抗癲癇藥的“一線主力”

　　腦健康越來(lái)越得到廣泛關(guān)注，國(guó)際腦研究組織第四屆神經(jīng)科學(xué)大會(huì)，把21世紀(jì)稱為“腦的世紀(jì)”。我國(guó)也于2000年把每年9月命名為腦健康月，將每年9月16日定為腦健康日。
　　關(guān)注腦健康，當(dāng)然要關(guān)注危害腦健康的那些病、那些藥。其中，癲癇和抗癲癇藥不得不提。治癲癇，藥物是重要手段，抗癲癇藥如苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、丙戊酸鈉等“選手”很多，能力也有大有小，臨床上它們通常還有“主力”和“替補(bǔ)”之分。今天我們要介紹的，就是“主力”陣容的兩大明星——卡馬西平和丙戊酸鈉。
　　可能不少人見過這樣的場(chǎng)景——
　　原本好端端的一個(gè)人，在未發(fā)生任何異常、未做任何特別舉動(dòng)的情況下，會(huì)突然失去意識(shí)，然后倒地，頭后仰，肢體強(qiáng)直，面色青紫，瞳孔散大，呼吸暫停，全身肌肉有節(jié)律性抽動(dòng)，發(fā)出“羊羔”樣吼叫，常咬破舌頭，口吐白沫，有時(shí)伴有大小便失禁……這種情況并不會(huì)持續(xù)多久，一般也就1～3分鐘，患者清醒后又會(huì)恢復(fù)如常，只是不能回憶發(fā)作過程。
　　上面描述的情況，便是癲癇的一種類型——癲癇大發(fā)作。
　　癲癇，俗稱羊角風(fēng)，是一種比較常見的腦部神經(jīng)科疾病。國(guó)內(nèi)統(tǒng)計(jì)顯示，癲癇患病率可達(dá)5‰左右。它的特點(diǎn)是發(fā)作性（指突然出現(xiàn)，也突然終止）、突然性、反復(fù)性、短暫性，是由于腦細(xì)胞過度放電引起，以突然意識(shí)喪失，發(fā)則仆倒、四肢抽搐、口吐涎沫或怪叫，蘇醒時(shí)一如常人為主要表現(xiàn)。
　　對(duì)癲癇，世界衛(wèi)生組織（WTO）的定義是由多種原因引起的慢性腦部疾患，以大腦神經(jīng)元過度放電所致反復(fù)發(fā)作為特征；單次或偶爾的癇性發(fā)作以及那些在急性病期間出現(xiàn)的發(fā)作均不在癲癇之列。不過這一說法有些爭(zhēng)議。
　　世界上癲癇患者約5000萬(wàn)，我國(guó)約900余萬(wàn)，其中每年新發(fā)病癲癇患者65～70萬(wàn)。癲癇不僅危害患者的身心健康，還給家庭與社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。
　　癲癇最主要的治療是控制發(fā)作，主要手段仍然是藥物治療。只要通過正規(guī)抗癲癇治療，75％～80％癲癇患者發(fā)作可獲控制。近十幾年來(lái)，隨著神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)電生理學(xué)的快速發(fā)展，如CT、MRI、MRA、動(dòng)態(tài)腦電圖、皮質(zhì)腦電圖、視頻腦電圖等，為難治性癲癇的手術(shù)治療提供了基礎(chǔ)資料，癲癇手術(shù)治療的有效率亦進(jìn)一步提高。同時(shí)，迷走神經(jīng)重復(fù)電刺激和小腦電刺激術(shù)等電刺激治療也相繼開展。
　　歷經(jīng)三朝，屹立不倒
　　藥物是治療癲癇的主要手段，自1912年，世界上最早的抗癲癲癇藥物——苯巴比妥問世以來(lái)，抗癲癇藥物已走過百年的歷程，其發(fā)展經(jīng)歷了3個(gè)“朝代”。
　　一般將上世紀(jì)60年代前合成的抗癲癇藥如苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、丙戊酸鈉等稱為老抗癲癇藥，也是第一代抗癲癇藥，其臨床應(yīng)用廣，價(jià)格低廉，藥源充足，并且療效已得到肯定，其中的卡馬西平、丙戊酸鈉，至今應(yīng)用廣泛，是治療癲癇的首選藥物。
　　不過，“開國(guó)重臣”中的苯巴比妥、苯妥英鈉，卻因?yàn)檩^明顯的不良反應(yīng)，在部分發(fā)達(dá)國(guó)家已被列入二線抗癲癇藥。
　　上個(gè)世紀(jì)80年代后，不少抗癲癇新藥陸續(xù)問世，如托吡酯、拉莫三嗪、氨已烯酸、加巴噴丁、奧卡西平、加巴噴丁、左乙拉西坦等，屬于第二代抗癲癇藥物。
　　近年來(lái)，第三代抗癲癇藥物也已出現(xiàn)便是比較成功的例子，它作用機(jī)制更廣泛、作用強(qiáng)度更大，臨床效能更好，且具有更好的耐受性、更輕的不良反應(yīng)、更小的藥物相互作用、更優(yōu)的藥代動(dòng)力學(xué)特征，主要用于難治性癲癇的治療。
　　引文中提到的“主力”和“替補(bǔ)”之分，其實(shí)就是指的一線藥和二線藥。
　　一般認(rèn)為，第一代抗癲癇藥物就是第一線藥物，第二代藥物為第二線。但是目前這種觀點(diǎn)已經(jīng)發(fā)生改變。第一代抗癲癇藥物中的苯妥英鈉、苯巴比妥、撲癇酮等因?yàn)槠洳涣挤磻?yīng)的問題，臨床上應(yīng)用得越來(lái)越少，變成二線藥。第一代抗癲癇藥物中只有卡馬西平、丙戊酸鈉應(yīng)用仍然廣泛。它們，也是本文的主角。
　　卡馬西平：治癇、止痛、抗抽搐
　　卡馬西平又稱酰胺咪嗪、氨甲酰氮卓，國(guó)內(nèi)商品名有痛痙寧、痛可寧等，國(guó)外商品名為得理多，開發(fā)于20世紀(jì)50年代后期。1952年，卡馬西平首先用于治療雙相情感障礙（躁狂-抑郁癥），亦可用于治療三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛、吞咽神經(jīng)痛、糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)痛等，1963年發(fā)現(xiàn)它具有抗驚厥作用。美國(guó)在1974年、我國(guó)在1978年應(yīng)用于臨床。其后人們逐漸認(rèn)識(shí)到它的重要作用，并將其作為治療癲癇的第一線藥物，在臨床上廣泛應(yīng)用，并已取代苯妥英鈉。
　　卡馬西平對(duì)復(fù)雜部分性發(fā)作比其他抗癲癇藥為佳，為一線抗癲癇藥物，對(duì)全身性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作及局限性發(fā)作效果也好，但一般不用于失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作。
　　卡馬西平常見的不良反應(yīng)為惡心嘔吐、頭暈、食欲改變、腹脹便秘等，多為輕微及一過性反應(yīng)，一般不需停藥。服用卡馬西平的患者中5％～19％有肝功能異常，多為一過性可逆性表現(xiàn)，少有引起急性膽管炎、膽汁阻塞性黃疸的報(bào)告。3％～4％的服藥患者可發(fā)生藥疹，皮膚損害最常見的為濕疹、皮肌炎，嚴(yán)重的有剝脫性皮炎。一般來(lái)說經(jīng)停藥、使用激素及對(duì)癥處理后即可痊愈。服用卡馬西平發(fā)生皮疹，應(yīng)立即停藥，到醫(yī)院就診。另外，尚有卡馬西平引起白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏、嗜酸性粒細(xì)胞增多、血小板減少、再生障礙性貧血的報(bào)告，停藥后多能恢復(fù)。
　　卡馬西平的劑型有膠囊、片劑和緩釋片。它能阻止腦部異常電活動(dòng)向周圍腦組織擴(kuò)散，因此能阻止癲癇發(fā)作。另外，卡馬西平具有降低面神經(jīng)核的興奮性，減少異常放電，可用來(lái)治療面肌抽搐。
　　口服卡馬西平吸收慢，但完全。普通片在單劑量服藥后，12小時(shí)內(nèi)達(dá)平均血漿峰值濃度。兒童和新生兒吸收較快；和食物同用可增強(qiáng)吸收。卡馬西平有效血藥濃度為8～12微克/毫升，半衰期（指藥物在血漿中最高濃度降低一半所需的時(shí)間）為5～24小時(shí)，主要經(jīng)肝臟代謝。
　　卡馬西平常用于治療以下疾病，而不限于癲癇。
　　癲癇
　　使用卡馬西平有效的癲癇類型有復(fù)雜部分性發(fā)作、全身性強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作，上述兩種混合性發(fā)作或其他部分性或全身性發(fā)作，且常作為首選藥物使用。開始口服多由小劑量開始，１次100毫克，１日1次，以后逐漸增加劑量、增加次數(shù)（可逐漸增加至每日4次）以獲得最佳療效。但要注意，成人每天用量上限為1200毫克。當(dāng)發(fā)作被控制后，可以緩慢減至最低有效劑量。測(cè)定血藥濃度可幫助確定合適的劑量。
　　如果服用其他抗癲癇藥時(shí)加用卡馬西平，在維持原藥劑量的情況下，卡馬西平的劑量應(yīng)逐漸增加，必要時(shí)可調(diào)整其他抗癲癇藥的劑量。
　　神經(jīng)痛
　　可治療的神經(jīng)痛包括三叉神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、偏頭痛、脊髓癆閃電樣疼痛等。開始時(shí)每次0.1克，每日2次；第二日后每隔一日增加0.1～0.2克，直至疼痛緩解，維持量每日0.4～0.8克，分次服用；最高量每日不超過1.2克。
　　面肌抽搐
　　通常劑量為每次0.2～0.3克，每日3次，可服用1～6個(gè)月。
　　許多藥物與卡馬西平同時(shí)應(yīng)用時(shí)，會(huì)產(chǎn)生相互影響，應(yīng)當(dāng)加以注意。如與苯巴比妥、苯妥英鈉合用時(shí)，后兩者都能加速前者的代謝，使其血藥濃度降低；與丙戊酸鈉合用時(shí)，可增加卡馬西平活性代謝物的血藥濃度，卻使丙戊酸鈉的血濃度降低，必要時(shí)應(yīng)調(diào)整藥物劑量。
　　卡馬西平可以誘導(dǎo)肝線粒體酶代謝加快其他藥物的代謝，可增加口服抗凝藥、強(qiáng)力霉素、氟哌啶醇和茶堿的肝清除，減弱其作用，紅霉素、煙酰胺、異煙肼、甲氰米胍等可抑制卡馬西平的代謝，使卡馬西平的血濃度增加，應(yīng)用這些藥物的時(shí)候應(yīng)注意藥物之間的相互作用。
　　除了頭暈、嗜睡、乏力、惡心、嘔吐，卡馬西平還偶有粒細(xì)胞減少、可逆性血小板減少等不良反應(yīng)，甚至引起再生障礙性貧血和中毒性肝炎等，故在治療開始（尤其是第１個(gè)月內(nèi)）應(yīng)定期檢查血象。另外，卡馬西平還偶有過敏反應(yīng)報(bào)道及引起血尿、蛋白尿、糖尿和非蛋白氮升高，水的排泄減少等情況。大劑量時(shí)，可引起房室傳導(dǎo)阻滯，應(yīng)予以注意。長(zhǎng)期應(yīng)用還需定期檢查血象、肝功能及尿常規(guī)。心、肝、腎功能不全者及初孕婦、哺乳期婦女，老年患者忌用或慎用。
　　丙戊酸鈉：廣譜、安全、唱主角
　　丙戊酸鈉又名抗癇靈、敵百痙、德巴金等，尤以德巴金最為出名。它于1882年在美國(guó)首先合成。1963年法國(guó)在篩選抗驚厥藥時(shí)，以它作溶媒，偶然發(fā)現(xiàn)它有強(qiáng)抗驚厥作用，1964年開始應(yīng)用于臨床，目前已在全世界廣泛應(yīng)用，是治療癲癇的主要藥物之一。
　　丙戊酸鈉臨床應(yīng)用廣泛，因其療效高、安全性好而獲得了與卡馬西平同樣的地位，被作為首選廣譜抗癲癇藥物使用，廣泛用于治療多種類型的癲癇，尤其對(duì)單純失神發(fā)作及全身性強(qiáng)直陣攣發(fā)作療效最好，也是第一線藥物，絕對(duì)主力，對(duì)單純部分性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作、失張力發(fā)作及嬰兒痙攣癥也有良效。
　　本藥可使腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸增加，從而抑制癲癇的異常電活動(dòng)。同時(shí)它能降低腦內(nèi)興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)，影響腦內(nèi)的興奮與抑制過程，從而發(fā)揮作用。
　　丙戊酸鈉有片劑、糖漿、緩釋片、注射劑等多種劑型，口服后胃腸吸收迅速而完全，約1～4小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，生物利用度近100％，有效血藥濃度為50～100毫克/毫升。血藥濃度超過120毫克/毫升時(shí)可出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。本藥的半衰期為7～10小時(shí)，大部分由肝臟代謝并經(jīng)腎臟排出。
　　丙戊酸鈉常用于治療以下疾病——
　　癲癇
　　全身性癲癇，包括失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、強(qiáng)直陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作及混合型發(fā)作；部分性癲癇，包括簡(jiǎn)單部分發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作、部分繼發(fā)全身性發(fā)作均可使用。成人常用量：開始時(shí)口服按5～10毫克/千克計(jì)算，1周后遞增，至能控制發(fā)作為止。當(dāng)每日用量超過250毫克時(shí)應(yīng)分次服用，以減少胃腸刺激。成人一般維持量為每日800～1800毫克，分2～3次口服。
　　偏頭痛
　　每日劑量1.2克，分早、晚2次口服，維持1～2周即可顯效。
　　丙戊酸鈉與其他藥物合用時(shí)會(huì)有相互影響，其中與卡馬西平合用的情況見前文；與苯巴比妥合用可使苯巴比妥血藥濃度增高，半衰期明顯延長(zhǎng)，而苯巴比妥可加速丙戊酸鈉代謝，降低丙戊酸鈉血藥濃度。本藥可導(dǎo)致苯妥英鈉血藥濃度改變，同時(shí)可使丙戊酸鈉血藥濃度減低，應(yīng)進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)和血藥濃度測(cè)定，并適當(dāng)調(diào)整兩抗驚厥藥物劑量。
　　本藥的不良反應(yīng)多種多樣，包括頭暈、頭痛、嗜睡、復(fù)視、震顫、共濟(jì)失調(diào)、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、凝血功能障礙（包括血小板減少或功能障礙、凝血因子異常），應(yīng)定期作血液學(xué)檢查。
　　肝損害為本藥最嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，可在服藥開始幾個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為黃疸及肝功能異常、血小板減少。有時(shí)盡管停藥，肝中毒及不可逆性致死性肝昏迷的征象仍可發(fā)生。血氨過高可見于肝功能衰竭，也可見于肝功能正常者，患者表現(xiàn)為厭食、惡心、嘔吐，出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)及腦病。用藥期間和停藥后一段時(shí)間內(nèi)，應(yīng)每月至少檢查1次肝功能，尤其是在服藥期間出現(xiàn)乏力、厭食、消化不良和癲癇發(fā)作不能控制時(shí)，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)及時(shí)停藥。
　　與卡馬西平相比，丙戊酸鈉的震顫及體重增加的不良反應(yīng)較顯著，但皮疹較少。其不良反應(yīng)分急性和慢性，急性的主要是胃腸道反應(yīng)及震顫，慢性的最常見是體重增加、高血氨。
　　曾有報(bào)道，使用丙戊酸鈉后，胰腺炎發(fā)生率約為1/40000，肝炎發(fā)生率約為1/10000～1/40000。不過近年來(lái)，隨著對(duì)危險(xiǎn)因素的全面了解，以及采取嚴(yán)密監(jiān)測(cè)措施，未再有因胰腺炎或肝炎而致死的報(bào)道。20年前，人們非常關(guān)注丙戊酸鈉的致畸作用——可增加脊柱裂的風(fēng)險(xiǎn)。目前，由于明確并控制了危險(xiǎn)因素（如聯(lián)合治療、丙戊酸鈉血藥濃度高、家族遺傳史等），并增加葉酸攝入，這種狀況也已得到逆轉(zhuǎn)。
　　目前出現(xiàn)了不少新的抗癲癇藥物，但都不足以挑戰(zhàn)丙戊酸鈉的地位。丙戊酸鈉仍然是目前以及今后一段時(shí)間內(nèi)臨床上最常使用的一線抗癲癇藥物。
　　競(jìng)爭(zhēng)激烈的主力陣容
　　就像足球比賽，教練需要挑選實(shí)力更強(qiáng)、狀態(tài)更好的選手上場(chǎng)，需要調(diào)動(dòng)每個(gè)隊(duì)員的積極性一樣，對(duì)抗癲癇，也要選擇能力更強(qiáng)、不良反應(yīng)更少的藥物。足球隊(duì)員沒有絕對(duì)的主力替補(bǔ)，抗癇藥也是如此，雖然有先來(lái)后到，也有一二線藥物之分，但其界限并非不可逾越。
　　前文提到，一線陣容里的苯妥英鈉、苯巴比妥等作為“老隊(duì)員”，盡管頗有資歷，但發(fā)揮決定一切，表現(xiàn)不好的它們也只能黯然坐上“冷板凳”。
　　而原本屬于替補(bǔ)陣容（即第二代藥物）中的托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦等，因狀態(tài)出色（療效好、不良反應(yīng)相對(duì)較少），已經(jīng)時(shí)不時(shí)能在一線陣容露露臉。但這些藥物發(fā)揮還不穩(wěn)定（如價(jià)格較貴、臨床使用經(jīng)驗(yàn)較少等），還不能保證充足的上場(chǎng)時(shí)間，暫時(shí)主要只是用于難治性癲癇的輔助治療。不過，相信在不久的將來(lái)，卡馬西平和丙戊酸鈉定會(huì)迎來(lái)更強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)者。當(dāng)然，這也可能迫使它們拿出更多本事，發(fā)揮更大作用，這對(duì)癲癇患者來(lái)說當(dāng)然是一樁幸事。
　　相關(guān)鏈接
　　什么是難治性癲癇
　　一般來(lái)說，只要合理使用卡馬西平或丙戊酸鈉，80％左右的癲癇可以得到有效控制，那么，還有20％呢？很不幸，它們對(duì)兩大王牌“不賞臉”，這就是難治性癲癇。這類疾病患者需要更多考慮新的抗癲癇藥，如托吡酯、拉莫三嗪、加巴噴丁等，或者可能需要考慮聯(lián)合用藥，如仍無(wú)效需要考慮手