豬肥胖癥候選基因FTO的表達(dá)研究

摘 要 FTO基因是近年發(fā)現(xiàn)的一個(gè)與肥胖密切相關(guān)的基因。結(jié)合FTO基因已有的研究結(jié)果，可將其作為豬的肥胖癥候選基因來探討其與豬肥胖發(fā)生聯(lián)系的途徑、形式以及影響機(jī)制，從而為豬的生長(zhǎng)調(diào)控提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞 FTO；豬；肥胖

中圖分類號(hào) S858 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1673-9671-(2012)062-0209-01

肥胖癥易感基因（fat mass and obesity associated gene， FTO）最早在鼠類并趾突變體上發(fā)現(xiàn)，但直到2007年才由Frayling等鑒別出其與肥胖的聯(lián)系。近年來對(duì)肥胖的發(fā)生發(fā)展原理及相應(yīng)防治機(jī)制的國(guó)內(nèi)外研究非常多，隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展使得人類對(duì)肥胖發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)和研究更為深入，大量的研究證明從基因分子水平研究脂肪的形成和干預(yù)機(jī)制不容忽視，因此FTO基因越來越受到人們的關(guān)注。了解正常、變異、敲除FTO基因后的機(jī)體分別與肥胖具體如何相關(guān)，可幫助認(rèn)識(shí)肥胖癥發(fā)生發(fā)展的新途徑，有助于進(jìn)一步預(yù)防和治療肥胖提供幫助，并最終應(yīng)用于整個(gè)肥胖癥防治領(lǐng)域。關(guān)于FTO的調(diào)控在人類和嚙齒動(dòng)物方面的研究已取得一定進(jìn)展，人們關(guān)注各種因素與FTO單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）以及表達(dá)方面的相互作用，以期能解釋FTO和肥胖發(fā)生的生理學(xué)機(jī)制，豬方面的報(bào)道比較有限，但也涉及到了基因和蛋白層面的表達(dá)研究。

1 豬FTO基因定位和基因結(jié)構(gòu)

豬FTO基因定位在6號(hào)染色體上，這一染色體區(qū)域被認(rèn)為是調(diào)控許多脂肪性狀的數(shù)量性狀位點(diǎn)的區(qū)域。豬FTO（Gen Bank NM001112692）的cDNA全長(zhǎng)2848bp，該序列與人和小鼠的cDNA序列同源性分別為88％和83％，且具有高度保守性。

2 豬FTO基因在中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布及表達(dá)

利用熒光定量PCR技術(shù)檢測(cè)豬腦組織一些重要區(qū)域（大腦皮層，小腦和海馬）FTO基因表達(dá)的情況，發(fā)現(xiàn)FTO在這些核團(tuán)中豐度很高，且在大腦皮層和小腦中FTO基因的表達(dá)會(huì)隨著個(gè)體生長(zhǎng)而改變。考慮到小腦是與食欲調(diào)節(jié)相關(guān)的重要中樞器官，上述結(jié)果提示了FTO在中樞中可能通過對(duì)攝食的調(diào)節(jié)而影響個(gè)體的能量平衡。

郭兵研究發(fā)現(xiàn)FTO mRNA在梅山豬海馬的錐體細(xì)胞層中有著廣泛的分布但在膠質(zhì)細(xì)胞中基本未見表達(dá)，這與嚙齒動(dòng)物相關(guān)的研究結(jié)果相符。海馬作為調(diào)節(jié)能量代謝的重要的中樞器官，一些與能量代謝相關(guān)的酶和激素在海馬中有廣泛的表達(dá)，海馬還接受外周反饋的信號(hào)，進(jìn)而調(diào)整相關(guān)神經(jīng)肽的分泌對(duì)機(jī)體能量代謝進(jìn)行調(diào)控。FTO mRNA在豬海馬中的廣泛表達(dá)提示了FTO基因?qū)δ芰看x可能有一的調(diào)節(jié)作用，這樣的推斷與已有的有關(guān)FTO功能的研究進(jìn)展是相符的。

3 FTO基因的作用

最早在人群中發(fā)現(xiàn)的FTO風(fēng)險(xiǎn)基因攜帶者表現(xiàn)出食欲和攝食量的增加，更頻繁的飲食失控和對(duì)高脂飲食的偏好，即使在低能量負(fù)荷下，進(jìn)食量也高于非攜帶者。但FTO基因的表達(dá)位點(diǎn)中，在表達(dá)促進(jìn)食欲的肽（如β-內(nèi)啡肽和NPY等）的同時(shí)，也表達(dá)減少食欲的肽類（如α-MSH），推測(cè)FTO基因可能在中央攝食環(huán)路中起作用。

動(dòng)物研究顯示高能量喂養(yǎng)可以上調(diào)FTO基因的表達(dá)，而禁食下調(diào)了FTO基因的表達(dá)。提示FTO基因可能通過對(duì)成脂功能的調(diào)節(jié)，最終導(dǎo)致肥胖的發(fā)生。

關(guān)于FTO與能量消耗之間是否存在關(guān)聯(lián)的研究也從未停止。Fischer等第一次直接證明了FTO基因在通過能量消耗控制的能量平衡中的功能相關(guān)性。通過抑制小鼠的FTO基因，小鼠表現(xiàn)為體型瘦小，生長(zhǎng)遲緩，其體脂含量和瘦體重降低，體脂含量降低程度更顯著，即使暴露于高脂肪食物，F(xiàn)TO基因受抑制小鼠仍保持較輕的體重。能量攝入方面，F(xiàn)TO基因受到抑制的小鼠采食量無變化，但與正常體型小鼠相比則表現(xiàn)明顯的食欲過盛。由此表明抑制FTO基因而體重減輕并不是由于能量攝入量的影響。進(jìn)一步觀察FTO基因受到抑制的小鼠的活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)其活動(dòng)量減少，不需運(yùn)動(dòng)即可消耗大量能量，所以FTO基因是通過抑制新陳代謝而導(dǎo)致肥胖。經(jīng)測(cè)定，F(xiàn)TO基因受到抑制的小鼠的瘦素濃度偏低，脂聯(lián)素濃度較高，通過控制飲食和增加新陳代謝調(diào)節(jié)了能量平衡。

4 FTO基因可能的作用機(jī)制

FTO基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)：FTO基因的內(nèi)含子序列中含有大量單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（singe nucleotide polymorphism sites，SNPs）。目前很多對(duì)FTO基因與肥胖發(fā)生發(fā)展的具體相關(guān)機(jī)制研究探討中認(rèn)為FTO基因的SNP與肥胖發(fā)生有著密不可分的關(guān)系，在多人種和多物種的肥胖中均發(fā)現(xiàn)FTO基因第一內(nèi)含子上的SNP變異。擁有危險(xiǎn)等位基因 （risk allele）的個(gè)體較其他個(gè)體平均體重更重。經(jīng)發(fā)現(xiàn)，野生的FTO顯性純合子比FTO敲除的小鼠體重更大，擁有更多的皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪含量。

FTO去甲基化功能的研究也在逐步開展。經(jīng)生物信息學(xué)分析，F(xiàn)TO蛋白隸屬依賴α-酮戊二酸和的去甲基化酶超家族，這個(gè)家族成員參與后翻譯修飾蛋白，DNA修復(fù)和脂肪酸代謝，其生物學(xué)功能偏重于修復(fù)RNA上的甲基化損傷。在細(xì)胞中，F(xiàn)TO蛋白集中于細(xì)胞核，說明FTO蛋白有可能作用于核苷酸去甲基化。FTO基因表達(dá)蛋白質(zhì)的晶體結(jié)構(gòu)已被我國(guó)科學(xué)家解析得倒，并進(jìn)一步證明該蛋白質(zhì)是一類脫氧核糖核苷酸去甲基化酶。因FTO蛋白主要結(jié)合單鏈核酸的特性，F(xiàn)TO蛋白在體內(nèi)可能主要通過影響修飾的核糖體的穩(wěn)定性來影響脂肪代謝。

5 FTO基因與豬肉品質(zhì)性狀的研究

目前對(duì)豬FTO基因主要集中于與其肌內(nèi)脂肪（IMF）、肌間脂肪的沉積、大理石評(píng)分、滴水損失及瘦肉率等豬肉品質(zhì)性狀關(guān)系的研究。

為確定豬FTO基因的SNP與肥胖性狀的相關(guān)性，F(xiàn)ontanesi等在巴克夏豬和約克夏豬雜的后代中，F(xiàn)TO1號(hào)內(nèi)含子中的SNPc.46-139A>T和其同義突變（synonymous mutation）的3號(hào)外顯子c.594C>G（Alal98Ala）SNP與豬日增重和肌間脂肪含量有非常密切的關(guān)系，另有5個(gè)擁有（-CTTGG-）和（-CTACG-）序列的單模標(biāo)本基因與肌間脂肪的含量并無太大關(guān)系。著眼于FTO基因不同的SNP與豬生產(chǎn)性能的關(guān)系，SNP分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO的g.276T>G等位基因類型與在意大利杜洛克豬上與可見的肌間脂肪含量，背脂厚度和瘦肉含量有聯(lián)系，在普通商品豬上與不同肌肉中的肌間脂肪含量，瘦肉率有密切的關(guān)系。

Do R等檢測(cè)了比利時(shí)蘭德瑞斯豬、意大利杜洛克豬、意大利大白豬、梅山豬和皮特蘭豬的FTO兩個(gè)SNP等位基因頻率，發(fā)現(xiàn)由品種差異導(dǎo)致的FTO等位基因頻率不同與脂肪沉積正相關(guān)的聯(lián)系。并通過QTL（quantitative trait locus，數(shù)量性狀座位）建立了FTO基因與背脂厚度和肌間脂肪的聯(lián)系。

Huang等探究去勢(shì)引起脂肪沉積的FTO分子調(diào)控機(jī)制，對(duì)正常豬和去勢(shì)豬的FTO基因剪接變異體的鑒定和表達(dá)分析，發(fā)現(xiàn)腹脂率和背膘厚在正常組顯著低于去勢(shì)組（p<0.05）。正常組FTO mRNA在丘腦下部的表達(dá)顯著比去勢(shì)組升高（p<0.05）。

6 結(jié)束語

FTO基因在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用主要通過控制采食量和能量消耗，這就提示可以從控制FTO基因入手，抑制肥胖發(fā)生；明確FTO基因的結(jié)構(gòu)及其表達(dá)的蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)，為設(shè)計(jì)干擾FTO的酶活性的小分子抑制劑提供了基礎(chǔ)。豬的生長(zhǎng)調(diào)控向來是研究熱點(diǎn)且有重要的生產(chǎn)意義，同時(shí)豬擁有與人類相似的器官構(gòu)成和代謝類型，是研究人類肥胖最好的模型，但FTO基因的生物學(xué)研究還處于初級(jí)階段，關(guān)于豬的更是缺乏，因此還有賴于不斷開展新的研究。

參考文獻(xiàn)

[1]Frayling T M， Timpson N J， Weedon M N， et al. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adultobesity [J].Science， 2007， 316 (5826): 889-894.

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[3]Han Z， Chang J， Lei X， et al. Crystal structure of the FTO protein reveals basis for its substrate specificity [J].Nature， 2010， 464(7292): 1205-1209.

作者簡(jiǎn)介

李悅（1990—），女，回族，四川西昌人，本科，南京農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，研究方向：動(dòng)物科學(xué)。