬化肝功能不全對血管活性物質(zhì)滅活減少，并可通過異常吻合的側(cè)支血管直接進(jìn)入體循環(huán)，作用于肺內(nèi)血管可造成肺血管擴(kuò)張和肺臟充血 [11]。同時，縮血管物質(zhì)減少或肺內(nèi)血管床對內(nèi)源性血管收縮物質(zhì)的敏感性下降，交感神經(jīng)興奮，CCM所致心輸出量增加的高動力狀態(tài)均成為HPS重要的病理生理改變。在肝硬化時，可并發(fā)肺內(nèi)動-靜脈瘺和胸膜蜘蛛痣，可使肺動脈血流未經(jīng)氣體交換，直接分流入肺靜脈。以上這些情況均可導(dǎo)致病人出現(xiàn)明顯的低氧血癥。引起HPS低氧血癥的因素遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止這些，現(xiàn)今任何一種單一因素均無法解釋HPS的病理變化，可能為多種因素共同作用的結(jié)果 [12]。

另一個肝硬化的肺臟病理表現(xiàn)-“肺動脈高壓”則常常被忽視。在全身高血流動力學(xué)變化及全身血管擴(kuò)張的狀況下，肺動脈也存在血流增加，引發(fā)肺血管收縮，繼而肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增生，導(dǎo)致肺血管壁重塑，從而使血管阻力增加而產(chǎn)生肺動脈高壓，這種在門脈高壓基礎(chǔ)上發(fā)生的肺動脈高壓被稱為門脈性肺動脈高壓（Portopulmonary hypertension, POPH）。在這個病理過程中，血管重塑為最重要的病理發(fā)病基礎(chǔ) [13]。除門脈高壓外，POPH與其它原因所致的肺動脈高壓的臨床表現(xiàn)并無明顯的區(qū)別。因此，直至1998年WHO將其獨立命名前一直歸為繼發(fā)性肺動脈高壓。輕中度POPH患者一般無明顯的癥狀和體征，重度POPH患者病情會很快惡化，導(dǎo)致右心功能衰竭，出現(xiàn)相應(yīng)的病理生理表現(xiàn)。雖然POPH主要發(fā)生在門靜脈高壓癥患者，但肺動脈高壓的嚴(yán)重程度與門靜脈壓力和肝功能不全等級等并無明顯的相關(guān) [20]。

3　關(guān)注CCM、HPS和POPH的危害

3.1被忽略的CCM CCM發(fā)病率并不低。王愛魚等對96例肝硬化患者尸檢顯示，72%存在相應(yīng)的心臟改變 [14]，國外也有相似的報導(dǎo)。在CCM早期，雖然心收縮和舒張功能減退，但由于基礎(chǔ)心輸出量的增加，心功能的異常往往被忽視，使許多患者得不到重視。CCM不但與患者生活質(zhì)量、肝移植成功率和預(yù)后密切相關(guān)外，還與一些重要的并發(fā)癥有關(guān)。一些研究顯示，CCM是肝腎綜合征（Hepatorenal syndrome，HRS）重要的發(fā)病因素 [15]，近20%肝硬化患者會發(fā)生HRS。HRS發(fā)病的主要因素是循環(huán)衰竭、外周和腎臟的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)異常。CCM因為有效循環(huán)血容量減少，反射性引起交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮性增高，使入球小動脈收縮，腎素的合成和分泌增多，致腎小球濾過率下降，誘發(fā)功能性腎功能衰竭。Ruiz-del-Arbol et al發(fā)現(xiàn)，在肝硬化并發(fā)自發(fā)性腹膜炎患者中伴有腎功能不全者心輸出量較無腎功能不全者明顯減少，在控制了腹膜感染后，這些患者的心輸出量仍較低 [16]，其它的一些研究也證實了CCM與HRS密切相關(guān)。這些研究顯示了肝硬化患者心功不全與腎功不全的相關(guān)性，被稱為“心-腎綜合征” [17]。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）是治療門脈高壓的重要方式。TIPS顯著改變了全身血流動力學(xué)狀況，使心臟前負(fù)荷明顯增加，從而加重了患者循環(huán)功能衰竭，在伴發(fā)CCM時對心臟的風(fēng)險明顯增加 [18]。肝移植作為肝硬化最終的治療手段，但移植過程中的麻醉、機(jī)械通氣和手術(shù)創(chuàng)傷等對心功能都會造成嚴(yán)重的考驗，CCM則增加手術(shù)風(fēng)險。

因為存在心輸出量增加會掩蓋病情變化，因此對于CCM心臟功能的正確評估非常重要。然而，目前還沒有公認(rèn)或可靠的評估方式。我們的一項研究顯示CCM心臟舒張功能減低與肝功能損害程度、病程、門靜脈壓力有關(guān),而與腹水量無明顯的相關(guān)性 [19]。Hansen et al研究顯示心電圖上校正的QT間期（QT c）延長是預(yù)后差的一個重要標(biāo)志 [20]。Rabie RN et al的研究顯示，心臟E/A<1是預(yù)測TIPS后病死率的一個敏感指標(biāo) [21]。Fouad et al在197例接受肝移植術(shù)患者6個月內(nèi)，試圖發(fā)現(xiàn)監(jiān)測心臟病發(fā)病的某些指標(biāo)，但通過多變量分析顯示胸部X線、心電圖，超聲心動圖、冠脈造影、肺動脈壓測定和 99mTc-MIBI顯象均不能單獨預(yù)測心臟并發(fā)癥的發(fā)生 [22]。因此，對于肝移植前心臟評估還有待于進(jìn)一步研究，且需要臨床與影像學(xué)和電生理學(xué)等多學(xué)科之間的協(xié)作來完成。

通過前述的CCM發(fā)病機(jī)制，可以了解到肝硬化患者外周血管呈擴(kuò)張狀態(tài)。因此，血管擴(kuò)張劑等降低后負(fù)荷的治療方法受到了限制。因為內(nèi)源性NO在發(fā)病中起著重要作用，因此硝基類擴(kuò)血管藥物如硝普鈉基本無效。β受體拮抗劑能縮短部分患者的QT間期，改善高血流動力學(xué)狀態(tài)，同時也是降低門脈壓力的有效藥物 [23]，但有嚴(yán)重心力衰竭時應(yīng)注意其負(fù)性肌力作用。

3.2及早關(guān)注HPS和POPH　HPS發(fā)生在5%～30%肝硬化患者 [24]。Schenk et al進(jìn)行的一項前瞻性研究表明HPS是肝硬化患者預(yù)后不良的獨立預(yù)測因素，非HPS患者的中位生存期是HPS患者的3.8倍。此外，HPS的嚴(yán)重程度也對患者的生存有顯著影響，特別在Child-Pugh C級肝硬化患者中尤為明顯 [25]。HPS起病隱匿，早期只表現(xiàn)為呼吸困難或無癥狀。約有25% HPS患者由平臥到直立的過程中會出現(xiàn)低氧血癥或氣短。當(dāng)患者出現(xiàn)這些表現(xiàn)時，應(yīng)高度警惕HPS的發(fā)生 [26]。HPS還可出現(xiàn)發(fā)紺、呼吸困難、杵狀指（趾）、仰臥呼吸等表現(xiàn)。進(jìn)行性呼吸困難是肝肺綜合征最常見的肺部癥狀，發(fā)紺是惟一可靠的臨床體征，仰臥呼吸、直立性缺氧是HPS最具特征性的表現(xiàn)。血氣分析為診斷本病所必需，在沒有原發(fā)心肺疾患的肝病患者如出現(xiàn)較明顯的低氧血癥則提示肝肺綜合征這一診斷。目前，HPS尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，通常認(rèn)為符合下列條件時可以診斷：1.存在急、慢性肝臟疾病，肝功能障礙不一定很明顯；2.無原發(fā)性心肺疾病，X線胸片正?；蛴虚g質(zhì)結(jié)節(jié)狀陰影；3.肺氣體交換異常，有或無低氧血癥，肺泡-動脈氧梯度大于15 mmHg；4.對比增強(qiáng)超聲心動掃描、肺灌注掃描和（或）肺血管造影存在肺血管擴(kuò)張和（或）肺內(nèi)血管短路；5.直立位缺氧、氣短、發(fā)紺，肺骨關(guān)節(jié)病 [27]。

HPS嚴(yán)重影響肝硬化患者的生活質(zhì)量，目前尚無確切有效的治療藥物，慢性缺氧與HPS患者病死率密切相關(guān) [28]。因此，對于無論是在靜息或是在運動狀態(tài)下血PaO 2<60 mmHg的患者都應(yīng)給予適當(dāng)?shù)奈酢身椥〉臒o控制的隨機(jī)試驗顯示，大蒜可以改善HPS患者PaO 2水平 [29]。一系列的研究及病例報告顯示TIPS可改善肝肺綜合征患者的氧合作用，改善PaO 2、肺泡動脈氧分壓差和呼吸困難癥狀，但由于目前有效證據(jù)尚不充分，TIPS還不被推薦用于HPS的治療 [30]。肝移植是最有效的治療HPS的方法，超過80%伴有嚴(yán)重低氧血癥的患者得到顯著改善 [31]。其它有效的治療方式還有待于進(jìn)一步研究。

POPH發(fā)病率較低，但危害較大。國外報導(dǎo)的POPH發(fā)病率為2%～5%，中位年齡為50歲，診斷后中位生存時間僅為6個月，平均生存時間為15個月，5 a生存率僅為10%左右 [32]。對于主訴有靜息或運動時呼吸困難的門靜脈高壓患者，應(yīng)評價其是否存在POPH。多普勒超聲心動圖可直接檢測右心室和右心房的收縮壓力梯度，估算出收縮期肺動脈壓（SPAP）。在正常情況下，SPAP≤30 mmHg，從出現(xiàn)三尖瓣返流至返流血流速度達(dá)峰值的時間（PAT）＞120 ms。如果SPAP≥40 mmHg伴或不伴PAT＜100 ms時均提示有POPH存在，應(yīng)行肺動脈導(dǎo)管檢查 [33]。POPH的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：平均肺動脈壓（MPAP）＞25 mmHg（靜息時）或＞30 mmHg（運動時），同時肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）＜15 mmHg，肺血管阻力（PVR）＞240 dyne. s.cm -5，并排除其它原因?qū)е碌姆蝿用}高壓。

目前，POPH尚無特別有效的治療辦法。依前列醇（Epoprostenol）靜脈使用可降低PVR和MPAP，增加心輸出量，改善患者呼吸困難等癥狀，是目前治療POPH的經(jīng)典方法，但該藥不穩(wěn)定、半衰期短，需長期置管靜脈持續(xù)滴注給藥，從而容易引起感染、血栓形成等并發(fā)癥。波生坦（Bosentan）是一種特異性、競爭性的雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，可舒張肺動脈，改善患者血液動力學(xué)和運動耐量。此外，吸入NO、口服磷酸二醋酶抑制劑和L-精氨酸對POPH患者的治療亦有一定的效果。肝移植是治療POPH最有效的方法，但并非所有POPH患者均適宜進(jìn)行肝移植手術(shù)。當(dāng)PAP＞35 mmHg時，可明顯增加術(shù)后病死率 [34]。美國肝病學(xué)會和美國移植學(xué)會2013實踐指南指出：肝移植候選人群應(yīng)該通過常規(guī)的超聲心動圖檢查排除POPH。右心室收縮壓≥45 mmHg是行右心心導(dǎo)管插入術(shù)檢查的指征。建議有潛在POPH的受者應(yīng)該由肺或心臟病專家評估，應(yīng)用血管擴(kuò)張劑治療（多巴酚丁胺應(yīng)激試驗）。對藥物治療有應(yīng)答，即MPAP降低至≤35 mmHg者，可以行肝移植。

總之，對于肝硬化患者，我們除應(yīng)關(guān)注消化道出血、肝腎綜合征、肝性腦病等常見并發(fā)癥外，同樣要重視患者心肺功能的損害，這些損害不但影響患者的生活質(zhì)量，且與患者病死率及預(yù)后密切相關(guān)。